3-氨基环戊烷甲酰胺衍生物

3-氨基环戊烷甲酰胺衍生物

发明技术领域

本发明涉及抑制脂肪酸合酶(FASN; 也缩写成FAS)活性的新型氢化吡咯并吡咯(hydropyrrolopyrrole)衍生物，涉及包含它们的药物组合物，涉及它们的制备方法，还涉及它们在癌症的疗法中的用途。

发明背景

脂肪酸合酶(FAS)是用于内生脂肪生成的重要的酶，在调制脂质和碳水化合物细胞代谢的重要中间体中起重要作用。FAS在具有高代谢活性的组织（例如肝脏、脂肪组织和脑）中高度表达并有好的理由相信FAS抑制剂会导致外周组织中有益的代谢效果。另外，FAS在下丘脑中的抑制可能导致食物摄取的降低。在文献中报道非特异性不可逆FAS抑制剂浅蓝菌素和C-75降低促进食欲神经肽的脑水平并降低食物摄取。

FAS在人类皮脂腺细胞—产生皮脂腺细胞的脂质—中也高度表达。痤疮是涉及皮脂腺的最常见疾病。痤疮的发病机理涉及由皮脂腺(过度)产生脂质，并且据报道哺乳动物的抑制剂FAS在皮脂腺细胞中抑制皮脂产生(US 2005/0053631)。痤疮不能在没有皮脂脂质的情况下产生。对于降低皮脂产生的试剂，在痤疮中存在未满足的药物需要。

由于在细菌中的脂肪酸合成对于细胞存活是至关重要的，因此细菌FAS (II型合酶)已经发展成为抗细菌的潜在目标。与大多数其他原核生物不同，在分支杆菌中的脂肪酸合酶活性通过与哺乳动物FAS相关的单一高分子量、多功能肽链（I型合酶）进行。已经将I型分支杆菌FAS描述成抗分支杆菌，例如结核的的潜在目标。在世界上三分之一的人口受到结核杆菌感染并且分支杆菌结核的抗多药菌株发展的情况下，存在对新型结核的高度药物需要(Silvana C. Ngo等: Inhibition of isolated Mycobacterium tuberculosis Fatty Acid Synthase I by Pyrazinamide Analogs; Antimicrobial agents and Chemotherapy 51,7 (2007) 2430-2435)。

最近，已经认为富含鞘磷脂和胆固醇的细胞器膜的微畴（称为“脂质筏”）充当丙型肝炎病毒(HCV)复制复合物的支架(F. Amemiya等人: Targeting Lipid Metabolism in the Treatment of Hepatitis C Virus Infection. The Journal of Infectious Diseases 197 (2008) 361 -70)。因此，膜脂质组合物的改变和/或分配可以影响病毒复制。确实，与脂质代谢相关的试剂如聚不饱和脂肪酸或HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）已经示出影响基因型1 HCV (dto)的复制。这些试剂可以根据它们的药理作用通过破坏脂质筏减弱HCV复制。能够负责抑制HCV复制的替代的分子机制为通过改变脂质锚定而改变宿主蛋白的定位(S. M. Sagan等人: The influence of cholesterol and lipid metabolism on host cell structure and hepatitis C virus replication. Biochem. Cell Biol. 84 (2006) 67-79)。与聚不饱和脂肪酸不同，添加不饱和脂肪酸或油酸至培养的Sfil 细胞会促进HCV RNA复制 (S. B. Kapadia, F. V. Chisari: Hepatitis C virus RNA replication is regulated by host geranylgeranylation and fatty acids. PNAS 102 (2005) 2561 -66)。与此一致，已经报道在HCV 感染之后，在人肝癌细胞系中提高脂肪酸合酶的表达 (W. Yang等人: Fatty acid synthase is up-regulated during hepatitis C virus infection and regulates hepatitis C virus entry. Hepatology 48,5 (2008) 1396- 1403)。此外，通过TOFA  (乙酰基-CoA碳酸酵素的抑制剂)或脂肪酸合酶的抑制剂 (浅蓝菌素, C75)抑制脂肪酸生物合成，导致HCV产生的减少 (dto)。

脂肪酸合酶(FAS)活性对病毒复制或感染的影响示出并非限于HCV, 还对HIV (D. H. Nguyen, D. D. Taub: Targeting Lipids to Prevent HIV infection. Molecular Interventions 4,6 (2004) 318-320), 脊髓灰质炎病毒 (R. Guinea, L. Carrasco: Effects of Fatty Acids on Lipid Synthesis and Viral RNA Replication in Poliovirus-lnfected Cells. Virology 185 (1991 ) 473-476), Epstein-Barr病毒 (Y. Li等人: Fatty acid synthase expression is induced by the Epstein-Barr virus immediate-early protein BRLF1 and is required for lytic viral gene expression. Journal of Virology 78,8 (2004) 4197-4206), 人乳头瘤病毒 (L. Louw等人: HPV-induced recurrent laryngeal papillomatosis: fatty acid role- players. Asia Pac J Clin Nutr 17 (S1) (2008) 208-211), 柯萨基病毒B3 (A. Rassmann等人: The human fatty acid synthase: A new therapeutic target for coxsackievirus B3-induced diseases? Antiviral Research 76 (2007) 150-158), 劳斯氏肉瘤病毒 (H. Goldfine等人: Effects of inhibitors of lipid synthesis on the replication of Rous Sarcoma Virus. A specific effect of cerulenin on the processing of major non-glycosylated viral structural proteins. Biochimica et Biophysica Acta 512 (1978) 229-240), 以及人巨细胞病毒 (HCMV), 和甲型流感病毒(J. Munger等人: Systems-level metabolic flux profiling identifies fatty acid synthesis as a target for antiviral therapy. Nature Biotechnology 26 (2008) 1 179-1 186) 进行报道。

存在越来越多的证据证实宿主的FAS活性合起来在病毒性感染和病毒性复制中起重要作用，提出FAS作为抗病毒的目标。FAS的表达在很多癌症中剧烈提高，并且存在证据证实肿瘤细胞存活需要有效的脂肪酸合成。因此，提出FAS的抑制作为肿瘤学的新方向(Expert Opin. Investig. Drugs 16,1 (2007)1817-1829)。

脂肪酸在各种细胞过程包括构建膜块、靶向膜蛋白的锚、合成脂质第二信使中的前体和作为储存能量的介质中起到重要作用，Menendez JS and Lupu R, Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007)。脂肪酸可以获自饮食或可以从碳水化合物前体重新合成。后者的生物合成通过多功能同型二聚体FAS催化。FAS通过使用乙酰基-CoA作为引物和使用丙二酰Co-A作为2碳供体和使用NADPH作为还原等价物合成了长链脂肪酸(Wakil SJ, Lipids, Structure and function of animal fatty acid synthase, 39: 1045-1053 (2004), Asturias FJ等人, Structure and molecular organization of mammalian fatty acid synthase, Nature Struct. Mol. Biol. 12:225-232 (2005), Maier T等人, Architecture of Mammalian Fatty Acid Synthase at 4.5 A Resolution, Science 311 : 1258-1262 (2006)。

重新脂肪酸合成在胚胎形成期间和胎儿肺（其中脂肪酸用于产生肺表面活性剂）中是活性的。在成年人中，大部分普通人组织优先从饮食中获取脂肪酸。因此，脂质重新合成的水平和脂肪生成酶的表达是低的，Weiss L等人, Fatty-acid biosynthesis in man, a pathway of minor importance. Purification, optimal assay conditions, and organ distribution of fatty-acid synthase. Biological Chemistry Hoppe-Seyler 367(9):905-912 (1986)。相比之下，很多肿瘤具有高速率的重新合成脂肪酸，Medes G等人, Metabolism of Neoplastic Tissue. IV. A Study of Lipid Synthesis in Neoplastic Tissue Slices in Vitro, Can Res, 13:27-29, (1953)。FAS已经示出在许多癌症类型（包括前列腺、卵巢、结肠、子宫内膜、肺、膀胱、胃和肾脏）中过度表达，Kuhajda FP, Fatty-acid synthase and human cancer: new perspectives on its role in tumor biology, Nutrition; 16:202-208 (2000)。在肿瘤和正常细胞中的FAS的这种差异表达和功能为癌症提供可能的大量窗口。

药理学和小干扰RNA调制的FAS抑制已经证实癌细胞增殖的优先抑制。另外，这些抑制剂在体外在癌细胞中诱导细胞凋亡并在鼠科异种移植物模型中在体内延迟人肿瘤生长，Menendez JS and Lupu R, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007)。基于这些发现，认为FAS为抗肿瘤干预的主要潜在目标。

本发明的目的是发现具有有价值性质的新型化合物，特别是能够用于制备药物的那些。

已经发现根据本发明的化合物和其盐具有非常有价值的药理性质，同时被良好地耐受。

本发明具体涉及抑制FASN的式I化合物，涉及包含这些化合物的组合物，涉及其用于FASN诱导的疾病和病症的方法。

此外，式I的化合物可以用于分离和研究FASN的活性或表达。此外，它们尤其适合用于与未调节的或紊乱的FASN活性有关的疾病的诊断方法。

宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如，灵长类物种，特别是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马，牛，狗，猫，等等。动物模型对于实验研究是有益的，能够提供人疾病的模型。

可以通过体外试验来测定具体细胞对用根据本发明化合物的的敏感性。典型地，将细胞的培养物与各种浓度的根据本发明的化合物结合一段时间，该结合时间足以使活性剂(诸如抗IgM)诱导细胞响应，诸如表面标志物的表达，通常在大约一小时和一周之间。可以使用来自血液或活检样品培养的细胞来进行体外试验。使用能够识别标志物的特异性抗体，通过流式细胞术评价表达的表面标志物的数量。

剂量根据使用的具体化合物、具体疾病、患者状态等等而变化。剂量典型地足以显著地减少靶组织中的不希望的细胞体，同时保持患者的生存能力。通常持续直到细胞载荷(cell burden)出现相当大的减少，例如，减少至少约50%，并且可以持续直到身体内基本上不能检出更多不希望的细胞。

现有技术

在WO 2011/048018 A1中记载了环戊烷甲酰胺衍生物作为肥胖症和糖尿病的FAS抑制剂。

发明概述

本发明涉及式I化合物

其中

R                     代表Ar, Het, -C≡C-Ar或-C≡C-Het,

W                    代表NR²R^2'或Het¹,

R¹                    代表A, [C(R³)₂]_nAr¹或[C(R³)₂]_nCyc,

R², R^2'              彼此独立地各自代表H, A或[C(R³)₂]_nCyc,

R⁴                    代表H, F, Cl, Br, OH, CN, NO_2, A', OA', SA', SO₂Me, COA', CONH₂, CONHA'或CONA'₂,

X¹, X², X³, X⁴       彼此独立地各自代表CH或N,

A                     代表具有1-10个C-原子的非支链或支链烷基，其中两个相邻的碳原子可以形成双键和/或一个或两个不相邻CH- 和/或 CH₂-基团可以被N-, O- 和/或 S-原子替代并且其中1-7个H-原子可以被R⁵替代，

