咪唑并(4,5-c)吡啶-4-酮衍生物

咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮衍生物

本发明涉及式I化合物及其盐和溶剂化物 其中 R是H或具有1-6的碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子 的环烷基， R¹是Ar， R²是Ar′， R³是H、R、R⁴、Hal、CN、COOH、COOA或CONH₂， Ar、Ar′是苯基、萘基或联苯基，所述基团分别彼此独立地未取代或者 被R、OH、Hal、CN、NO₂、CF₃、NH₂、NHR、NR₂、吡咯烷-1-基、 一1-基、苄氧基、SO₂NH₂、SO₂NHR、SO₂NR₂、-CONHR、-CONR₂、-(CH₂)_n-NH₂、 -(CH₂)_n-NHR、-(CH₂)_n-NR₂、-O-(CH₂)_n-NH₂、-O-(CH₂)_n-NHR、 -O-(CH₂)_n-NR₂、R₄单取代、二取代或三取代，或者共同被-O-(CH₂)_m-O-取 代， 或者Ar、Ar′是被NH₂取代的异喹啉基， R⁴是-C(＝NH)-NH₂，该基团未取代或者被-COR、-COOR、-OH或常规氨 基保护基单取代，或者R⁴是-NH-C(＝NH)-NH₂、-C(＝O)-N＝C(NH₂)₂、 A是具有1-4个碳原子的烷基， Hal是F、Cl、Br或I， m是1或2， n是0或1。

本发明还涉及这些化合物的旋光形式、外消旋体、非对映异构体 和水合物以及溶剂化物例如乙醇化物。

本发明的目的是基于发现新的具有有用性质的化合物、特别是可 用于生产药物的化合物。

现在已经发现，式I化合物及其盐具有非常有用的药理性质以及 良好的可耐受性。特别是，式I化合物及其盐表现出抑制Xa因子的 性质，因此可用于控制和预防血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌 梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄和间 歇性跛行。

本发明式I化合物还是凝血因子-VIIa因子、IXa因子和血液凝 结级联的凝血酶的抑制剂。

具有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物公开在例如EP0540051B1 中。用于血栓栓塞性疾病的环状胍描述在例如WO97/08165中。 具有Xa因子抑制活性的芳族杂环公开在例如WO96/10022中。WO 96/40679中描述了用作Xa因子抑制剂的取代的N-[(氨基亚氨基甲基) 苯基烷基]氮杂环基酰胺。

本发明化合物的抗血栓形成和抗凝血作用是由于它们具有抗活 化地凝血蛋白酶—称为Xa因子的抑制作用，或者是由于它们能抑制 其它活化的丝氨酸蛋白酶例如VIIa因子、IXa因子或凝血酶。

Xa因子是参与血液凝结复杂过程的蛋白酶之一。Xa因子催化凝 血酶原转化成凝血酶。凝血酶将血纤蛋白原分裂成血纤蛋白单体，血 纤蛋白单体交联后初步导致血栓形成。凝血酶的激活可导致发生血栓 栓塞性疾病。然而，抑制凝血酶可抑制参与血栓形成的血纤蛋白形 成。

凝血酶的抑制可通过例如G.F.Cousins等人在Circulation 1996，94，1705-1712中描述的方法测定。

因此，抑制Xa因子可阻止凝血酶的形成。

本发明式I化合物及其盐通过抑制Xa因子并由此抑制血栓形成 来干扰血液凝结过程。

本发明化合物的Xa因子抑制作用以及抗凝血和抗血栓形成活性 可通过常规体外或体内方法测定。例如，J.Hauptmann等人在 Thrombosis and Haemostatis 1990，63，220-223中描述了合适的 方法。

Xa因子的抑制可通过例如T.Hara等人在Throm.Haemostas 1994，71，314-319中描述的方法测定。

与组织因子结合后，凝血因子VIIa启动凝血级联的外源部分， 并将X因子激活成Xa因子。因此，抑制因子VIIa可阻止形成Xa因 子，并由此阻止随后的血栓形成。

本发明化合物的VIIa因子抑制作用以及抗凝血和抗血栓形成活 性可通过常规体外或体内方法测定。例如，H.F.Ronning等人在 Thrombosis Research 1996，84，73-81中描述了测定VIIa因子抑 制的常规方法。

凝血因子IXa是在内源凝血级联中生成的，并且参与将X因子激 活成Xa因子。因此，抑制IXa因子可以以另一途径阻止形成Xa因子。

本发明化合物的IXa因子抑制作用以及抗凝血和抗血栓形成活性 可通过常规体外或体内方法测定。例如，J.Chang等人在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中描述了合适的 方法。

