吡唑化合物

吡唑化合物

本发明涉及式I化合物

其中

R²，R⁴表示H、A、Hal、具有3至7个C原子的环烷基、CF₃、NO₂、CN、 OCF₃、OA、NHA、NA₂、NH₂，

R³，R⁶表示(CH₂)_nHet、(CH₂)_nAr，

R¹表示H或有机基团，特别是

(CH₂)_nCO₂R⁵， (CH₂)_nCOHet，CHO，(CH₂)_nOR⁵，(CH₂)_nHet，(CH₂)_nN(R⁵)2， CH＝N-OA，CH₂CH＝N-OA，(CH₂)_nNHOA，(CH₂)_n(R⁵)Het， (CH₂)_nCH＝N-Het，(CH₂)_nOCOR⁵，(CH₂)_nN(R⁵)CH₂CH₂OR⁵， (CH₂)_nN(R⁵)CH₂CH₂OCF₃，(CH₂)_nN(R⁵)C(R⁵)COOR⁵， (CH₂)_nN(R⁵)CH₂COHet，(CH₂)_nN(R⁵)CH₂Het， (CH₂)_nN(R⁵)CH₂CH₂Het，(CH₂)_nN(R⁵)CH₂CH₂N(R⁵)CH₂COOR⁵， (CH₂)_nN(R⁵)CH₂CH₂N(R⁵)₂，CH＝CHCOOR⁵， CH＝CHCH₂NR⁵Het，CH＝CHCH₂N(R⁵)₂，CH＝CHCH₂OR⁵或 (CH₂)_nN(R⁵)Ar，

R⁵表示_H或A，

A表示具有1至10个C原子的直链或支链烷基或烷氧基、具有2 至10个C原子的烯基或烯氧基烷基，

Het表示有机基团，特别是含有一个或多个杂原子的饱和、不饱和 或芳族单环或二环杂环基团或者直链或支链有机基团，它是未 取代的或者被A和/或Hal单或多取代，

Ar表示有机芳族基团，特别是苯基基团，它是未取代的或者被A 和/或Hal单或多取代，OR⁵、OOCR⁵、COOR⁵、CON(R⁵)₂、CN、NO₂、 NH₂、NHCOR⁵、CF₃、SO₂CH₃或者成环基团-OCH₂O-、-O(CH₂)₂O-或 -OC(CH₃)₂O-，

n表示0、1、2、3、4或5，以及

Hal表示F、Cl、Br或I，

其中在X具有CH含义的情况下，R²和R⁴不同时表示H， 及其盐和溶剂化物、对映体和外消旋物，和其他对映体混合物，特别 是其生理学上所耐受的盐和溶剂化物。

本发明以发现具有重要性质的新颖化合物为目的，特别是能够用 于制备药物的那些。

已经发现，式I化合物及其盐和溶剂化物具有非常重要的药理性 质，并且是被良好耐受的。

本发明特别涉及在实施例中提到的化合物，它们具有如本申请所 概述的式I化合物的性质和潜在用途。

确切而言，根据本发明的式I化合物适合作为5HT受体的配体， 所以根据本发明的化合物及其盐和溶剂化物、对映体和外消旋物、特 别是生理学上所耐受的盐和溶剂化物适合于和预防能够受到式I 化合物与5HT受体结合影响的疾病。

相似的化合物例如描述在DE 2201889、DE 2258033或DE 2906252 中。

确切而言，根据本发明的式I化合物适合作为5HT_2A和/或5HT_2C受 体的配体，能够在人类和兽医学中用于预防和各种中枢神经系统 疾病，例如精神分裂症、抑郁、痴呆、运动障碍、帕金森氏病、阿尔 茨海默氏病、利维小体性痴呆、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、焦虑、 学习与记忆减退、神经变性疾病和其他认知减退，以及烟碱依赖和疼 痛。

式I化合物和/或其生理学上可接受的盐或溶剂化物特别优选地 用于制备药物，该药物用于预防和精神病、神经病学障碍、肌萎 缩性侧索硬化、进食障碍(例如食欲过盛、神经性食欲缺乏)、经前 期综合征和/或积极地影响强迫观念与行为障碍(OCD)。

已经发现，式I化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物在被 良好耐受地同时，具有重要的药理性质，因为它们具有对中枢神经系 统的作用。这些化合物对5-HT_2A受体具有强大的亲和性，它们此外表 现5-HT_2A受体拮抗性质。

因此优选式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂化物制 备药物的用途，该药物具有5-HT受体拮抗作用，特别是5-HT_2A受体拮 抗作用。