Cyc                  代表具有3-7个C-原子的环烷基，其未被取代或被OH, Ha或A单取代，

A'                     代表具有1-6个C-原子的非支链或支链烷基，其中1-5个H-原子可以被F替代，

R⁵                   代表F, Cl或OH,

Ar                    代表苯基, 其未被取代或被Hal, A, O[C(R³)₂]_nHet¹, Ar¹, [C(R³)₂]_pOR³, [C(R³)₂]_pN(R³)₂, NO₂, CN, [C(R³)₂]_pCOOR³, CON(R³)₂, [C(R³)₂]_pN(R³)₂, N(R³)₂COA, NR³SO₂A, [C(R³)₂]_pSO₂N(R³)₂, S(O)_nA, O[C(R³)₂]_mN(R³)₂, NHCOOA, NHCON(R³)₂ 和/或 COA单-、二-、三-、四-或五取代,

Ar¹                   代表苯基或萘基, 其未被取代或被Hal, A, [C(R³)₂]_pOR³, [C(R³)₂]_pN(R³)₂, NO₂, CN, [C(R³)₂]_pCOOR³, [C(R³)₂]_pN(R³)₂, N(R³)₂COA, NR³SO₂A, [C(R³)₂]_pSO₂N(R³)₂, S(O)_nA, O[C(R³)₂]_mN(R³)₂, NHCOOA, NHCON(R³)₂ 和/或 COA单-、二-、三-、四-或五取代,

R³                    代表H或具有1-6个C-原子的非支链或支链烷基,

Het                   代表具有1至4个N, O 和/或 S原子的单-或双环饱和、不饱和或芳族杂环，其未被取代或被Hal, A, [C(R³)₂]_nOA', [C(R³)₂]_nN(R³)₂, SR³, NO₂, CN, COOR³, CON(R³)₂, COHet¹, NR³COA, NR³SO₂A, SO₂N(R³)₂, S(O)_nA, O[C(R³)₂]_m-N(R³)₂, NHCOOA, NHCON(R³)₂, CHO, COA, =S, =NH, =NA 和/或 =O (羰基氧) 单-、二-、三-、四-或五取代,

Het¹                  代表具有1至4个N, O 和/或 S原子的单-或双环饱和、不饱和或芳族杂环，其未被取代或被Hal, A, [C(R³)₂]_nOR³, [C(R³)₂]_nN(R³)₂, SR³, NO₂, CN, COOR³, CON(R³)₂, NR³COA, NR³SO₂A, SO₂N(R³)₂, S(O)_nA, 

O[C(R³)₂]_m-N(R³)₂, NHCOOA, NHCON(R³)₂, CHO, COA, =S, =NH, =NA 和/或 =O (羰基氧) 单-、二-、三-、四-或五取代,

Hal                   代表F, Cl, Br或I,

m                     代表1, 2或3,

n                      代表0, 1或2,

p                      代表0, 1, 2, 3或4,

q                      0, 1, 2或3,

条件是X¹, X², X³, X⁴中的只一个或两个代表N,

和其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其全部比率的混合物。

本发明还涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映体、外消旋体、非对映体和水合物和溶剂化物。

此外，本发明涉及式I化合物的药学可接受的衍生物。

术语化合物的溶剂化物是指惰性溶剂分子加合在化合物上，其是由于它们相互的引力而形成的。溶剂化物，例如，是单或二水合物或醇盐。理解为本发明还涉及盐的溶剂化物。术语药学可接受的衍生物是指，例如，根据本发明的化合物以及所谓的前药化合物的盐。

如本文所用，除非另有说明，否则，术语“前药”是指式I化合物的衍生物，其在生物条件(体外或体内)下可以水解、氧化或反应，提供活性化合物，特别是式I的化合物。前药的实例包括但不限于：式I化合物的衍生物和代谢物，其包含生物可水解的部分，诸如生物可水解的酰胺，生物可水解的酯，生物可水解的氨基甲酸酯，生物可水解的碳酸酯，生物可水解的酰脲和生物可水解的磷酸酯类似物。在某些实施方案中，具有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯方便地由存在于分子上的任何羧酸部分的酯化而形成。前药可以典型地使用众所周知的方法制备，诸如，下列所描述的那些方法：Burger 's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 第6版 (Donald J. Abraham编, 2001, Wiley)和Design and Application of Prodrugs (H.Bundgaard编, 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)。

表述“有效量”代表药物或药学活性组分的量，该量在组织、系统、动物或人中引起例如研究人员或医生所探求或希望的生物或医学响应。

此外，表述“有效量”代表量，与没有接受该量的相应受试者相比，其产生下列后果：

改善，治愈、预防或消除疾病、综合症、状况、不适、病症或副作用，或还降低疾病、不适或病症的进展。

表述“有效量”还包括可有效提高正常生理功能的量。

本发明还涉及式I化合物的混合物的用途，例如，两种非对映体的混合物，例如，比例为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的混合物。

尤其优选立体异构化合物的混合物。

“互变异构体”是指互相平衡的化合物的异构形式。异构形式的浓度取决于发现化合物的环境，并且可以根据(例如)化合物是否是固体或是否在有机或水溶液中而不同。

本发明涉及式I的化合物和其盐，以及制备式I化合物和其药学可接受的盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于

式II化合物

其中R¹和W具有权利要求1中所示的含义,

与式III化合物反应

其中R, R⁴, X¹, X², X³, X⁴和q具有权利要求1中所示的含义,

且L 代表Cl, Br, I或游离或反应性官能改性的OH基团,

和/或

式I的碱或酸转化成其盐之一。

在上文和下文中，基团R¹, R⁴, R, X¹, X², X³, X⁴, q和W具有对式I所示的含义，除非另外明确地指出。

A代表烷基，其是非支链(直链)或支链烷基，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。优选地，A代表甲基，此外，代表乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，此外，还代表戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，此外优选地，例如，三氟甲基。

非常特别优选地，A代表具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，三氟甲基，五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。

此外，A优选代表CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH或CH₂CH₂OCH₃。

Cyc 代表环丙基, 环丁基, 环戊基, 环己基或环庚基, 优选未被取代或被OH, Hal或A单取代。

A' 代表烷基，其为非支链（直链）或支链的，并具有1, 2, 3, 4, 5或6个C原子。A优选代表甲基, 此外乙基, 丙基, 异丙基, 丁基, 异丁基, 仲丁基或叔丁基, 此外还戊基, 1-, 2-或3-甲基丁基, 1,1- , 1,2-或2,2-二甲基-丙基, 1-乙基-丙基, 己基, 1- , 2- , 3-或4-甲基戊基, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3-或3,3-二甲基丁基, 1-或2-乙基丁基, 1-乙基-1-甲基-丙基, 1-乙基-2-甲基-丙基, 1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基, 此外优选, 例如, 三氟甲基。

R²优选代表H。

R²'优选代表A或[C(R³)₂]_nCyc。

R³优选代表H, 甲基, 乙基, 丙基, 异丙基, 丁基, 戊基或己基, 特别优选H或甲基。

R⁴优选代表H, F, Cl, OA'或A'。

R⁵优选代表F或Cl。

Ar代表，优选地，邻、间或对甲苯基，邻、间或对乙基苯基，邻、间或对丙基苯基，邻、间或对异丙基苯基，邻、间或对叔丁基苯基，邻、间或对羟基苯基，邻、间或对硝基苯基，邻、间或对氨基苯基，邻、间或对(N-甲基氨基)苯基，邻、间或对(N-甲基氨基羰基)苯基，邻、间或对甲氧基苯基，邻、间或对乙氧基苯基，邻、间或对乙氧基羰基苯基，邻、间或对(N,N-二甲基氨基)苯基，邻、间或对(N,N-二甲基氨基羰基)苯基，邻、间或对(N-乙基氨基)苯基，邻、间或对(N,N-二乙基氨基)苯基，邻、间或对氟苯基，邻、间或对溴苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对(甲基磺酰胺基)苯基，邻、间或对(甲磺酰基)苯基，邻、间或对氰基苯基，邻、间或对羧基苯基，邻、间或对甲氧基羰基苯基，邻、间或对乙酰基苯基，邻、间或对氨基磺酰基苯基，邻、间或对[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基，邻、间或对[3-(N,N-二乙基氨基)丙氧基]苯基，此外优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基，2,4-或2,5-二硝基苯基，2,5-或3,4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-，2-氨基-3-氯-，2-氨基-4-氯-，2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N,N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N,N-二甲基氨基苯基，2,3-二氨基苯基，2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基，2,4,6-三甲氧基苯基，2-羟基-3,5-二氯苯基，对碘代苯基，3,6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2,5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰胺基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰胺基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。

Ar此外优选代表苯基, 其未被取代或被O[C(R³)₂]_nHet¹, Ar¹, A, CN 和/或 [C(R³)₂]_pOR³单-、二-、三-、四-或五取代。

Ar¹优选代表苯基或萘基。

不考虑进一步取代，Het代表例如2-或3-呋喃基, 2-或3-噻吩基, 1-, 2-或3-吡咯基, 1-, 2, 4-或5-咪唑基, 1-, 3-, 4-或5-吡唑基, 2-, 4-或5-噁唑基, 3-, 4-或5-异噁唑基, 2-, 4-或5-噻唑基, 3-, 4-或5-异噻唑基, 2-, 3-或4-吡啶基, 2-, 4-, 5-或6-嘧啶基, 此外优选1,2,3-三唑-1-, -4-或-5-基, 1,2,4-三唑-1-, -3-或5-基, 1-或5-四唑基, 1,2,3-噁二唑-4-或-5-基, 1,2,4-噁二唑-3-或-5-基, 1,3,4-噻二唑-2-或-5-基, 1,2,4-噻二唑-3-或-5-基, 1,2,3-噻二唑-4-或-5-基, 3-或4-哒嗪基, 吡嗪基, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-或7-吲哚基, 4-或5-异吲哚基, 吲唑基, 1-, 2-, 4-或5-苯并咪唑基, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-或7-苯并-吡唑基, 2-, 4-, 5-, 6-或7-苯并噁唑基, 3-, 4-, 5-, 6-或7- 苯并异噁唑基, 2-, 4-, 5-, 6-或7-苯并噻唑基, 2-, 4-, 5-, 6-或7-苯并异噻唑基, 4-, 5-, 6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-或8-喹啉基, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-或8-异喹啉基, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-或8-噌啉基, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-或8-喹唑啉基, 5-或6-喹喔啉基, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-或8-2H-苯并-1,4-噁嗪基, 此外优选1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基, 1,4-苯并二噁烷-6-基, 2,1,3-苯并噻二唑-4-, -5-基或2,1,3-苯并-噁二唑-5-基, 氮杂二环-[3.2.1]-辛基或二苯并呋喃基。