式I化合物可以在人用药物和兽药，特别是用于控制和预防下述 疾病的人用药物和兽药中用作药物活性化合物：血栓栓塞性疾病，例 如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形 术后的再狭窄和间歇性跛行。

本发明涉及式I化合物及其盐，和制备依据权利要求1的式I化 合物及其盐的方法，其特征在于： a)通过用溶剂分解或氢解剂处理，通过下述方式将所述化合物从一 种其官能衍生物上释放出来：

i)通过氢解或溶剂分解将脒基从其噁二唑衍生物或噁唑烷酮衍 生物上释放出来，

ii)通过用溶剂分解或氢解剂处理用氢替代常规氨基保护基，或 者释放出被常规保护基保护的氨基， 或者 b)在式I化合物中，通过例如下述方法将一个或多个基团R、R¹、R² 和/或R³转化成一个或多个基团R、R¹、R²和/或R³，

i)将酯基水解成羧基，

ii)将硝基还原，

iii)将氨基酰化，

iv)将氰基转化成脒基，

和/或 c)将式I碱或酸转化成一种它的盐。

对于出现多次的所有基团，它们的含义都是彼此独立的。

在上文和下文中，除非另外指出，否则基团和参数R、R¹、R²、R³ 和n具有在式I中指出的含义。

R是烷基，该烷基是非支链(直链)或支链烷基，并且具有1-6个、 优选1、2、3、4、5或6个碳原子。R优选为甲基，还有乙基、丙基、 异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲 基丁基或3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基或2，2-二 甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊 基或4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基 丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或3，3-二甲基丁基、1-乙 基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、 1，1，2-三甲基丙基、或1，2，2-三甲基丙基。R还可以是环烷基，并且 优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

A是具有1、2、3或4个碳原子的烷基，并且优选为甲基，还有 乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

Hal优选为F、Cl或Br，但是也可以是I。

Ar和Ar′是苯基、苯并二氧杂环戊烯-5-基、萘基或联苯基，所述 基团彼此独立地未取代或者被R、OH、OR、Hal、CN、NO₂、CF₃、NH₂、 NHR、NR₂、吡咯烷-1-基、-1-基、苄氧基、SO₂NH₂、SO₂NHA、SO₂NR₂、 苯基氨基磺酰基、-(CH₂)_n-NH₂、-(CH₂)_n-NHR、-(CH₂)_n-NR₂、 -O-(CH₂)_n-NH₂、-O-(CH₂)_n-NHR、-O-(CH₂)_n-NR₂、-O-(CH₂)_m-O-或R₄单取 代、二取代或三取代，被脒基单取代的萘基或联苯基是优选的。对于 联苯基，优选的取代基是脒基、氟、SO₂NH₂、或SO₂NHR。

Ar和Ar′是彼此独立地未取代的苯基、萘基或联苯基，和优选为 例如被下述基团单取代、二取代或三取代的苯基、萘基或联苯基：甲 基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环戊基、环己基、氟、氯、溴、碘、 羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、氰基、 硝基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基 氨基、吡咯烷-1-基、-1-基、苄氧基、氨基磺酰基、甲基氨基磺 酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、丁基氨基磺酰基、二甲基 氨基磺酰基、苯基氨基磺酰基、氨基甲基、氨基乙基、N-甲基氨基甲 基、N-乙基氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、氨基甲氧基、氨基乙氧 基或R⁴，Ar和Ar′还可以是苯并二氧杂环戊烯基。