就5-HT_2A受体亲和性的体外检测而言，例如可以使用下列试验(实 施例Al)。使5-HT_2A受体暴露于[³H]酮林(一种已知对该受体具有 亲和性的物质)和供试化合物。[³H]酮林的受体亲和性减少是供试 物质的5-HT_2A受体亲和性的指标。检测是类似于下述说明进行的：J.E. Leysen等人，Molecular Pharmacology，1982，21：301-314，或者 例如也如EP 0320983所述。

根据本发明的化合物作为5-HT_2A受体拮抗剂的功效可以体外测量， 类似于W.Feniuk等人，Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction，in：The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine，ed.Fozard JR， Oxford University Press，New York，1989，p.110。因而，由5- 羟胺所致大鼠尾动脉收缩是由5-HT_2A受体介导的。就测试系统而言， 向从腹侧大鼠尾动脉制备的血管环灌注含有氧饱和溶液的器官浴。通 过向溶液引入递增浓度的5-羟胺，获得对蓄积浓度5-HT的响应。 然后向器官浴加入适合浓度的供试化合物，测量5-HT的第二浓度曲 线。供试化合物使5-HT-诱导的浓度曲线向更高5-HT浓度漂移的强度 是体外5-HT_2A受体拮抗性质的量度。

5-HT_2A拮抗性质也可以类似于M.D.Serdar等人， Psychopharmacology，1996，128：198-205体内测定。

式I化合物因此既适合于兽医，也适合于人类医学，用于中 枢神经系统功能障碍和炎症。它们能够用于预防和对抗脑梗塞(脑卒 中)的后果，例如中风和脑缺血，用于精神抑制剂的锥体束外运 动原副作用和帕金森氏病，用于阿尔茨海默氏病的急性与症状性疗法， 和用于肌萎缩性侧索硬化。它们同样适合作为剂，用于 脑和脊髓创伤。不过，它们特别适合作为抗焦虑剂、抗抑郁剂、抗精 神病剂、精神抑制剂、抗高张剂的药物活性成分，和/或用于积极地影 响强迫观念与行为障碍(OCD；例如WO 9524194)、焦虑状态和与焦虑 状态有关的生理学改变(例如心动过速、震颤或发汗(例如EP 319962))、恐慌发作、精神病、精神分裂症、食欲缺乏、妄想性强迫 观念、广场恐怖、偏头痛、阿尔茨海默氏病、睡眠障碍(包括睡眠窒 息)、迟发性运动障碍、学习障碍、衰老依赖性记忆障碍、进食障碍 (例如食欲过盛)、药物滥用(例如酒精、阿片、烟碱、精神刺激剂， 例如或(例如US 6004980))、性功能障碍、所有类型的 疼痛症和纤维肌痛(例如WO 9946245)。式I化合物适合于精神抑 制药疗法中的锥体束外副作用(EPS)。EPS是以帕金森样综合征、排泄 不能和张力障碍反应为特征的(例如EP 337136)。它们此外适合于治 疗神经性食欲缺乏、心绞痛、雷诺氏病、冠状血管痉挛，预防偏头痛(例 如EP 208235)、疼痛和神经痛(例如EP 320983)，伴有孤独特性 的莱特综合征、阿斯帕格氏综合征、孤独与孤独症、注意力集中不足 状态、发育障碍、伴有精神发育不全的活动过多状态和刻板行为状态 (例如WO 9524194)。

它们此外适合于内分泌疾病，例如血促性腺激素过多，此外 还有血管痉挛、血栓形成疾病(例如WO 9946245)、高血压和胃肠疾病。

它们此外适合于心血管疾病和锥体束外症状，如WO 99/11641 第2页第24-30行所述。

根据本发明的化合物此外适合于降低眼内压，青光眼。它们 也适合于预防和ergovaline对动物给药后的中毒现象。

这些化合物此外适合于心血管系统疾病(WO 99/11641第3页 第14-15行)。根据本发明的化合物也可以与其他活性成分一起用于 精神分裂症。适合的其他活性成分是在WO 99/11641第13页第 2O-26行中提到的化合物。