杂环基也可以为部分或完全氢化的。

无论是否进一步取代，Het可以因此还代表例如2,3-二氢-2-, -3-, -4-或-5-呋喃基, 2,5-二氢-2-, -3-, -4-或5-呋喃基, 四氢-2-或-3-呋喃基, 1,3-二氧杂环戊烷-4-基, 四氢-2-或-3-噻吩基, 2,3-二氢-1-, -2-, -3-, -4-或-5-吡咯基, 2,5-二氢-1-, -2-, -3-, -4-或-5-吡咯基, 1-, 2-或3-吡咯烷基, 四氢-1-, -2-或-4-咪唑基, 2,3-二氢-1-, -2-, -3-, -4-或-5-吡唑基, 四氢-1-, -3-或-4-吡唑基, 1,4-二氢-1-, -2-, -3-或-4-吡啶基, 1,2,3,4-四氢-1-, -2-, -3-, -4-, -5-或-6-吡啶基, 1-, 2-, 3-或4-基, 2-, 3-或4-吗啉基, 四氢-2-, -3-或-4-吡喃基, 1,4-二噁烷基, 1,3-二噁烷-2-, -4-或-5-基, 六氢-1-, -3-或-4-哒嗪基, 六氢-1-, -2-, -4-或-5-嘧啶基, 1-, 2-或3-哌嗪基, 1,2,3,4-四氢-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-或-8-喹啉基, 1,2,3,4-四氢-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7-或-8-异喹啉基, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-或8- 3,4-二氢-2H-苯并-1,4-噁嗪基, 此外优选2,3-亚甲基二氧基苯基, 3,4-亚甲基二氧基-苯基, 2,3-亚乙基二氧基-苯基, 3,4-亚乙基二氧基苯基, 3,4-(二氟-亚甲基二氧基)-苯基, 2,3-二氢-苯并呋喃-5-或6-基, 2,3-(2-氧代-亚甲基二氧基)-苯基或此外3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚二烯-6-或-7-基, 此外优选2,3-二氢--苯并呋喃基, 2,3-二氢-2-氧代呋喃基, 3,4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基, 2,3-二氢苯并噁唑基, 2-氧代-2,3-二氢-苯并噁唑基, 2,3-二氢苯并咪唑基, 1,3-二氢吲哚, 2-氧代-1,3-二氢吲哚或2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑基。

Het优选代表具有1至4个N, O 和/或 S原子的单-或双环芳族杂环，其未被取代或被Hal, A, [C(R³)₂]_nOA', S(O)_nA, CN, SO₂N(R³)₂ 和/或 COHet¹单-或二取代。

Het此外优选代表呋喃基, 噻吩基, 吡咯基, 咪唑基, 吡唑基, 噁唑基, 异噁唑基, 噻唑基, 异噻唑基, 吡啶基, 嘧啶基, 三唑基, 四唑基, 噁二唑基, 噻二唑基, 哒嗪基, 吡嗪基, 苯并噁唑基, 苯并噻唑基, 苯并咪唑基, 苯并三唑基, 吲哚基, 苯并-1,3-二氧杂环戊烯基, 苯并二噁烷基, 苯并噻二唑基, 吲唑基, 苯并呋喃基, 喹啉基, 异喹啉基, 噁唑并[5,4-b]吡啶基, 咪唑并[1,2-a]吡啶基或噁唑并[5,4-c]吡啶基, 其各自未被取代或被Hal, A, [C(R³)₂]_nOA', S(O)_nA, CN, SO₂N(R³)₂ 和/或 COHet¹单或二取代。

无论是否进一步取代，Het¹代表例如2-或3-呋喃基, 2-或3-噻吩基, 1-, 2-或3-吡咯基, 1-, 2, 4-或5-咪唑基, 1-, 3-, 4-或5-吡唑基, 2-, 4-或5-噁唑基, 3-, 4-或5-异噁唑基, 2-, 4-或5-噻唑基, 3-, 4-或5-异噻唑基, 2-, 3-或4-吡啶基, 2-, 4-, 5-或6-嘧啶基, 此外优选1,2,3-三唑-1-, -4-或-5-基, 1,2,4-三唑-1-, -3-或5-基, 1-或5-四唑基, 1,2,3-噁二唑-4-或-5-基, 1,2,4-噁二唑-3-或-5-基, 1,3,4-噻二唑-2-或-5-基, 1,2,4-噻二唑-3-或-5-基, 1,2,3-噻二唑-4-或-5-基, 3-或4-哒嗪基, 吡嗪基, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-或7-吲哚基, 4-或5-异吲哚基, 吲唑基, 1-, 2-, 4-或5-苯并咪唑基, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-或7-苯并-吡唑基, 2-, 4-, 5-, 6-或7-苯并噁唑基, 3-, 4-, 5-, 6-或7- 苯并异噁唑基, 2-, 4-, 5-, 6-或7-苯并噻唑基, 2-, 4-, 5-, 6-或7-苯并异噻唑基, 4-, 5-, 6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-或8-喹啉基, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-或8-异喹啉基, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-或8-噌啉基, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-或8-喹唑啉基, 5-或6-喹喔啉基, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-或8-2H-苯并-1,4-噁嗪基, 此外优选1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基, 1,4-苯并二噁烷-6-基, 2,1,3-苯并噻二唑-4-, -5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基, 氮杂二环-[3.2.1]-辛基或二苯并呋喃基。

杂环基也可以被部分或完全氢化。

无论是否进一步取代，Het可以因此还代表例如2,3-二氢-2-, -3-, -4-或-5-呋喃基, 2,5-二氢-2-, -3-, -4-或5-呋喃基, 四氢-2-或-3-呋喃基, 1,3-二氧杂环戊烷-4-基, 四氢-2-或-3-噻吩基, 2,3-二氢-1-, -2-, -3-, -4-或-5-吡咯基, 2,5-二氢-1-, -2-, -3-, -4-或-5-吡咯基, 1-, 2-或3-吡咯烷基, 四氢-1-, -2-或-4-咪唑基, 2,3-二氢-1-, -2-, -3-, -4-或-5-吡唑基, 四氢-1-, -3-或-4-吡唑基, 1,4-二氢-1-, -2-, -3-或-4-吡啶基, 1,2,3,4-四氢-1-, -2-, -3-, -4-, -5-或-6-吡啶基, 1-, 2-, 3-或4-基, 2-, 3-或4-吗啉基, 四氢-2-, -3-或-4-吡喃基, 1,4-二噁烷基, 1,3-二噁烷-2-, -4-或-5-基, 六氢-1-, -3-或-4-哒嗪基, 六氢-1-, -2-, -4-或-5-嘧啶基, 1-, 2-或3-哌嗪基, 1,2,3,4-四氢-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-或-8-喹啉基, 1,2,3,4-四氢-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7-或-8-异喹啉基, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-或8- 3,4-二氢-2H-苯并-1,4-噁嗪基, 此外优选2,3-亚甲基二氧基苯基, 3,4-亚甲基二氧基-苯基, 2,3-亚乙基二氧基-苯基, 3,4-亚乙基二氧基苯基, 3,4-(二氟-亚甲基二氧基)-苯基, 2,3-二氢-苯并呋喃-5-或6-基, 2,3-(2-氧代亚甲基二氧基)-苯基或此外3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚二烯-6-或-7-基, 此外优选2,3-二氢--苯并呋喃基, 2,3-二氢-2-氧代呋喃基, 3,4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基, 2,3-二氢苯并噁唑基, 2-氧代-2,3-二氢-苯并噁唑基, 2,3-二氢苯并咪唑基, 1,3-二氢吲哚, 2-氧代-1,3-二氢吲哚或2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑基。

Het¹优选代表具有1至4个N, O 和/或 S原子的单环饱和杂环，其未被取代或被A单-或二取代。Het¹此外优选代表吡咯烷基, 氮杂环丁烷基, 氧杂环丁烷基, 四氢--咪唑基, 四氢吡唑基, 四氢呋喃基, 基, 哌嗪基, 吗啉基, 六氢-哒嗪基, 六氢-嘧啶基, [1,3]二氧杂环戊烷基或四氢吡喃基, 其各自未被取代或被A单-或二取代。

Hal优选代表F, Cl或Br, 和I, 特别优选F或Cl。

贯穿本发明，出现多于一次的全部基团都可以相同或不同，即彼此独立。式I化合物可以具有一个或多个手性中心并因此可以各种立体异构形式出现。式I包括全部这些形式。

因此，本发明特别涉及式I化合物，其中所述基团中的至少一种具有上述的一种优选含义。一些优选的化合物组可以有下文的子式Ia至Ik表示，其符合式I，其中没有更详细定义的基团具有对式I指出的含义，但其中

在Ia中 X¹, X³     代表CH,

              X², X⁴    代表N;

在Ib中 X¹, X², X³, X⁴       代表CH,

在Ic中 X¹, X³, X⁴      代表CH,

              X²          代表N;

在Id中 X¹, X², X³      代表CH,

              X⁴          代表N;

在Ie中 X¹, X²     代表CH,

              X³, X⁴    代表N;

在If中  X³, X⁴     代表CH,

              X¹, X²    代表N;

在Ig中   R²                               代表H;

在Ih中   R^2'                              代表A或[C(R³)₂]_nCyc;

在Ii中    R⁴                               代表H, F, Cl, OA'或A';

在Ij中    R³                               代表H或甲基;

在Ik中   A                                  代表具有1-10个C-原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个不相邻的CH- 和/或 CH₂-基团可以被N- 和/或 O-原子替代和1-7个H-原子可以被R⁵替代;

在Il中    Ar                代表苯基, 其未被取代或被O[C(R³)₂]_nHet¹, Ar¹, A, CN 和/或 [C(R³)₂]_pOR³单-、二-、三-、四-或五取代;

在Im中  Het              代表具有1至4个N, O 和/或 S原子的单-或二环芳族杂环, 其未被取代或被Hal, A, [C(R³)₂]_nOA', S(O)_nA, CN, SO₂N(R³)₂ 和/或 COHet¹单-或二取代;

在In中   Het              代表呋喃基, 噻吩基, 吡咯基, 咪唑基, 吡唑基, 噁唑基, 异噁唑基, 噻唑基, 异噻唑基, 吡啶基, 嘧啶基, 三唑基, 四唑基, 噁二唑基, 噻二唑基, 哒嗪基, 吡嗪基, 苯并噁唑基, 苯并噻唑基, 苯并咪唑基, 苯并三唑基, 吲哚基, 苯并-1,3-二氧杂环戊烯基, 苯并二噁烷基, 苯并噻二唑基, 吲唑基, 苯并呋喃基, 喹啉基, 异喹啉基, 噁唑并[5,4-b]吡啶基, 咪唑并[1,2-a]-吡啶基或噁唑并[5,4-c]吡啶基, 其各自未被取代或被Hal, A, [C(R³)₂]_nOA', S(O)_nA, CN, SO₂N(R³)₂ 和/或 COHet¹单-或二取代;