因此，Ar和Ar′非常特别优选彼此独立地为例如邻甲苯基、间甲 苯基或对甲苯基、邻乙基苯基、间乙基苯基或对乙基苯基、邻丙基苯 基、间丙基苯基或对丙基苯基、邻异丙基苯基、间异丙基苯基或对异 丙基苯基、邻叔丁基苯基、间叔丁基苯基或对叔丁基苯基、邻羟基苯 基、间羟基苯基或对羟基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基或对硝基苯 基、邻氨基苯基、间氨基苯基或对氨基苯基、邻-(N-甲基氨基)苯基、 间-(N-甲基氨基)苯基或对-(N-甲基氨基)苯基、邻-(N-甲基氨基羰基) 苯基、间-(N-甲基氨基羰基)苯基或对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻乙 酰氨基苯基、间乙酰氨基苯基或对乙酰氨基苯基、邻甲氧基苯基、间 甲氧基苯基或对甲氧基苯基或邻乙氧基苯基、间乙氧基苯基或对乙氧 基苯基或邻-(N，N-二甲基氨基)苯基、间-(N，N-二甲基氨基)苯基或对 -(N，N-二甲基氨基)苯基、邻-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基、间-(N，N- 二甲基氨基羰基)苯基或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基、邻-(N-乙基 氨基)苯基、间-(N-乙基氨基)苯基或对-(N-乙基氨基)苯基、邻-(N，N- 二乙基氨基)苯基、间-(N，N-二乙基氨基)苯基或对-(N，N-二乙基氨基) 苯基、邻氟苯基、间氟苯基或对氟苯基、邻溴苯基、间溴苯基或对溴 苯基、邻氯苯基、间氯苯基或对氯苯基、邻-(甲基氨基磺酰基)苯基、 间-(甲基氨基磺酰基)苯基或对-(甲基氨基磺酰基)苯基、邻脒基苯 基、间脒基苯基或对脒基苯基、7-脒基-2-萘基、2′-脒基联苯-3-基、 3-氟-2′-氨磺酰基联苯-4-基、3-氟-2′-N-叔丁基氨磺酰基联苯-4- 基、2′-氨磺酰基联苯-4-基、2′-N-叔丁基氨磺酰基联苯-4-基、邻-(吡 咯烷-1-基)苯基、间-(吡咯烷-1-基)苯基或对-(吡咯烷-1-基)苯基、 邻-(-1-基)苯基、间-(-1-基)苯基或对-(-1-基)苯基、 邻-{5-甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)}苯基、间-{5-甲基[1，2，4]噁二唑 -3-基)}苯基或对-{5-甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)}苯基、7-{5-甲基 [1，2，4]噁二唑-3-基)}萘-2-基或邻-{5-氧代[1，2，4]噁二唑-3-基)} 苯基、间-{5-氧代[1，2，4]噁二唑-3-基)}苯基或对-{5-氧代 [1，2，4]噁二唑-3-基)}苯基，7-{5-氧代[1，2，4]噁二唑-3-基)}萘基 -2-基，此外还优选为2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、 2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基或3，5-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4- 二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基或3，5-二 氯苯基、2，3-二溴苯基、2，4-二溴苯基、2，5-二溴苯基、2，6-二溴苯 基、3，4-二溴苯基或3，5-二溴苯基、2，4-二硝基苯基或2，5-二硝基 苯基、2，5-二甲氧基苯基或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、 3-氨基-4-氯苯基、2-氨基-3-氯苯基、2-氨基-4-氯苯基、2-氨基-5- 氯苯基或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基或3-硝 基-4-N，N-二甲基氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-三氯苯基、 2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，6-三氯苯基或3，4，5-三氯 苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、对碘苯基、3，6- 二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4- 溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨 基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨 基苯基、或2，5-二甲基-4-氯苯基。 R³优选为例如H、Hal、COOH、COOA或CONH₂。 R⁴优选为例如未取代的-C(＝NH)-NH₂、-NH-C(＝NH)-NH₂、 -C(＝O)-N＝C(NH₂)₂，所述基团也可以被OH单取代，或者R⁴为 非常特别优选为未取代或者被OH取代的-C(＝NH)-NH₂或 m是1或2， n优选为0或1。

式I化合物可以有一个或多个手性中心，因此可以以多种立体异 构体形式存在。式I包括所有这些形式。

因此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有至少一种上述 指出的优选含义的式I化合物。一些优选的化合物组可通过下述子式 表示，这些子式与式I一致，并且未更详细指定的基团具有在式I中 指出的含义，但是其中 在Ia中，Ar是苯基、萘基或联苯基，所述基团被R⁴单取代； 在Ib中，Ar′是苯基、萘基或联苯基，所述基团被SO₂NH₂或R⁴单取代； 在Ic中，Ar、Ar′是苯基、萘基或联苯基，所述基团分别彼此独立地 被SO₂NH₂或R⁴单取代； 在Id中，Ar、Ar′是苯基、萘基或联苯基，所述基团分别彼此独立地 被-CONR₂、SO₂NH₂或R⁴单取代； 在Ie中，R³是H、R、Hal、COOH或COOA； 在If中，R⁴是SO₂NH₂或-C(＝NH)-NH₂或 在Ig中，R是具有1-6的碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳 原子的环烷基，