其他同样表现5-HT₂拮抗作用的化合物例如描述在EP 0320983中。

WO 99/11641描述了具有5-HT₂拮抗性质的苯基吲哚衍生物。

不过，上述文献没有一份描述过根据本发明的式I化合物或其作 为5HT受体配体的用途。

式I化合物可以用作人类与兽医学中的药物活性成分。它们此外 可以用作其他药物活性成分的制备中间体。

本发明因此涉及式I化合物及其在人类与动物医学中的用途。

本发明此外涉及制备式I A化合物及其盐和溶剂化物的方法，

其特征在于使式II化合物或其酸加成盐

其中R⁴、R⁶和X具有上述含义，

与式III化合物反应，

其中A和R³具有上述含义，

和/或借助酸处理将式IA碱性化合物转化为它的盐之一。

本发明此外涉及制备式IB化合物及其盐和溶剂化物的方法，

其特征在于使式II化合物或其酸加成盐

其中R⁴、R⁶和X具有上述含义，

与式IV化合物反应，

其中A和R³具有上述含义，

和/或借助酸处理将式IB碱性化合物转化为它的盐之一。

式IA和IB化合物可以借助常规方法转化为其他式I化合物。尤 其是，使用还原剂，例如氢化铝锂，可以将式IA和IB化合物转化为 对应的式IC和ID醇

例如使用MnO₂，可以将后者氧化为化合物IE和IF

式IE和IF化合物本身可以借助已知方法胺化，使用对应的亲核 试剂，例如含氮碱，特别是羟胺、O-甲基羟胺、吗啉、、哌嗪、 N-甲基哌嗪、4-甲基哌嗪-1-基胺、吡咯烷、吡唑烷或咪唑烷，可选地 在还原剂的存在下，例如三乙酰氧基硼氢化钠，或者转化为对应的亚 胺。此外，式IE和IF化合物可以借助与甲氧基甲基三苯基鏻盐的 Wittig反应转化为对应的烯醇醚，后者可以借助酸处理转化为同系化 的醛IG和IH

式IG和IH化合物可以类似于式IE和IF化合物转化为其他式I化合 物。

本发明同样涉及新颖的式II、III、IV和V化合物。

式I化合物的溶剂化物被视为表示惰性溶剂分子在式I化合物上 的加合物，由于它们相互的吸引力而生成。溶剂化物例如是一或二水 合物或者醇化物。

上下文中的基团X、A、Ar、Het、n、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶具有 式I所示含义，另有明确说明除外。

X优选地表示N。

R⁶优选地代表(CH₂)_nAr，特别是Ar。R⁵非常特别优选地表示苯基、 2-，3-或4-氰基苯基、2-，3-或4-氟苯基、2-，3-或4-甲基-，乙基 -，正丙基-或正丁基-苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-，3，5- 或3，6-二氟-，二氯-或二氰基-苯基、3，4，5-三氟苯基、3，4，5-三甲 氧基-或三乙氧基-苯基、噻吩-2-基或者噻吩-3-基。

R³优选地表示(CH₂)_nHet或(CH₂)_nAr，特别是(CH₂)_nAr。R³非常特别 优选地表示苯基、2-，3-或4-氰基苯基、2-，3-或4-氟苯基、2-，3- 或4-甲基-，乙基-，正丙基-或正丁基-苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6- 二氟-或二氰基-苯基、噻吩-2-基或噻吩-3-基、2-，3-或4-吡啶基、 2-，4-或5-噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、喹啉基、异喹啉基、2-或 4-哒嗪基、2-，4-或5-嘧啶基、2-或3-吡嗪基或者2-或3-呋喃基。

如果R¹表示H，R²优选地具有下列含义：Hal、CN或者具有1至7 个C原子的烷基，但是特别是甲基、乙基。如果R²表示H，R¹优选地 具有下列含义：(CH₂)_nCO₂R⁵、(CH₂)_nCOHet、CHO、CH₂OR⁵、(CH₂)_nHet、 (CH₂)_nN(R⁵)₂或CH＝N-OA，但是特别是(CH₂)_nCO₂R⁵、(CH₂)_nCOHet、CHO、 CH＝N-OA或(CH₂)_nHet。R²特别优选地表示H。

进一步优选的R¹和R²含义参见实施例。

R⁴优选地表示H、Hal、CN、A或NO₂，特别是H或Hal。

R⁵优选地表示A。

R⁶优选地表示(CH₂)_nAr，特别是Ar。

A优选地表示烷基，优选为直链的，并且具有1、2、3、4、5、6、 7、8、9或10个C原子，优选1、2、3、4、5或6个C原子，优选地 表示甲基、乙基或正丙基，此外优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基 或叔丁基，而且还有正戊基、新戊基、异戊基或正己基。特别优选甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基或正癸基。