在In中   Het¹             代表具有1至4个N, O 和/或 S原子的单环饱和杂环，其未被取代或被A单-或二取代;

在Io中   Het¹             代表吡咯烷基, 氮杂环丁烷基, 氧杂环丁烷基, 四氢--咪唑基, 四氢吡唑基, 四氢呋喃基, 基, 哌嗪基, 吗啉基, 六氢-哒嗪基, 六氢-嘧啶基, [1,3]二氧杂环戊烷基或四氢吡喃基, 其各自未被取代或被A单-或二取代;

在Ip中   R       代表Ar, Het, -C≡C-Ar或-C≡C-Het,,

W      代表NR²R^2'或Het¹,

R¹      代表A, [C(R³)₂]_nAr¹或[C(R³)₂]_nCyc,

R², R^2'    彼此独立地各自代表H, A或[C(R³)₂]_nCyc,

R⁴      代表H, F, Cl, OA'或A',

X¹, X², X³, X⁴       彼此独立地各自代表CH或N,

A       代表具有1-10个C-原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个不相邻的CH- 和/或 CH₂-基团可以被N- 和/或 O-原子替代或1-7个H-原子可以被R⁵替代,

Cyc    代表具有3-7个C-原子的环烷基，其未被取代或被OH或A单取代,

A'       代表具有1-6个C-原子的非支链或支链烷基，其中1-5个H-原子可以被F替代，

R⁵     代表F, Cl或OH,

Ar      代表苯基, 其未被取代或被O[C(R³)₂]_nHet¹, Ar¹, A, CN 和/或 [C(R³)₂]_pOR³单-、二-、三-、四-或五取代,

Ar¹     代表苯基或萘基,

R³      代表H或具有1-6个C-原子的非支链或支链烷基,

Het     代表呋喃基, 噻吩基, 吡咯基, 咪唑基, 吡唑基, 噁唑基, 异噁唑基, 噻唑基, 异噻唑基, 吡啶基, 嘧啶基, 三唑基, 四唑基, 噁二唑基, 噻二唑基, 哒嗪基, 吡嗪基, 苯并噁唑基, 苯并噻唑基, 苯并咪唑基, 苯并三唑基, 吲哚基, 苯并-1,3-二氧杂环戊烯基, 苯并二噁烷基, 苯并噻二唑基, 吲唑基, 苯并呋喃基, 喹啉基, 异喹啉基, 噁唑并[5,4-b]-吡啶基, 咪唑并[1,2-a]吡啶基或噁唑并[5,4-c]吡啶基, 其各自未被取代或被Hal, A, [C(R³)₂]_nOA', S(O)_nA, CN, SO₂N(R³)₂ 和/或 COHet¹单-或二取代,

Het¹    代表吡咯烷基, 氮杂环丁烷基, 氧杂环丁烷基, 四氢--咪唑基, 四氢吡唑基, 四氢呋喃基, 基, 哌嗪基, 吗啉基, 六氢-哒嗪基, 六氢-嘧啶基, [1,3]二氧杂环戊烷基或四氢吡喃基, 其各自未被取代或被A单-或二取代,

Hal     代表F, Cl, Br或I,

n        代表0, 1或2,

p        代表0, 1, 2, 3或4,

q        0, 1, 2或3,

条件是X¹, X², X³, X⁴中的只一个或两个代表N,

和其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其全部比例的混合物。

此外，式I化合物和用于它们的制备的起始原料通过本身已知的方法制备，如文献(例如在标准文献，例如Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)中，确切地说在已知的并适合所述反应的反应条件下记载的。此处用途也可以由本身已知的变体构成，其在此处没有更具体地提及。

式II和III的起始化合物通常是已知的。如果它们是新型的，它们可以通过本身已知的方法制备。

式I化合物可以优选通过式II化合物与式III化合物反应获得。

在式III化合物中，L优选代表Cl, Br, I或游离或反应性改性的OH基团，例如活性酯、咪唑烷(imidazolide)或具有1-6个C原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基-磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基)或具有1-6个C原子的芳基磺酰基氧基 (优选苯基- 或对甲苯基磺酰基氧基)。

该反应通常在酸结合剂，优选有机碱例如DIPEA, 三乙胺, 二甲基苯胺, 吡啶或喹啉的存在下进行。

添加碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属的弱酸的其他盐，优选钾盐、钠盐、钙盐或铯盐也可以是有利的。取决于所使用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约-30°至140°，通常-10°至90°, 特别是约0°至约70°。

合适惰性溶剂的实例是烃类，诸如己烷，石油醚，苯，甲苯或二甲苯；氯化烃，诸如三氯乙烯，1,2-二氯乙烷，四氯化碳，氯仿或二氯甲烷；醇，诸如甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇或叔丁醇；醚，诸如二乙醚，二异丙醚，四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，诸如乙二醇单甲醚或单乙醚，乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，诸如丙酮或丁酮；酰胺，诸如乙酰胺，二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，诸如乙腈；亚砜，诸如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，诸如甲酸或乙酸；硝基化合物，诸如硝基甲烷或硝基苯；酯，诸如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。

特别优选的是提供乙腈、二氯甲烷和/或 DMF。

药学盐及其它形式

所述根据本发明的化合物可以使用它们的最终非盐形式。另一方面，本发明还包括使用其药学可接受的盐形式的这些化合物，它们可以利用本领域已知的方法、由各种有机和无机酸和碱来获得。式I化合物的药学可接受的盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式I的化合物包含羧基，它的一种合适盐可以如下形成：该化合物与合适碱反应，得到相应的碱加成盐。这种碱是，例如，碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，诸如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，诸如、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样包括式I化合物的铝盐。在某些式I化合物的情况下，酸加成盐可以通过用药学可接受的有机和无机酸，例如氢卤酸，诸如盐酸、氢溴酸或氢碘酸，其它矿物酸和其相应的盐，诸如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等等，和烷基-和单芳基磺酸盐，诸如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，及其它有机酸和其相应的盐，诸如乙酸盐，三氟乙酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，抗坏血酸盐等等处理这些化合物来形成。相应地，式I化合物的药学可接受的酸加成盐包括下列：乙酸盐，己二酸盐，海藻酸盐，精氨酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))，硫酸氢盐，亚硫酸氢盐，溴化物，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，辛酸盐，氯化物，氯苯甲酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，磷酸二氢盐，二硝基苯甲酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，延胡索酸盐，粘酸盐(galacterate)(得自于粘酸)，半乳糖醛酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，甘油磷酸盐，半琥珀酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，马尿酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，碘化物，羟乙基磺酸盐，异丁酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，苦杏仁酸盐，偏磷酸盐，甲磺酸盐，甲基苯甲酸盐，磷酸一氢盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，果冻酸盐，过硫酸盐，盐，3-苯丙酸盐，磷酸盐，膦酸盐，邻苯二甲酸盐，但不限于这些。

此外，根据本发明化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但不意在限于这些。上述盐之中，优选铵盐；碱金属盐钠和钾盐，碱土金属盐钙和镁盐。衍生自药学可接受的有机无毒碱的式I化合物的盐包括下述的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，还包括天然存在的取代的胺，环胺和碱离子交换树脂，例如精氨酸，甜菜碱，，氯普鲁卡因，胆碱，N,N’-二苄基乙二胺(苯乍生)，二环己基胺，二乙醇胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基，葡糖胺，氨基葡糖，组氨酸，哈胺，异丙胺，利多卡因，赖氨酸，葡甲胺，N-甲基-D-葡糖胺，吗啉，哌嗪，，多胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙醇胺，三乙胺，三甲胺，三丙胺和三(羟甲基)甲胺(氨基丁三醇)，但不限于这些。

可以使用试剂诸如(C₁-C₄)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二(C₁-C₄)烷基硫酸酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C₁₀-C₁₈)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C₁-C₄)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴，将包含碱性含氮基团的本发明化合物季化。根据本发明的水和油溶性两类化合物可以使用这种盐来制备。

优选地，上述药学盐包括乙酸盐，三氟乙酸盐，苯磺酸盐，柠檬酸盐，延胡索酸盐，葡糖酸盐，半琥珀酸盐，马尿酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，羟乙基磺酸盐，苦杏仁酸盐，葡甲胺，硝酸盐，油酸盐，膦酸盐，新戊酸盐，磷酸钠，硬脂酸盐，硫酸盐，磺基水杨酸盐，酒石酸盐，硫代苹果酸盐，甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但不限于这些。

特别优选盐酸盐，，氢溴酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，磷酸盐，硫酸盐和琥珀酸盐。

如下制备式I的碱性化合物的酸加成盐：利用常规方式，使游离碱形式与足够量的期望酸接触，引起盐的形成。利用常规方式，使盐形式接触碱，并分离游离碱，可以再生游离碱。在某些方面，游离碱形式在某些物理性能(诸如，在极性溶剂中的溶解度)方面与其相应的盐形式不同；然而，对于本发明的目的来说，盐在其它方面相当于其相应的游离碱形式。

如提到的，与金属或胺(诸如碱金属和碱土金属或有机胺)一起形成式I化合物的药学可接受的碱加成盐。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N,N'-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。

如下制备根据本发明的酸式化合物的碱加成盐：利用常规方式，使游离酸形式与足够量的目标碱接触，引起盐的形成。利用常规方式，使盐形式接触酸，并分离游离酸，可以再生游离酸。在某些方面，游离酸形式在某些物理性能(诸如，在极性溶剂中的溶解度)方面与其相应的盐形式不同；然而，对于本发明的目的来说，盐在其它方面相当于其相应的游离酸形式。

如果根据本发明的化合物包含多于一个能够形成这种类型的药学可接受的盐的基团，则本发明还包括多重盐(multiple salts)。典型的多重盐形式包括，例如，二酒石酸盐，双乙酸盐，二富马酸盐，二葡甲胺，二磷酸盐，二钠和三盐酸盐，但不限于这些。

关于上述，能够看出，本发明中的表述“药学可接受的盐”是指活性组分，其包括其盐之一形式的式I化合物，特别是当这种盐形式赋予提高的活性组分药代动力学特性的时候(与先前使用的活性组分的游离形式或活性组分的任何其它盐形式相比)。活性组分的药学可接受的盐形式还可以第一次为这种活性组分提供先前不具有的期望的药代动力学特性，并且甚至在体内效能方面可以对这种活性组分的药效学具有积极影响。

同位素

此外，式I化合物意在包括其同位素标记的形式。式I化合物的同位素标记形式与该化合物相同，除了该化合物的一个或多个原子被具有与天然常规存在的原子的原子量或原子质量不同的原子量或原子质量的一个或多个原子代替的事实。容易商购和能够通过熟知方法并入式I化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、和氯的同位素，例如分别为²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F和³⁶Cl。含有一种或多种上述同位素和/或其他原子的其他同位素的式I化合物、其前药或药学上可接受的盐意在为本发明的一部分。同位素标记的式I化合物可以很多有益方式使用。例如，其中例如引入放射性同位素例如³H或¹⁴C的同位素标记的式I化合物适合药物和/或底物组织分配分析。这些放射性同位素，即氚(³H)和碳-14 (¹⁴C)，由于简单制备和优异的检测能力是特别优选的。较重的同位素例如氘(²H)引入式I化合物由于该同位素标记化合物的较高的代谢稳定性而具有优势。较高的代谢稳定性直接转化成体内增加的半衰期或较低的剂量，其在大多数环境下代表本发明优选的实施方案。同位素标记的式I化合物通常可以通过进行在合成方案和相关描述中、在本文中的实施例部分中和制备部分中公开的程序，通过容易获得的同位素标记的反应物代替非同位素标记的反应物制备。