R¹是Ar，

R²是Ar′，

R³是H、R、Hal、COOH或COOA，

Ar、Ar′是苯基、萘基或联苯基，所述基团分别彼此独立地被- CONR₂、SO₂NH₂或R⁴单取代，

R⁴是-C(＝NH)-NH₂或

A是具有1-4个碳原子的烷基，

Hal是F、Cl、Br或I，

m是1或2，

n是0或 在Ih中，R是H或具有1-6的碳原子的直链或支链烷基或具有3-6 个碳原子的环烷基，

R¹是Ar，

R²是Ar′，

R³是H、R、Hal、COOH或COOA，

Ar、Ar′是苯基、萘基或联苯基，所述基团分别彼此独立地被SO₂NH₂ 或R⁴单取代，

R⁴是-C(＝NH)-NH₂或

A是具有1-4个碳原子的烷基，

Hal是F、Cl、Br或I，

m是1或2，

n是0或1；

在Ii中，R是H或具有1-6的碳原子的直链或支链烷基或具有 3-6个碳原子的环烷基，

R¹是Ar，

R²是Ar′，

R³是H、R、Hal、COOH或COOA，

Ar、Ar′是苯基、萘基或联苯基，所述基团分别彼此独立地被SO₂NHR或R⁴单取代，或者Ar、Ar′是被NH₂取代的异喹啉基，

R⁴是未取代或被OH取代的-C(＝NH)-NH₂或

A是具有1-4个碳原子的烷基，

Hal是F、Cl、Br或I，

m是1或2，

n是0或1。

式I化合物及其制备原料是通过自身已知的方法制得的，例如在 文献(例如标准作品，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中描 述的方法，即在适于所述反应的已知反应条件下进行反应。还可以使 用已知的但是在此不更详细提及的方法变型。

如果需要的话，原料还可以在原位形成，例如不用将其从反应混 合物中分离出来，而是直接进一步反应以生成式I化合物。

式I化合物可优选通过用溶剂分解或氢解剂处理来将式I化合物 从它们中的一种其官能衍生物上释放出来而制得。

用于溶剂分解或氢解的优选原料物质是这样的化合物，它们与式 I相当，但是含有相应的被保护的氨基和/或羟基来代替一个或多个游 离氨基和/或羟基，优选携带氨基保护基来代替键合到氮原子上的氢 原子的式I化合物，特别是携带其中R′是氨基保护基的R′-N基团来代 替HN基团的式I化合物，和/或携带羟基保护基来代替羟基上的氢原 子的式I化合物，例如与式I相当、但是携带其中R″是羟基保护基的 -COOR″来代替-COOH的化合物。

优选的原料物质还有可转化成相应的脒基化合物的噁二唑衍生 物。

可通过例如在催化剂(例如阮内镍)存在下用氢气处理来将脒基 从其噁二唑衍生物上释放出来。合适的溶剂是下述溶剂，特别是醇例 如甲醇或乙醇，有机酸例如乙酸或丙酸，或它们的混合物。该氢解通 常在大约0-100℃温度和大约1-200巴压力下进行，优选在20-30 ℃(室温)和1-10巴压力下进行。

噁二唑基团是通过例如将氰基化合物与羟基胺反应，并与光气、 碳酸二烷基酯、氯甲酸酯、N，N′-羰基二咪唑或乙酸酐反应而引入的。

在原料物质中还可以存在多个相同或不同的被保护的氨基和/或 羟基。如果所存在的保护基彼此不同，则在很多情况下可将它们选择 性地除去。

术语“氨基保护基”通常是已知的，并且涉及适于保护(阻断) 氨基不受化学反应的影响、但是其当所需化学反应在该分子的其它位 置进行完之后易于除去。典型的这类基团特别是未取代或取代的酰 基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因为氨基保护基在所需反应(或 反应顺序)之后被除去，因此它们的性质和大小不重要；然而，具有 1-20个、特别是1-8个碳原子的氨基保护基是优选的。当用于本发 明方法时，术语“酰基”应当作最广义的理解。其包括由脂族羧酸、 芳脂族羧酸、芳族羧酸或杂环羧酸或磺酸衍生来的酰基，特别是烷氧 基羰基、芳氧基羰基、和尤其是芳烷氧基羰基。这类酰基的实例有链 烷酰基例如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基例如苯基乙酰基；芳 酰基例如苯甲酰基或甲苯酰基；芳氧基链烷酰基例如POA；烷氧基羰 基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔 丁氧基羰基)、2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基例如CBZ(“苄氧羰 基”)、4-甲氧基苄氧基羰基、FMOC；芳基磺酰基例如Mtr。优选的 氨基保护基是BOC和Mtr，以及CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。