A此外优选地是(CH₂)_mOCH₃或(CH₂)_mC₂H₅基团，其中m表示2、3、4、 5或6，特别是2。

如果A表示烯基，它优选地代表烯丙基、2-或3-丁烯基、异丁烯 基、仲丁烯基，此外优选4-戊烯基、异戊烯基或5-己烯基。

Het优选地是芳族的、特别是饱和的杂环基团，它是未取代的或 者被A取代。Het优选地表示1-基、1-哌嗪基、1-(4-甲基)哌嗪 基、1-(4-乙基)哌嗪基、1-(4-环戊基)哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基胺、 1-吡咯烷基、1-吡唑烷基、1-(2-甲基)吡唑烷基、1-咪唑烷基或1-(3- 甲基)咪唑烷基或4-吡啶基，其可以是未取代的或者被一个或多个CN 基团取代、2-或4-哒嗪基、2-，4-或5-嘧啶基、2-或3-吡嗪基。Het 此外优选地表示下表基团：

Het特别优选地表示下列基团之一：

Ar优选地表示苯基基团，它是未取代的或者被Hal、OH、CN、NO₂、 NH₂、NHCOCH₃、COOCH₃、CONH₂或CF₃取代。Ar优选地在4-或3-位被取 代。

n优选地表示0、1或2，特别是0或1。

环烷基优选地具有3-7个C原子，优选地代表环丙基或环丁基， 此外优选环戊基或环己基，此外还有环庚基，特别优选环戊基。

Hal优选地表示F、Cl或Br，还有I。

如果式I化合物具有一个或多个手性C原子，本发明涉及对映体、 非对映体和它们的混合物。

在本发明中，所有出现一次以上的基团可以是相同或不同的，也 就是彼此独立的。

因此，本发明特别涉及这样的式I化合物，其中至少一个所述基 团具有上述优选含义之一。

另外，式I化合物以及它们的制备原料是借助本身已知的方法制 备的，如文献所述(例如标准著作所述，例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(有机化学方法)，Georg Thieme Verlag， Stuttgart)，确切而言在已知适合于所述反应的反应条件下进行。这 里可以采用本身已知的、这里没有详细提到的变化。

式III化合物优选地是这样得到的，即借助式V化合物

其中A具有上述含义，

与式VI化合物的反应，

其中R³和A具有上述含义，

该反应在这类反应已知的条件下进行。

如果需要的话，原料也可以是就地生成的，不从反应混合物中分 离它们，而是立即进一步转化为式I化合物。另一方面，有可能逐步 进行反应。

式II、III和IV原料是公知的。如果它们不是已知的，它们可以 借助本身已知的方法制备。

具体而言，式II化合物与式III化合物和式IV化合物的反应是 这样进行的，在有或没有优选惰性溶剂的存在下，在约-20与约150℃ 之间的温度下，优选在20与100℃之间。

适合的惰性溶剂的实例有烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或 二甲苯；氯代烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿 或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔 丁醇；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇 醚类，例如乙二醇一甲醚或一乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)； 酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲 基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)； 硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯，或者所 述溶剂的混合物。

反应所必需的pH可以根据羰基化合物与氨基化合物的相似反应 所选择的pH值加以设定。pH优选地是预先指定的，使用式II化合物 的特定酸加成盐，优选氢卤酸加成盐，也就是说没有向反应混合物另 外加入碱或酸。优选的酸加成盐是盐酸盐或氢溴酸盐。

使用酸可以将式I碱转化为有关的酸加成盐，例如借助当量碱与 酸在惰性溶剂、例如乙醇中的反应，继之以蒸发。适合于该反应的酸 是得到生理学上可接受的盐的那些。因而，有可能使用无机酸，例如 硫酸、硝酸、氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、磷酸(例如正磷酸)、 氨基磺酸，此外还有有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或 杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、 二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒 石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或乙 磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘一与二磺 酸、月桂基硫酸。生理学上不可接受的酸的盐、例如盐可以用 于式I化合物的分离和/或纯化。

另一方面，如果需要的话，使用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、 碳酸钠或碳酸钾)可以使式I游离碱从它们的盐中释放出来。

本发明特别涉及作为药物的式I化合物及其生理学上可接受的盐 和溶剂化物。

本发明也涉及作为甘氨酸转运蛋白抑制剂的式I化合物及其生理 学上可接受的盐和溶剂化物。

本发明此外涉及式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或溶 剂化物制备药物组合物的用途，特别是借助非化学的方法。在这种情 况下，可以将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂一 起转化为适合的剂型，如果需要的话组合有一种或多种其他活性成分。