为了通过基本动力学同位素效应控制该化合物的氧化代谢，氘(²H)也可以引入式I化合物中。所述基本动力学同位素效应是由同位素核交换产生的化学反应的速率变化，其通过在同位素交换之后的共价键形成所需的基态能量中的变化产生。较重的同位素的交换通常导致化学键的基态能量的降低并因此导致速率限制的键裂解的速率降低。如果随着多产物反应的配合，在鞍点区域中或附近发生键断裂，则大体上可以改变产物分配比率。为了解释：如果氘在不可交换的位置键合至碳原子，k_M/k_D = 2-7的速率差异是典型的。如果速率差异成功地适用于容易氧化的式I化合物，则该化合物在体内的特征可以显著地改变并导致改善的药代动力学性质。

当发现和开发剂时，本领域技术人员试图优化药代动力学参数，同时维持需要的体外性质。有理由认为很多具有差药代动力学特征的化合物容易发生氧化代谢。当下可以进行的体外肝脏线粒体分析在这种类型的氧化代谢过程中提供有价值的信息，其反过来允许通过对此类氧化代谢具有耐受性的改善的稳定性的氘化的式I化合物的合理设计。从而获得式I化合物的药代动力学特征中的明显改善，并可以体内半衰期(t/2)、最高效果下的浓度(C_max)、在剂量响应曲线(AUC)的面积和F下中的提高的形式；和以降低的清除率、剂量和材料成本的形式定量表达。

下文意在示例上述内容：具有对于氧化代谢具有攻击性的多个潜在位点例如苄型氢原子和与氮原子键合的氢原子的式I化合物制备成一系列类似物，其中氢原子的各种组合被氘原子代替，从而使这些氢原子中的一些、大部分或全部被氘原子代替。半衰期测定是有利的并且精确测定对氧化代谢的耐受性改善的改善程度。以此方式，由于这种类型的氘-氢交换，测定母体化合物的半衰期可以扩展到最多100%。

式I化合物中的氘-氢交换也可以用于实现起始化合物的代谢物谱的有利修饰从而减少或消除不期望的有毒代谢物。例如，如果有毒代谢物通过氧化碳-氢(C-H)键断裂出现，则可以有理由地认为氘代类似物会大幅度减少或消除不期望的代谢物的产生，即使特定的氧化不是速率决定的步骤。可以到现有技术中关于氘-氢交换的其他信息，例如在Hanzlik等人, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider等人, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette等人, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, and Jarman等人. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993。

此外，本发明涉及药物，其包含至少一种式I的化合物和/或其药学可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和任选的赋形剂和/或助剂。

药物制剂可以以剂量单位形式给予，每个剂量单位含有预定量的活性组分。根据所的病症、给药方法和患者的年龄、体重和状态，这种单位可以包含例如0.5 mg至1 g，优选1 mg至700 mg，尤其优选5 mg至100 mg的根据本发明的化合物，或可以以剂量单位形式给予药物制剂，每个剂量单位包含预定量的活性组分。优选的剂量单位制剂是包含活性组分的上述日剂量或部分剂量或其相应分数的那些制剂。此外，可以使用药物领域通常已知的方法来制备这种类型的药物制剂。

药物制剂可以适合于经过任何目标合适方法给药，例如口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻部、局部(包括口腔、舌下或透皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)方法。这种制剂可以使用药物领域已知的所有方法来制备，例如，将活性组分与赋形剂或助剂混合。

适合于口服给药的药物制剂可以以离散单位形式给药，诸如例如，胶囊或片剂；粉剂或粒剂；在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫体或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。

因此，例如，在口服给予片剂或胶囊剂形式的情况下，可以将活性成分组分与口服无毒的药学可接受的惰性赋形剂诸如例如乙醇、丙三醇、水等等结合。粉剂是如下制备的：将化合物磨碎至合适大小的细粉，与以类似方法磨碎的药物赋形剂(诸如例如食用碳水化合物，诸如例如淀粉或甘露糖醇)混合。也可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和染料。

胶囊剂可以如下产生：制备如上所述的粉末混合物，并将其填充到成型的明胶壳中。可以将助流剂和润滑剂，诸如例如高度分散的硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇添加到粉末混合物中，而后进行填充。为了在已经获取胶囊剂之后提高药物的利用率，也可以添加崩解剂或增溶剂，诸如例如，琼脂、碳酸钙或碳酸钠。

此外，如果希望或需要，还可以将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料引入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖诸如例如葡萄糖或β-乳糖，由玉米制得的甜味剂，天然和合成胶诸如例如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括但不限于：淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶等等。如下配制片剂：例如，制备粉末混合物，将该混合物造粒或干压，添加润滑剂和崩解剂，并挤压整个混合物，得到片剂。如下制备粉末混合物：如上所述，将以合适方式粉碎的化合物与稀释剂或基料混合，任选与粘合剂(诸如例如，羧甲基纤维素，海藻酸盐，明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻滞剂(诸如例如，链烷烃)、吸收促进剂(诸如例如，季盐)和/或吸收剂(诸如例如，膨润土，高岭土或磷酸氢钙)混合。可以将粉末混合物如下进行造粒：用粘合剂诸如例如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶浆或纤维素或聚合物材料的溶液将其湿润，并将其挤压通过筛网。作为造粒的替代性方法，可以使粉末混合物流过压片机，得到不均匀形状的块，将其破碎，形成颗粒。为了防止粘住片剂造型模，可以添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油，将颗粒润滑。然后将润滑的混合物压缩，得到片剂。根据本发明的化合物还可以与自由流动的惰性赋形剂结合，而后直接压制，得到片剂，不用进行造粒或干压步骤。可以存在由虫胶密封层、糖或聚合物材料层和石蜡光泽层组成的透明或不透明保护层。可以将染料添加到这些涂层中，以便能够区别不同的剂量单位。

可以制备剂量单位形式的口服液体，诸如例如溶液剂、糖浆剂和酏剂，使得给定量包含预定量的化合物。可以通过将化合物溶解在含有合适调味剂的水溶液中来制备糖浆剂，而酏剂是通过使用无毒的醇媒介物来制备的。可以通过将化合物分散在无毒的媒介物中来配制混悬剂。也可以添加增溶剂和乳化剂，诸如例如，乙氧基化的异十八烷醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚，防腐剂，调味添加剂，诸如例如，薄荷油或天然甜味料或糖精，或其它人工甜味料等等。

如果需要，可以将口服给药的剂量单位制剂包封在微囊中。还可以制备延长或延迟方式释放的该制剂，诸如例如，在聚合物、蜡等等中涂覆或包埋颗粒材料。

还可以给予脂质体递送系统形式的式I的化合物和其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，诸如例如，小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由各种磷脂诸如例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。

式I的化合物和其药学上可接受的盐、互变异构体和生理学上官能衍生物也可以利用作为化合物分子与其结合的个别载体的单克隆抗体来递送。该化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物类结合。这种聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基甲基丙烯酰胺基苯酚，聚羟乙基天冬酰胺基苯酚或被棕榈酰基团取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，该化合物可以与适合于实现药物的控制释放的能够生物降解的聚合物类结合，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚、聚原酸酯类(polyorthoesters)、聚缩醛类、聚二羟基吡喃类、聚氰基丙烯酸酯类和水凝胶的交联的或两亲性的嵌段共聚物。

适合于透皮给药的药物制剂，可以用能够与受体的表皮长时间紧密接触的独立硬膏剂形式给药。因此，例如，利用在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中以通用形式描述的离子电渗疗法，活性组分可以从硬膏剂中递送。

可以将适合于局部给药的药物化合物配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。

对于眼睛或其它外部组织，例如口腔和皮肤，优选地，以局部软膏剂或乳膏剂的形式给予制剂。在配制得到软膏剂的情况下，活性组分可以与石蜡或水可混溶的乳膏基料一起使用。或者，可以将活性组分与水包油型乳膏基料或油包水型基料一起配制，得到乳膏剂。

适合于局部给予眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性组分溶解或悬浮在合适载体中，特别是水溶剂中。

适合于局部给予口中的药物制剂包括锭剂、软锭剂和嗽口水。

适合于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂形式给予。

适合于鼻部给药的药物制剂(其中载体物质是固体)包括具有例如20至500微米范围粒径的粗粉剂，其是采用鼻吸的方式给药的，即从保持接近鼻子的承装粉剂的容器中通过鼻腔快速吸入。以鼻喷雾或滴鼻剂形式给药的合适制剂(液体作为载体物质)，包括活性组分的水或油溶液。

适合于吸入给药的药物制剂包括细粒喷粉或雾剂，其可以利用各种类型的加压分配器(具有喷雾器(aerosols)、雾化器或吹入器)来产生。

适合于阴道给药的药物制剂可以以阴道栓、塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫体或喷雾剂的形式给药。

适合于肠胃外给药的药物制剂包括水和非水无菌注射溶液剂，其含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，借助于它们使制剂与所的受体的血液等渗压；和可以包含悬浮介质和增稠剂的水和非水无菌混悬剂。制剂还可以用单剂量或多剂量容器给药，例如密封的安瓿和小瓶，并且保存在冷冻干燥(冻干)状态，从而只需要在使用之前不久，添加无菌的载液，例如注射用水。根据配方制备的注射溶液剂和混悬剂可以用无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。

不言而喻，除了上面特别提到的组分之外，制剂还可以包含本领域中关于具体类型制剂常用的其它试剂；因此，例如，适合于口服给药的制剂可以包含调味剂。

式I化合物的有效量取决于各种因素，包括，例如，动物的年龄和体重，需要的确切病症和它的严重程度，制剂的特性和给药方法，并且最终由的医生或兽医来决定。然而，根据本发明化合物的有效量通常在每天0.1至100 mg/kg受体(哺乳动物)体重的范围，尤其典型地在每天1至10 mg/kg体重的范围。因此，对于重量70 kg的成年哺乳动物来说，每天的实际量通常在70和700 mg之间，其中可以以每天单剂量的形式或通常以每天一系列部分剂量(诸如例如，二剂量、三剂量、四剂量、五剂量或六剂量)的形式给予该量，使得总的日剂量相同。其盐、或溶剂化物、或生理学上官能衍生物的有效量，可以根据本发明化合物本身的有效量的分数来确定。可以假定的是，类似的剂量适合于上面所提及的其它病症。