根据所用的保护基通过下述方法将式I化合物从其官能衍生物上 释放出来：例如用强酸处理，使用TFA或高氯酸是方便的，但是也可 以使用其它无机强酸例如盐酸或硫酸，强的有机羧酸例如三或 磺酸例如苯磺酸或对甲苯磺酸。可以存在另外的惰性溶剂，但并不总 是必需的。合适的惰性溶剂优选为有机溶剂，例如羧酸如乙酸，醚例 如四氢呋喃或二氧杂环己烷，酰胺例如DMF，卤代烃例如二氯甲烷， 以及醇例如甲醇、乙醇或异丙醇，还可以是水。上述溶剂的混合物也 是合适的。优选不加入另外的溶剂而使用过量的TFA，呈乙酸与70％ 高氯酸的混合物(比例为9∶1)形式的高氯酸。方便起见，用于该裂 解的反应温度为约0-约50℃；该反应优选在15-30℃(室温)进行。

基团BOC、OBut和Mtr可这样除去：例如优选在二氯甲烷中使用 TFA或者在二氧杂环己烷中使用3-5N的HCl于15-30℃反应；对于 FMOC基团，在15-30℃使用大约5-50％的二甲胺、二乙胺或在 DMF中的溶液。

可通过例如在催化剂(例如方便起见负载在载体例如碳上的贵金 属催化剂例如钯)存在下用氢气处理来除去可通过氢解除去的保护基 (例如CBZ、苄基)或者将脒基从其噁二唑衍生物上释放出来。合适 的溶剂是上述溶剂，特别是例如醇如甲醇或乙醇或酰胺例如DMF。氢 解通常在大约0-100℃温度和大约1-200巴压力下进行，优选在20 -30℃和1-10巴压力下进行。CBZ基团的氢解可例如在甲醇中用5 -10％Pd/C或者在甲醇/DMF中使用甲酸铵(代替氢气)和Pd/C于20 -30℃方便地进行。

合适的惰性溶剂是例如烃如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯； 氯代烃例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、三氟甲基苯、氯仿 或二氯甲烷；醇例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇； 醚例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二氧杂环己烷；二醇 醚例如乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、 乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮例如丙酮或丁酮；酰胺例如乙酰 胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)； 腈例如乙腈；亚砜例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸例如甲酸 或乙酸；硝基化合物例如硝基甲烷或硝基苯；酯例如乙酸乙酯，或所 述溶剂的混合物。

联苯基-SO₂NH₂基团优选以其叔丁基衍生物的形式采用。通过例如 使用TFA、加入或不加入惰性溶剂、优选加入少量茴香醚(1％体积) 来除去叔丁基。

通过与例如羟基胺反应、然后在催化剂例如Pd/C存在下用氢气 将N-羟基脒还原来将氰基转化成脒基。

为了制备式I脒(例如Ar＝被C(＝NH)-NH₂单取代的苯基)，可 将氨加成到腈上。该加成优选以其自身已知的方式分多步进行：a)用 H₂S将腈转化成硫代酰胺，用烷基化剂例如CH₃I将硫代酰胺转化成相 应的S-烷基亚氨酸硫酯，该亚氨酸硫酯与NH₃反应以生成脒，b)在 HCl存在下用醇例如乙醇将腈转化成相应的亚氨酸酯，用氨处理该亚 氨酸酯，或者c)用腈与二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂反应，然后将 产物水解。

通过N-芳基化作用(Lit.：Chan等人，Tetrahedron Letters 1998，39，2933ff和2941ff)将基团R¹(如果n＝0)或R²引入到二 氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮系统中。

由此，为了制备式(IA)化合物，可将式II化合物 其中R具有权利要求1中指出的含义，R¹和R³分别是不能被烷基化的 基团，例如R¹是被 取代的苯基、苄基或萘基， 与式III化合物反应 该反应生成了式IV化合物

式IV化合物再进一步反应以生成本发明化合物。

合适的溶剂是上述溶剂。该反应在例如Cu(II)(OAc)₂存在下进 行。根据所用的反应条件，反应时间为几分钟-14天，反应温度为大 约0℃-150℃、通常为15℃-80℃。

类似地，可首先将R²引入到二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮系统 中，然后可将式(V)化合物 其中R具有权利要求1中指出的含义，R²和R³分别是不能被烷基化的 基团， 与式VI化合物反应

R¹-(CH₂)_n-L    VI

在式VI化合物中，n是1，R¹是不能被烷基化的基团，例如被5- 甲基[1，2，4]噁二唑-3-基取代的苯基，且L是Cl、Br、I或游离或反 应性官能修饰的OH。L优选为Cl、Br、I或反应性修饰的OH，例如活 化酯，咪唑烷或具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰 氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基磺酰氧基或 对甲苯磺酰氧基)。