这种类型的联合可以借助于同时、顺序或分别分配的个别组分来实现。这种类型的联合产品使用根据本发明的化合物。

此外，本发明涉及药物，其包含至少一种式I的化合物和/或其药学可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和至少一种其它药物活性组分。

本发明还涉及由下列的独立包装组成的套件(药盒)：

(a) 有效量的式I化合物和/或其药学可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，

和

(b) 有效量的其它药物活性组分。

该套件包括合适的容器，诸如盒子，独立的瓶、袋或安瓿。该套件例如可以包括独立的安瓿，每个包含溶解或冻干形式的有效量的式I化合物和/或其药学可接受的盐、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和有效量的其它药物活性组分。

如本文所用，“”是指完全或部分地减轻与病症或疾病相关的症状，或减缓或中止那些症状的进一步发展或恶化，或预防或防止处于形成疾病或病症的危险之中的患者的疾病或病症。

与式(I)化合物有关的术语“有效量”是指能够完全或部分地减轻与病症或疾病相关的症状的量，或能够减缓或中止那些症状的进一步发展或恶化的量，或能够使患有本文所公开疾病或处于形成本文所公开疾病的危险之中的患者预防或防止疾病或病症，诸如，炎症性状况、免疫状况、癌症、或代谢状况的量。

在一个实施方案中，式(I)化合物的有效量是能够在细胞中抑制端锚聚合酶的量，诸如例如，体外或体内抑制。在一些实施方案中，相比于未经处理的细胞中的端锚聚合酶活性，式(I)化合物的有效量能够在细胞中抑制端锚聚合酶的10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或99%的活性。式(I)化合物的有效量，例如，在药物组合物中，可以处于产生预期效果的水平；例如，在口服和肠胃外两者给药的单位剂量中，约为0.005 mg/kg患者体重至约10 mg/kg患者体重。

用途

本发明式I化合物可用于或预防心血管障碍和/或病症。采用本发明化合物的由于它们的抗血脂异常和抗炎症被预期降低与动脉粥样硬化相关的心血管发病率和死亡率。心血管疾病包括导致心肌梗死、充血心力衰竭、脑血管疾病和下肢的外周动脉不足的各种内脏的宏观血管病变。由于它们的胰岛素致敏效应，式I化合物也被预期防止或延迟2型糖尿病发展以免代谢综合症和妊娠糖尿病。因此，与糖尿病中的慢性高血糖症，例如导致肾脏疾病、视网膜损伤和下肢的周围血管病变的微观血管病变相关的长期并发症的发展被预期延迟。

另外，本发明的式I化合物可用于或预防炎症和/或神经退行性疾病和/或病症。此类疾病或病症的实例为多囊卵巢综合症和炎性疾病包括神经退行性疾病例如轻度认知功能障碍、阿尔茨海默病、帕金森氏病和多发性硬化的状况。

本发明化合物还可以用于在全身性或局部性给药之后降低皮肤的皮脂腺中皮脂产生。皮脂腺的疾病为痤疮、皮脂溢出、皮脂腺瘤和皮脂腺癌。痤疮的发病机理涉及通过皮脂腺导致的脂质(过度)产生，因此本发明化合物特别可以用于痤疮。此外，式I化合物可以在分支杆菌感染例如结核中用作抗分支杆菌试剂。本发明化合物可以用于与病毒性感染例如丙型肝炎、AIDS、小儿麻痹症、流行性感冒、疣相关的病症。

炎症疾病的实例包括类风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎、迟发过敏反应等。

还包括式I化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体用于制备或预防哺乳动物中FASN诱导的疾病或FASN诱导的病症的药物的用途，其中对于该方法，对有此需要的患病哺乳动物给予有效量的根据本发明的化合物。量根据特定疾病变化并可以通过本领域技术人员确定而无需过度的努力。

表达“FASN-诱导的疾病或病症”涉及取决于FASN活性的病理学条件。与FASN活性相关的疾病包括癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。

本发明具体涉及式I化合物和其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其全部比率的混合物，其用于其中FASN的抑制、调节和/或调制起作用的疾病。

本发明具体涉及式I化合物和其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其全部比率的混合物，其用于抑制FASN。

本发明具体涉及式I化合物和其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其全部比率的混合物，其用于癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。

本发明具体涉及或预防癌症、多发性硬化、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症的方法，其包括对有此需要的对象给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或溶剂化物。

式I化合物可用于或预防的代表性的癌症包括但不限于：头，颈，眼睛，口，咽喉(throat)，食道，支气管，喉(larynx)，咽(pharynx)，胸，骨，肺，结肠，直肠，胃，前列腺，膀胱，子宫，宫颈，乳房，卵巢，睾丸或其它生殖器官，皮肤，甲状腺，血液，淋巴结，肾脏，肝，胰腺，脑，中枢神经系统的癌症，实体瘤和血源性肿瘤(blood-borne tumors)。

此外，式I化合物可用于或预防的代表性癌症包括脑癌（神经胶质瘤）、恶性胶质瘤、白血病、Bannayan-Zonana综合症、Cowden病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、Wilm氏肿瘤、Ewing氏肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨和甲状腺的骨巨细胞瘤。

式I化合物可用于或预防的代表性的心血管疾病包括但不限于：再狭窄，动脉粥样硬化和它的后遗症，诸如中风，心肌梗塞，对心脏、肺、肠管、肾脏、肝、胰腺、脾脏或脑的缺血性损伤。

本发明涉及增殖、自身免疫、抗炎或传染病的方法，其包括对有此需要的对象给予有效量的式I化合物。

优选地，本发明涉及其中疾病为癌症的方法。

特别优选地，本发明涉及其中疾病为癌症的方法，其中与给予至少一种其他活物试剂同时、相继或交替给药。

公开的式I化合物可以与其它已知的剂(包括抗癌剂)组合给药。如本文所用，术语“抗癌剂”涉及出于癌症目的给予患有癌症的患者的任何试剂。

本文中定义的抗癌可以作为单一疗法应用，或者除了本发明的化合物以外，可以包括常规外科手术或放疗或化疗。此类化疗可以包括以下类别的抗肿瘤剂中的一种或多种：

(i) 肿瘤内科中所用的抗增殖药/抗肿瘤药/ DNA-损伤剂及其组合，诸如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚)；抗代谢药(例如抗叶酸药诸如氟嘧啶如 5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素D和光神霉素)；抗有丝分裂药(例如长春花属类生物碱如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨以及紫杉类生物碱如紫杉醇和泰索帝)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康和喜树碱)以及细胞分化剂(例如，全反式维甲酸，13-顺-维甲酸和维甲酰酚胺)；

(ii) 细胞抑制剂诸如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体减量调节药(例如氟维司)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕酮(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α还原酶抑制剂诸如非那雄胺；

(iii) 抑制癌细胞侵袭的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原激活受体功能的抑制剂)；

(iv) 生长因子功能的抑制剂，例如这样的抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗erbb2抗体曲妥单抗[Herceptin?]和抗erbb1抗体西曲妥单抗[C225])、法呢基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂例如表皮生长因子家族抑制剂 (例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，诸如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))、例如血小板衍生生长因子家族抑制剂和例如肝细胞生长因子家族抑制剂；

(v) 抗血管生成药，诸如抑制血管内皮生长因子作用的那些抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[Avastin?]、以下公开的国际专利申请公开的那些化合物：WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354)和以其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)；

(vi) 血管损伤药，诸如康普瑞汀A4和以下国际专利申请公开的化合物：WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213；

(vii) 反义疗法，例如针对上述靶的那些疗法，诸如ISIS 2503、抗Ras反义疗法；

(viii) 基因疗法，包括例如替代异常基因的疗法，诸如异常p53或异常BRCA1或BRCA2、GDEPT (基因指导的酶前药疗法)疗法，诸如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些和增加患者对化疗或放疗耐受性的疗法，诸如多药抗性基因疗法；和

(ix) 免疫疗法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的体外和体内疗法，诸如用细胞因子诸如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，减少T细胞无反应性的疗法，使用转染免疫细胞的疗法，诸如细胞因子转染的树突细胞，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的疗法和使用抗独特型抗体的疗法。

来自下表1的药物优选，但非排他地，与式I 的化合物联用。

下列缩写分别指示下面的定义：

aq(含水的)，h(小时)，g(克)，L(升)，mg(毫克)，MHz(兆赫)，min.(分钟)，mm(毫米)，mmol(毫摩尔)，mM(毫摩尔浓度)，m.p.(熔点)，eq(当量)，mL(毫升)，μL(微升)，ACN(乙腈)，AcOH(乙酸)，CDCl₃(氘代氯仿)，CD₃OD(氘代甲醇)，CH₃CN(乙腈)，c-hex(环己烷)，DCC(二环己基碳二亚胺)，DCM(二氯甲烷)，DIC(二异丙基碳二亚胺)，DIEA(二异丙基乙基-胺)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲亚砜)，DMSO-d₆(氘化二甲亚砜)，EDC(1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺)，ESI(电喷雾电离)，EtOAc(乙酸乙酯)，Et₂O(二乙醚)，EtOH(乙醇)，HATU(二甲基氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸盐)，HPLC(高效液相谱)，i-PrOH(2-丙醇)，K₂CO₃(碳酸钾)，LC(液相谱)，MeOH(甲醇)，MgSO₄(硫酸镁)，MS(质谱)，MTBE(甲基叔丁基醚)，NaHCO₃(碳酸氢钠)，NaBH₄(硼氢化钠)，NMM(N-甲基吗啉)，NMR(核磁共振)，PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐)，RT(室温)，Rt(保留时间)，SPE(固相提取)，TBTU(2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟乙酸)，THF(四氢呋喃)，TLC(薄层层析)，UV(紫外线)。

体外测定的说明

缩写：

GST = 谷胱甘肽-S-转移酶

FRET= 荧光共振能量转移

HTRF? = (均相时间分辨荧光)

HEPES =  4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸缓冲剂

DTT =  二硫苏糖醇

BSA =  牛血清白蛋白

CHAPS =  清洁剂;

CHAPS = 3-[(3-胆固醇氨丙基)二甲基铵]-1-丙磺酸盐。

人脂肪酸合酶FASN的生物化合物活性测试

脂肪酸合酶FASN为具有七种催化活性的多功能酶，从而在起始于底物乙酰基- CoA和丙二酰-CoA的辅助因子NADPH存在下合成长链脂肪酸尤其是棕榈酰-CoA。还原合成通过氧化NADPH成NADP实现。由于在340 nm 下激发在460 nm 下发射的情况下NADPH相比于NADP具有高荧光强度量子产率，该反应可以通过荧光强度降低被监控。

生物化学FASN 活性测试在Greiner低体积介质结合384-孔空白微量滴定板中在8 μl的总分析体积中作为384孔二时间点动力学荧光强度分析模式进行并用于高通量筛选。在各孔中，将3 μl 40 nM 人重组全长脂肪酸合酶（在内部在SF9细胞中产生）分配在随后的分析缓冲剂中：50 mM磷酸钾缓冲剂 pH 7.0, 0.005 % (w/v) BSA, 2 mM 谷胱甘肽, 0.02 % Tween-20。然后，添加分析缓冲剂的2 μl的200 μM NADPH，然后添加采用30 μM（最终浓度）起始的10种稀释浓度的测试化合物以获得最终1 % (v/v)的DMSO含量。在室温下孵育该混合物至少15分钟。在预孵育之后，通过添加2 μl 底物溶液(80 μM 乙酰基-CoA, 240 μM 丙二酰-CoA)开始酶反应。在340 nm波长下激发（灯模式）和在460 nm波长下发射的情况下，采用Envision 多模式读数器(Perkin Elmer LAS Germany GmbH)进行第一荧光强度测试（一个时间点）。在室温下孵育该反应30分钟。之后，在Envision 中使用与上述相同的参数再次测试荧光强度（第二个时间点测试）。通过从第二时间点测量值减去第一时间点测量值分析数据（在酶反应之后）。测定发射信号的差。这些直接反映NADPH的转化率。所使用的满分数值是无抑制剂反应。如GSK837149A  (Sigma-Aldrich)，在5-10 μM的最终浓度下使用药理学零值。使用来自GeneData的程序Symyx Assay Explorer?或Condosseo?测定抑制值(IC50)。

在上面和下面，所有温度都是以℃表示。在下面的实施例中，“常规处理”是指：根据最终产物的组成，如果需要，添加水，如果需要，将pH值调节至2和10之间，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，用硫酸钠干燥有机相，蒸发，并将残余物用硅胶层析纯化，和/或结晶纯化。在硅胶上的Rf值；洗脱液：乙酸乙酯/甲醇9:1。

LCMS:

方法A

方法: A-0.1 % HCOOH 在H₂O中, B-0.1 % HCOOH在CAN中: 流量- 2.4 mL/min。

柱: Chromolith SpeedRod RP-18e ( 50x4.6mm)

方法B

方法: A-0.1 % TFA在H₂O中, B-0.1 % TFA在CAN中: 流量- 2.4 mL/min。

柱: Chromolith SpeedRod RP-18e ( 50x4.6mm)  (50 x 4.6mm)。

在Bruker DPX-300, DRX-400或AVII-400分光仪上使用氘代溶剂的残余信号作为内标记录¹H NMR。以ppm相对于残余溶剂信号记录化学位移(δ) (δ = 2.49 ppm 对于¹H NMR 在DMSO-d₆中)。¹H NMR数据报道如下：化学位移(重数, 耦合常数, 和氢数)。重数缩写如下：s (单峰), d (双峰), t (三峰), q (四峰), m (多峰), br (宽峰)。

一般合成

R₆ : 甲基, 叔丁基, 苄基, 烯丙基

Y : Cl, Br, I或–OSO₂-R₇

R₇ : 甲基, 三氟甲基, 苯基, 甲苯酰基

Base : NaH, KH, LiN(i-丙基)₂, LiN((CH₃)₃Si)₂, Na₂CO₃, K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaOH, KOH

Z =  -Cl, Br, OH或活化甲酸酯–O-CO-CH₃或

–OCO-C₂H₅。

实施例1

4-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N-[(1R,3S)-3-(乙基氨基甲酰基)环戊基]-N-甲基-苯甲酰胺 ("A1")

1.1 将(1S,3R)-3-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-环庚烷甲酸(Roberto J. Brea   Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5710 –5713) (90 mg; 0,37 mmol), 乙胺 (2.0 M 溶液，在四氢呋喃中) (555 μl; 1,11 mmol), N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐 (142 mg; 0,74 mmol)和1-羟基苯并三唑水合物 (56,65 mg; 0,37 mmol) 溶解于5 ml N,N-二甲基甲酰胺中。添加4-甲基吗啉  (0,122 ml; 1,11 mmol)并在室温下搅拌该混合物14小时。用水 (10 ml)稀释该反应溶液并用2 x 10 ml的乙酸乙酯萃取。用3 x 10 ml的水和1 x 10 ml的盐水洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干以获得100 mg (100%) N-[(1R,3S)-3-(乙基氨基甲酰基)环戊基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1); LC/MS : 271 (M+H)。

1.2 向N-[(1R,3S)-3-(乙基氨基甲酰基)环戊基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1) (100 mg; 0,37 mmol)在15 ml二氯甲烷中的溶液中加入三氟乙酸(1 ml; 13 mmol)。在室温下搅拌该溶液14小时，然后在真空下减压干燥以获得105 mg (100%) TFA 盐形式的(1S,3R)-N-乙基-3-(甲基氨基)环戊烷甲酰胺 (2); LC/MS : 171 (M+H)。

1.3 将4-苯并噁唑-2-基-苯甲酸 (4) (Dinesh Kumar Aust. J. Chem. 2008 (61) 881 - 887 ) (50 mg; 0,21 mmol), (1S,3R)-N-乙基-3-(甲基氨基)-环戊烷甲酰胺 三氟乙酸盐 (2) (59,42 mg; 0,21 mmol.), N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺 盐酸盐（用于合成） (60,1 mg; 0,314mmol), 和1-羟基苯并三唑 (32 mg; 0,21 mmol) 溶解于3 ml的N,N-二甲基甲酰胺中，然后添加4-甲基吗啉（用于合成）(91,9 μl; 0,84 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物14小时。采用10 ml的水稀释反应溶液并用3 x 10 ml的乙酸乙酯萃取。用3 x 水和1 x 盐水洗涤合并的有机层并经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发至干，并通过快速层析法(二氯甲烷:甲醇 95:5) 纯化残余物以获得65 mg 白固体形式的(78./%) 4-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N-[(1R,3S)-3-(乙基氨基甲酰基)环戊基]-N-甲基-苯甲酰胺 ("A1");

。

实施例2

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯甲酰胺 ("A2")

采用胺(2) (实施例1.2)和离析物形式的4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯甲酸以类似于上述方法(实施例1.3)合成该化合物;

。

4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯甲酸的合成:

0,50 g (4,1 mmol) N-甲基-1,2-亚苯基二胺和(0,67 g; 4,1 mmol) 4-甲酰基苯甲酸甲酯（用于合成）溶解于20 ml干甲醇(最大0,005% H₂O)中。在添加1.17 ml乙酸(冰100%)之后，在室温下搅拌该混合物14小时。将该反应溶液蒸发至干，将残余物溶解于10 ml的5% NaHCO₃-溶液中并用2x 10 ml 乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发至干燥。通过硅胶柱层析法采用CombiFlash. 洗脱液: 100% 二氯甲烷至65:35 二氯甲烷:乙酸乙酯纯化残余物1,15 g以获得367 mg (33.7%) 浅褐固体形式的4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯甲酸甲酯; LC/MS: M+H 267。将该固体溶解于15 ml 四氢呋喃和5 ml水中。在添加99.02 mg氢氧化锂之后，在室温下搅拌该反应混合物2小时并在减压下浓缩。采用5 ml 稀释该残余物，使用1 N HCl 酸化 (pH~3)并用抽吸过滤所得沉淀物，用水洗涤，并在真空干燥箱中在50℃下干燥以获得280 mg (80.5%) 浅褐形式的4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯甲酸; LC/MS: M+H 253。

实施例3

4-苯并噻唑-2-基-N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A3")

采用胺(2) (实施例1.2)和离析物形式的4-苯并噻唑-2-基-苯甲酸 (Lloyd J. Nadeau, Chem. Commun., 2006, 564–565)以类似于上述方法(实施例1.3)合成该化合物。

。

实施例4

4'-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-联苯-4-甲酸 ((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-甲基-酰胺

采用胺 (2) (实施例1.2)和以离析物形式的4'-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-联苯-4-甲酸类似于上述方法(实施例1.3)合成该化合物。

4'-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-联苯-4-甲酸的合成

a)      4'-羟基-联苯-4-甲酸 (R)-1-甲基-庚酯 (269.5 mg; 0.825 mmol), 甲苯-4-磺酸 (R)-(四氢-呋喃-3-基) 酯 (200 mg; 0.825 mmol) 和碳酸铯 (350 mg; 1.07 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (5 mL)中的混合物加热至60 ℃持续4小时。采用10 ml水稀释该反应混合物并用3x 10 ml 乙酸乙酯萃取。有机层经Na₂SO₄干燥、过滤并在真空下除去溶剂。残余物采用甲醇结晶，用抽吸过滤，用冷甲醇洗涤并在40℃ 下在真空下干燥以提供300 mg (91,7%) 白粉末形式的4'-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-联苯-4-甲酸 (R)-1-甲基-庚酯; LC/MS: M+Na = 419。

b)      将4'-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-联苯-4-甲酸 (R)-1-甲基-庚酯(300 mg)溶解于15 ml 四氢呋喃和3 ml水中。在添加54.36 mg氢氧化锂之后，在70 ℃下搅拌该反应混合物14小时，并在减压下浓缩。用5 ml 水稀释残余物，使用1 N HCl 酸化 (pH~3)，并用抽吸过滤所得沉淀物，用水洗涤并在50℃下在真空干燥箱中干燥以获得210 mg (97.6%) 浅褐固体形式的4'-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-联苯-4-甲酸; LC/MS: M+H 285。

以类似于方法1.1至1.3 (实施例1)合成以下化合物:

4-苯并噁唑-2-基-N-((1R,3S)-3-异丙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A5")

4-苯并噁唑-2-基-N-((1R,3S)-3-环丙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A6")

4-苯并噁唑-2-基-N-((1R,3S)-3-环戊基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A7")

4-苯并噁唑-2-基-N-[(1R,3S)-3-(环己基甲基-氨基甲酰基)-环戊基]-N-甲基-苯甲酰胺 ("A8")

4-苯并噁唑-2-基-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(吡咯烷-1-羰基)-环戊基]-苯甲酰胺 ("A9")

4-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N-[(1S,3R)-3-(乙基氨基甲酰基)环戊基]-N-甲基-苯甲酰胺 ("A10")

4-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-[(1R,3S)-3-(乙基氨基甲酰基)环戊基]-N-甲基-苯甲酰胺 ("A11")

4-苯并噁唑-2-基-N-乙基-N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-苯甲酰胺 ("A12")

4-苯并噁唑-2-基-N-苄基-N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-苯甲酰胺 ("A13")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基-苯甲酰胺 ("A14")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-4-噁唑并[5,4-c]吡啶-2-基-苯甲酰胺 ("A15")

4'-甲氧基-联苯-4-甲酸 ((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-甲基-酰胺 ("A16")

4'-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-联苯-4-甲酸 ((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-甲基-酰胺 ("A17")

4-苯并噁唑-2-基-N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺 ("A18")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-4-(5-氟-苯并噁唑-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A19")

4-苯并噁唑-2-基-N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-2,6-二氟-N-甲基-苯甲酰胺 ("A20")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-4-(5-三氟甲氧基-苯并噁唑-2-基)-苯甲酰胺 ("A21")