该方法生成了式(IA)和/或(IB)化合物。

如果将其中n是0的式II化合物与式VII化合物反应， 则可获得式VIII化合物 然后将式VIII化合物与式IX化合物反应， 以生成式X化合物

之后通过裂解掉叔丁基，并把噁二唑基转化成脒基来制得式I化 合物。

此外，可通过将一个或多个基团R、R¹、R²和/或R³转化成一个或 多个基团R、R¹、R²和/或R³，例如通过将氨基酰化或者将硝基还原成 (例如在惰性溶剂如甲醇或乙醇中在阮内镍或披钯炭存在下通过氢 化进行还原)氨基，来将一种式I化合物转化成另一种式I化合物。

可用例如乙酸或用NaOH或KOH在水、水-THF或水-二氧杂环己烷 中于0-100℃将酯水解。

此外，可通过常规方法使用酰氯或酸酐将游离氨基酰化，或者使 用未取代或取代的烷基卤在惰性溶剂例如二氯甲烷或THF中和/或在 碱例如三乙胺或吡啶存在下于-60-+30℃将游离氨基烷基化。

可用酸将式I碱转化成酸加成盐，例如通过将等当量的碱与酸在 惰性溶剂例如乙醇中反应、然后蒸发来获得酸加成盐。适用于该反应 的酸特别是能生成生理可接受盐的酸。因此，可使用无机酸，例如硫 酸、硝酸、氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、磷酸例如正磷酸、氨基磺酸， 和有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧 酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙 二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、 柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙 二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸、萘二磺酸、 和月桂基磺酸。与非生理可接受酸形成的盐例如盐可用于分离 和/或纯化式I化合物。

另一方面，可用碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钠或碳酸 钾)将式I化合物转化成相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属 盐，或者转化成相应的铵盐。也可以使用生理可接受有机碱例如乙醇 胺。

由于分子结构的原因，本发明式I化合物可以是手性的，并因此 可以以多种对映异构体形式存在。因此它们可以以外消旋体或旋光形 式存在。

因为本发明化合物的外消旋体或立体异构体的药物活性可能不 同，因此使用对映异构体是可取的。对于这些情况，可通过本领域技 术人员已知的化学或物理方法将终产物或甚至中间体分离成对映异 构化合物，或者在合成中使用对映异构化合物。

对于外消旋胺，非对映异构体是通过与旋光拆分剂反应从混合物 中形成的。合适的拆分剂是例如旋光酸，例如R和S形式的酒石酸、 二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当 地N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸、N-苯磺酰基脯氨酸) 或各种旋光樟脑磺酸。借助于旋光拆分剂(例如连接在硅胶上的二硝 基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素、或碳水化合物的其它衍生物 或手性衍生的异丁烯酸酯聚合物)的对映异构体谱拆分也是适用 的。对于谱拆分，合适的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如 己烷/异丙醇/乙腈(例如比例为82∶15∶3)。

本发明还涉及式I化合物和/或其生理可接受盐在制备药物制 剂、特别是以非化学方法制备药物制剂中的应用。在这一点上，可将 式I化合物与至少一种固体、液体和/或半固体赋形剂或辅料制成合 适的剂型，如果适当的话，可以与一种或多种其它活性化合物联合使 用。

本发明还涉及含有至少一种式I化合物和/或其生理可接受盐的 药物制剂。

这些制剂可用作人用药物或兽药。可使用的赋形剂是适用于肠内 (例如口服)或非胃肠道给药或局部施用、并且不与新化合物反应的 有机物或无机物，例如水、植物油、苯甲醇类、烷二醇类、聚乙二醇 类、甘油三乙酸酯类、明胶、碳水化合物类例如乳糖或淀粉、硬脂酸 镁、滑石、凡士林。片剂、丸剂、糖包衣片剂、胶囊剂、粉剂、粒剂、 糖浆剂、汁液剂或滴剂可特别用于口服给药，栓剂用于直肠给药，溶 液剂、优选油或水溶液、以及悬浮剂、乳剂或植入剂可用于非胃肠道 给药，软膏剂、霜剂或粉剂可用于局部施用。还可将本发明新化合物 冷冻干燥，所得冷冻干燥物可用于例如制备注射剂。所述制剂可进行 灭菌，和/或可含有辅料例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、 乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲物质、着剂、矫味剂和/或一 种或多种另外的活性化合物例如一种或多种维生素。

式I化合物和其生理可接受盐可用于控制和预防血栓栓塞性疾 病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血 管成形术后的再狭窄和间歇性跛行。

在这一点上，本发明活性物质通常优选以约1-500mg/剂量单 位、特别是5-100mg/剂量单位的剂量给药。该日剂量优选为大约 0.02-10mg/kg体重。然而，每一患者的具体剂量取决于所有因素， 例如取决于所用具体化合物的效力、年龄、体重、一般健康状况、性 别、饮食、给药时间和途径、分泌速度、药物联合、和所的特定 病症的严重程度。口服给药是优选的。