4-苯并噁唑-2-基-N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺 ("A22")

4-(6-氯-苯并噁唑-2-基)-N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A23")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-4-萘-2-基-苯甲酰胺 ("A24")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-4-异喹啉-6-基-N-甲基-苯甲酰胺 ("A25")

4-苯并呋喃-5-基-N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A26")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-苯甲酰胺 ("A27")

4-苯并噁唑-2-基-N-[(1R,3S)-3-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-环戊基]-N-甲基-苯甲酰胺 ("A28")

4-苯并噁唑-2-基-N-环丙基甲基-N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-苯甲酰胺 ("A29")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-4-(1H-吲哚-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A30")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-4-[5-(吡咯烷-1-羰基)-苯并噁唑-2-基]-苯甲酰胺 ("A31")

4-苯并噁唑-2-基-N-[(1R,3S)-3-(环戊基甲基-氨基甲酰基)-环戊基]-N-甲基-苯甲酰胺 ("A32")

4-苯并噁唑-2-基-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)-环戊基]-苯甲酰胺 ("A33")

4-苯并噁唑-2-基-N-甲基-N-((1R,3S)-3-{[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-氨基甲酰基}-环戊基)-苯甲酰胺 ("A34")

4-苯并噁唑-2-基-N-甲基-N-((1R,3S)-3-{[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-氨基甲酰基}-环戊基)-苯甲酰胺 ("A35")

4-苯并噁唑-2-基-N-[(1R,3S)-3-(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-N-甲基-苯甲酰胺 ("A36")

4-苯并噁唑-2-基-N-甲基-N-{(1R,3S)-3-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氨基甲酰基]-环戊基}-苯甲酰胺 ("A37")

4-苯并噁唑-2-基-N-甲基-N-{(1R,3S)-3-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氨基甲酰基]-环戊基}-苯甲酰胺 ("A38")

6-苯并噁唑-2-基-N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-烟酰胺 ("A39")

5-苯并噁唑-2-基-吡啶-2-甲酸 ((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-甲基-酰胺 ("A40")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-4-(5-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A41")

4-(5-氯-苯并噁唑-2-基)-N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A42")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-4-(5-三氟甲基-苯并噁唑-2-基)-苯甲酰胺 ("A43")

4-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N-[(1R,3R)-3-(乙基氨基甲酰基)环戊基]-N-甲基-苯甲酰胺 ("A44")

4-苯并噁唑-2-基-N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺 ("A45")

4-苯并噁唑-2-基-N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺 ("A46")

4-苯并噁唑-2-基-N-[(1R,3S)-3-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-环戊基]-N-甲基-苯甲酰胺 ("A47")

4-苯并噁唑-2-基-N-((1R,3S)-3-二乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A48")

4'-甲基-联苯-4-甲酸 ((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-甲基-酰胺 ("A49")

联苯-4-甲酸 ((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-甲基-酰胺 ("A50")

3-氯-联苯-4-甲酸 ((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-甲基-酰胺 ("A51")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-4-(6-甲氧基-4-甲基-哒嗪-3-基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A52")

5-苯基-吡啶-2-甲酸 ((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-甲基-酰胺 ("A53")

4-(4-氯-苯基乙炔基)-N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A54")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-4-(4-氟-苯基乙炔基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A55")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-4-吡啶-4-基-苯甲酰胺 ("A56")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-2-氟-N-甲基-4-吡啶-4-基-苯甲酰胺 ("A57")

4'-乙基-3,5-二氟-联苯-4-甲酸 ((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-甲基-酰胺 ("A58")

2'-甲磺酰基-联苯-4-甲酸 ((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-甲基-酰胺 ("A59")

2'-叔丁基氨磺酰基-联苯-4-甲酸 ((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-甲基-酰胺 ("A60")

2'-氨磺酰基-联苯-4-甲酸 ((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-甲基-酰胺 ("A61")

4'-氯-联苯-4-甲酸 ((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-甲基-酰胺 ("A62")

2',4'-二氟-联苯-4-甲酸 ((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-甲基-酰胺 ("A63")

2'-三氟甲基-联苯-4-甲酸 ((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-甲基-酰胺 ("A64")

2,2'-二甲基-联苯-4-甲酸 ((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-甲基-酰胺 ("A65")

4'-(双-三氟甲基-氨基)-联苯-4-甲酸 ((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-甲基-酰胺 ("A66")

联苯-4-甲酸 甲基-[(1R,3S)-3-(1-甲基-环丙基氨基甲酰基)-环戊基]-酰胺 ("A67")

4-苯并噁唑-2-基-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(1-甲基-环丙基氨基甲酰基)-环戊基]-苯甲酰胺 ("A68")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-4-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A69")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-4-吡啶-4-基乙炔基-苯甲酰胺 ("A70")

4-苯并噻唑-2-基-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(1-甲基-环丙基氨基甲酰基)-环戊基]-苯甲酰胺 ("A71")

4-(4-氟-苯基乙炔基)-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(1-甲基-环丙基氨基甲酰基)-环戊基]-苯甲酰胺 ("A72")

4-苯并噁唑-2-基-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(1-丙基-环丙基氨基甲酰基)-环戊基]-苯甲酰胺 ("A73")

4-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-[[(1S)-1-甲基丙基]-氨基甲酰基]-环戊基]苯甲酰胺 ("A74")

4-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-甲基丙基]-氨基甲酰基]环戊基]苯甲酰胺 ("A75")

4-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N-[(1R,3S)-3-(环丁基氨基甲酰基)环戊基]-N-甲基-苯甲酰胺 ("A76")

4-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N-[(1R,3S)-3-[(反式-3-羟基环丁基)-氨基甲酰基]环戊基]-N-甲基-苯甲酰胺 ("A77")

4-(1,3-苯并噁唑-2-基)-N-[(1R,3S)-3-[(顺式-3-羟基环丁基)-氨基甲酰基]环戊基]-N-甲基-苯甲酰胺 ("A78")

4-(1,3-苯并噁唑-2-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-[(1-甲基环丙基)氨基甲酰基]环戊基]苯甲酰胺 ("A79")

N-甲基-N-[(1R,3S)-3-[(1-甲基环丙基)氨基甲酰基]环戊基]-4-(4-吡啶基)苯甲酰胺 ("A80")

4-(4-氰基苯基)-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-[(1-甲基环丙基)-氨基甲酰基]环戊基]苯甲酰胺 ("A81")

4-苯并噁唑-2-基-N-((1R,3S)-3-二甲基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A82")

N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(1-甲基-环丙基氨基甲酰基)-环戊基]-4-吡啶-3-基-苯甲酰胺 ("A83")

4-苯并噁唑-2-基-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(1-甲基-环丁基氨基甲酰基)-环戊基]-苯甲酰胺 ("A84")

4-苯并噁唑-2-基-3-甲氧基-N-甲基-N-[(1R,3S)-3-(1-甲基-环丙基-氨基甲酰基)-环戊基]-苯甲酰胺 ("A85")

4-苯并噁唑-2-基-N-((1R,3S)-3-氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A86")

4-(7-氰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A87")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯甲酰胺 ("A88")

4-苯并噁唑-2-基-N-[(1R,3S)-3-(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-N-甲基-苯甲酰胺 ("A89")

4-苯并噁唑-2-基-N-[(1R,3S)-3-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-N-甲基-苯甲酰胺 ("A90")

4-苯并噁唑-2-基-N-[(1R,3S)-3-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-N-甲基-苯甲酰胺 ("A91")

4-苯并噁唑-2-基-N-[(1R,3S)-3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-N-甲基-苯甲酰胺 ("A92")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-4-(5-氨磺酰基-苯并噁唑-2-基)-苯甲酰胺 ("A93")

4-(5-乙磺酰基-苯并噁唑-2-基)-N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A94")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-4-(1H-咪唑-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A95")

4-(5,7-二氟-苯并噁唑-2-基)-N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A96")

4-苯并噁唑-2-基-N-[(1R,3S)-3-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-N-甲基-苯甲酰胺 ("A97")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-4-(6-氟-苯并噁唑-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A98")

4-苯并噁唑-2-基-N-[(1R,3S)-3-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-N-甲基-苯甲酰胺 ("A99")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-4-(7-氟-苯并噁唑-2-基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A100")

4-(5,6-二氟-苯并噁唑-2-基)-N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A101")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-4-吡啶-3-基-苯甲酰胺 ("A102")

4'-氰基-联苯-4-甲酸 ((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-甲基-酰胺 ("A103")

4'-氟-联苯-4-甲酸 ((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-甲基-酰胺 ("A104")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-N-甲基-4-嘧啶-5-基-苯甲酰胺 ("A105")

4-苯并噁唑-2-基-N-[(1R,3S)-3-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-环戊基]-N-甲基-苯甲酰胺 ("A106")

N-((1R,3S)-3-乙基氨基甲酰基-环戊基)-4-(1H-吲唑-4-基)-N-甲基-苯甲酰胺 ("A107")

4-苯并噁唑-2-基-N-[(1R,3S)-3-(1-羟基甲基-环丙基氨基甲酰基)-环戊基]-N-甲基-苯甲酰胺 ("A108")

。

药理学数据

表2　式I的一些代表性化合物的FASN的抑制率。

表2中示出的化合物是本发明的特别优选的化合物。

以下实施例涉及药物：

实施例A：注射小瓶

使用2N盐酸，将3升重蒸馏水中100 g式I的活性成分和5 g磷酸氢二钠的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转移到注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，并在无菌条件下密封。每个注射小瓶包含5 mg活性成分。

实施例B：栓剂

将20 g式I的活性成分与100 g大豆卵磷脂和1400 g可可脂的混合物融化，倒入模具中，冷却。每个栓剂包含20 mg活性成分。

实施例C：溶液剂

在940 ml重蒸馏水中，从1 g式I的活性成分、9.38 g NaH₂PO₄·2H₂O、28.48 g Na₂HPO₄·12 H₂O和0.1 g苯扎氯铵制备溶液剂。将pH值调节至6.8，并将溶液剂补充至1升，照射消毒。该溶液剂可以以滴眼剂形式使用。

实施例D：软膏剂

在无菌条件下，将500 mg式I的活性组分与99.5 g凡士林混合。

实施例E：片剂

将1 kg式I的活性成分、4 kg乳糖、1.2 kg马铃薯淀粉、0.2 kg滑石和0.1 kg硬脂酸镁的混合物用常规方式压制，得到片剂，从而使得每个片剂包含10 mg活性成分。

实施例F：糖锭

类似于实施例E，压制片剂，随后用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄芪胶和染料的包衣料，用常规方式包衣。

实施例G：胶囊剂

用常规方式将2 kg式I的活性成分引入硬明胶胶囊中，从而使得每个胶囊剂包含20 mg活性成分。

实施例H：安瓿剂

将60升重蒸馏水中1 kg式I的活性成分的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥，并在无菌条件下密封。每个安瓿剂包含10 mg活性成分。