在上下文中，所有温度的单位都是℃。在下述实施例中，“常规 后处理”是指：如果需要的话加入水，如果需要的话根据终产物的组 成将混合物的pH调节至2-10，并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离 出萃取液，将有机相用硫酸钠干燥并蒸发，并通过硅胶谱法和/或 通过结晶纯化残余物。R_f值是在硅胶上的值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲 醇9∶1。

质谱(MS)：EI(电子碰撞电离)M⁺

            FAB(快速原子轰击)(M＋H)⁺

实施例1

将140ml异丁酸和250ml发烟盐酸加到50.0g 3，4-二氨基- 2-氯吡啶中。将该反应混合物加热回流7天。将其倒入冰水中，分离 出沉积的沉淀物，获得了2-异丙基-3，5-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4- 酮(“AB”)，熔点为310-311℃(分解温度)，EI177。 在母液中发现了“AB”与4-氯-2-异丙基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的 混合物。

将0.877g“AB”与0.691g碳酸钾在30ml DMF中的溶液在室 温搅拌30分钟。加入1.5g 3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基[1，2，4]噁二 唑，将该混合物搅拌16小时，通过常规方法进行后处理。通过硅胶 谱法纯化后，除了两种区域异构二烷基化产物以外，还获得了化合 物2-异丙基-3-[3-(5-甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)苄基]-5H-咪唑并 [4，5-c]吡啶-4-酮(“CA”)。

获得“CA”的另一方法如下所述(类似于Mederski等人，J.Med. Chem.1994，1632ff的方法)：

将3，4-二氨基-2-氯吡啶与异丁酸酐反应，以生成N-(4-氨基-2- 氯吡啶-3-基)异丁酰胺。然后与3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基[1，2，4]噁 二唑反应，获得了4-氯-2-异丙基-3-[3-(5-甲基[1，2，4]噁二唑-3- 基)苄基]-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶与N-(4-氨基-2-氯吡啶-3-基)-N- [3-(5-甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)苄基]异丁酰胺的混合物。这两种化 合物都反应生成“CA”。

将0.4g“CA”在10ml DMF中的溶液与0.5g式III化合物、 在50ml二氯甲烷中的258mg Cu(II)(OAc)₂、和1g分子筛(0.4 nm)混合，然后将该混合物在室温搅拌4天。

除去分子筛，进行常规后处理，获得了化合物2-异丙基-3-[(5- 甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)苄基]-5-(3-氰基苯基)-3，5-二氢咪唑并 [4，5-c]吡啶-4-酮(“BC1”)，345mg，熔点为168℃，EI450。

将330mg BC1悬浮在20ml乙醇中，然后依次加入490mg碳酸 氢钠和407mg氯化羟基铵。再加入2ml水后，将该混合物回流煮沸 5小时。加入50ml冰水，进行常规后处理，获得了280mg 2-异丙 基-3-[(5-甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)苄基]-5-(3-N-羟基脒基苯基)- 3，5-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮(“BC2”)，EI483。

类似地，将化合物“AB”与2-溴甲基-7-氰基萘反应，然后后处 理，获得了化合物2-异丙基-3-(7-氰基萘-2-基甲基)-5H-咪唑并 [4，5-c]吡啶-4-酮。如上所述与式III化合物进行类似反应，获得了 化合物2-异丙基-3-(7-氰基萘-2-基甲基)-5-(3-氰基苯基)-3，5-二 氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，EI：[M⁺]443(74％)，166(100％)。

然后与氯化羟基铵反应，获得了2-异丙基-3-(7-N-羟基脒基萘- 2-基甲基)-5-(3-N-羟基脒基苯基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶- 4-酮，EI：[M⁺]509(8％)，166(100％)。

实施例2

将0.27g“BC2”在20ml甲醇中的溶液与100mg阮内镍和一 滴乙酸混合，将该混合物在室温氢化8小时。滤除催化剂，除去溶剂， 获得了化合物2-异丙基-3-(3-脒基苄基)-5-(3-脒基苯基)-3，5-二 氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮，FAB428。

在表1中列出的式IA化合物2-65是按照类似于实施例1和/或 2的方法获得的。

                              表1

编号  R  R ¹  R ² R ³  n     溶点 EI(EAB)

2  H (1) (1) H  1 119-120°

3  Me (1) (1) H  1

4  Et (1) (1) H  1

5  t-Bu (1) (1) H  1 ＞300°

6  H (1) (1) H  0

7  Me (1) (1) H  0

8  Et (1) (1) H  0

9  i-Pr (1) (1) H  0

10  t-Bu (1) (1) H  0

编号  R  R ¹  R ²  R ³  n     溶点 EI(FAB) 11  H (1) (2) H  0 12  Me (1) (2) H  0 13  Et (1) (2) H  0 14  i-Pr (1) (2) H  0 15  t-Bu (1) (2) H  0 16  H (1) (2) H  1  149-150° 17  Me (1) (2) H  1 18  Et (1) (2) H  1 19  i-Pr (1) (2) H  1 20  t-Bu (1) (2) H  1 21  H (3) (1) H  1 [M＋H]437(2％) 131(100％) 22  Me (3) (1) H  1 23  Et (3) (1) H  1 [M＋H]464(8％) 91(100％) 24  i-Pr (3) (1) H  1 [M＋H]478(9％) 131(100％) 25  t-Bu (3) (1) H  1 26  H (1) (4) H  0 27  Me (1) (4) H  0 28  Et (1) (4) H  0 29  i-Pr (1) (4) H  0 30  t-Bu (1) (4) H  0 31  H (1) (4) H  1 32  Me (1) (4) H  1 33  Et (1) (4) H  1 34  i-Pr (1) (4) H  1 35  t-Bu (1) (4) H  1 36  H (1) (5) H  0 37  Me (1) (5) H  0 38  Et (1) (5) H  0 39  i-Pr (1) (5) H  0

编号  R  R ¹  R ²  R ³  n     溶点 EI(FAB) 40  t-Bu (1) (5) H  0 41  H (1) (5) H  1 42  Me (1) (5) H  1 43  Et (1) (5) H  1 44  i-Pr (1) (5) H  1 45  t-Bu (1) (5) H  1 46  H (3) (2) H  1 47  Me (3) (2) H  1 48  Et (3) (2) H  1 49  i-Pr (3) (2) H  1 50  t-Bu (3) (2) H  1 51a  iso-  Bu (10) (9) H  1 [M＋H]514(16％) 223(100％) 51b  iso-  Bu (10) (16) H  1 [M＋H]548(38％) 166(100％) 51c  iso-  Bu (3) (1) H  1  244° 52  i-Pr (6) (7) H  1  188° [M＋H]560(52％) 424(100％) 53  Bu (1) (1) H  1  214-215° 54  Bu (6) (8) H  1  220-221° 55  Bu (9) (9) H  1  166-167° 56  Bu (3) (1) H  1  244-245° 57  Bu (10) (8) H  1  169-170° 58  Bu (1) (4) H  1  128° (decomp.) [M＋H]555(94％) 91(100％) 59  Bu (6) (11) H  1  175° 60  Pe (1) (1) H  1  191° 61  Bu (12) (8) H  1  187-188° 62  Bu (13) (8) H  1  120-121° 63  Bu (13) (1) H  1  137-138° 64 (14) (15) (1) H  1  88-89° 65  Pe (15) (1) H  1  145°

下述实施例涉及药物制剂：

实施例A：瓶装注射剂

用2N盐酸将100g式I活性化合物与5g磷酸氢二钠在3升双 重蒸馏水中的溶液的pH调节至6.5，无菌过滤，并分配到注射瓶中， 在无菌条件下冷冻干燥，并无菌密封。每个注射瓶含有5mg活性化 合物。

实施例B：栓剂

将20g式I活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g椰子油熔 化，倒入模子中，并冷却。每个栓剂含有20mg活性化合物。

实施例C：溶液剂

制备1g式I活性化合物、9.38g NaH₂PO₄.2H₂O、28.48g Na₂HPO₄.12H₂O和0.1g苯扎氯铵在940ml双重蒸馏水中的溶液。将 其调节至pH6.8，补足至1升，并通过放射灭菌。该溶液可以作为滴 眼剂使用。

实施例D：软膏剂

将500g式I活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。

实施例E：片剂

将1kg式I活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg 滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方法压制成片，获得了每 片含10mg活性化合物的片剂。

实施例F：糖包衣片剂

按照与实施例E类似的方法压制片剂，然后用由蔗糖、土豆淀粉、 滑石粉、西黄蓍胶和着剂组成的包衣材料以常规方法包衣。

实施例G：胶囊剂

通过常规方法将2kg式I活性化合物填充到硬明胶胶囊内，获 得了每粒含20mg活性化合物的胶囊。

实施例H：安瓿剂

将1kg式I活性化合物在60升双重蒸馏水中的溶液无菌过滤， 填充到安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥，并无菌密封。每个安瓿含有 10mg活性化合物。