本发明此外涉及药物组合物，包含至少一种式I化合物和/或其生 理学上可接受的盐和/或溶剂化物之一。

这些组合物可以用作人类和兽医中的药物。适合的赋形剂是有机 或无机物质，它们适合于肠内(例如口服)、肠胃外或局部给药，不 会与新颖的化合物反应，例如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙 二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂 酸镁、滑石或凡士林。适合于肠内给药的特别有片剂、丸剂、包衣片、 胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、口服液或滴剂，适合于直肠给药的 有栓剂，适合于肠胃外给药的有溶液，优选油类或水性溶液，此外还 有混悬液、乳剂或植入物，适合于局部用药的有软膏剂、霜剂或粉剂。 新颖的化合物也可以被冷冻干燥，所得冻干产物例如用于注射制剂的 制备。所述组合物可以被灭菌和/或包含助剂，例如润滑剂、防腐剂、 稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、染剂、矫 味剂和/或一种或多种其他活性成分，例如一种或多种维生素。

一般而言，根据本发明的物质优选地每剂量单元的给药剂量在1 与500mg之间，特别是在5与100mg之间。每日剂量优选地在约0.02 与10mg/kg体重之间。不过，就每一患者而言的具体剂量依赖于多种 因素，例如所用具体化合物的功效、年龄、体重、一般健康状态、性 别、饮食、给药的时间与方法、排泄速率、药物组合和疗法适用的特 定疾病的严重性。口服给药是优选的。

优选的式I化合物对5-HT_2A受体具有纳摩尔级的亲和性。特别优 选的式I化合物对5-HT_2C受体具有低亲和性。非常特别优选的式I化 合物表现没有显著的甘氨酸转运蛋白活性。

上下文中的所有温度以℃表示。下列实施例中，“常规后处理” 表示：如果必要的话加入水，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取， 分离各相，将有机相经硫酸钠干燥，蒸发，产物经过硅胶谱和/或结 晶纯化。

实施例1

在带有搅拌器、冷凝器、温度计、滴加漏斗和干燥管的6L三颈烧 瓶中，将130g丙二酸一乙酯钾盐悬浮在2L乙酸乙酯中，加入127ml 三乙胺和82.4g氯化镁(无水)，同时在0℃下冷却和搅拌，将混合 物缓慢加温至35-40℃。将混合物在该温度下搅拌另外6小时，重新 冷却至0℃，历经15分钟滴加50ml呋喃-2-碳酰氯的1L乙酸乙酯溶 液，同时在0℃下冷却和搅拌。继续在RT下搅拌过夜，然后滴加1.2L  13％盐酸，同时冷却和搅拌，分离出乙酸乙酯相。常规后处理得到产物 2，为略带黄的固体(b.p.85℃/0.6-0.5mbar)。

实施例2

在带有磁搅拌器、冷凝器和干燥管的250ml烧瓶中，将5g 2-呋 喃甲酰基乙酸乙酯溶于100ml绝对THF，加入7.4ml N，N-二甲基甲酰 胺二甲基缩醛，将混合物在回流下搅拌6小时。然后汽提反应溶液， 得到残余物6.38g(100％)，得到3。

实施例3

在带有磁搅拌器、冷凝器和干燥管的250ml单颈烧瓶中，将4.49g β-酮基酯3溶于90ml绝对乙醇，加入4.2g 4-溴苯基氯化肼鎓，将混 合物在回流下搅拌过夜。常规后处理得到4。

实施例4

将2.00g芳基溴4和0.203g[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化 钯(II)依次溶于80ml二甲氧基乙烷，加入1.40g 4-氟苯基硼酸，随 后加入Na₂CO₃的水溶液(5.87g，25ml)。将反应溶液在RT下搅拌过夜。 就后处理而言，使反应物在二乙醚与水之间分配。常规后处理得到5。

实施例5

首先在THF中引入1.60g酯5，冷却至约5至0℃，随后缓慢滴加 4.3ml 1MLiAlH₄的THF溶液。当加入完全时，继续在室温下搅拌过夜。 常规后处理得到6的结晶性固体。

实施例6

将1.4g醇6溶于10ml THF与40ml二氯甲烷的混合物。随后加入 2.62g二氧化锰，将反应物在RT下搅拌过夜。常规后处理得到产物7， 为结晶性固体。

实施例7

将36μl CH₃COOH加入到200mg醛7、103mg乙基哌嗪、3.6ml 1，2- 二氯乙烷与1.8ml THF的混合物中。将混合物在室温下搅拌3小时。 随后加入0.23g NaB(OAc)₃H，继续搅拌16小时。

常规后处理得到1-乙基-4-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基 -1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪8，为无固体。

使用对应的前体，类似地得到下列式I化合物：

实施例8-51：

(8)1-[1-(3，4′-二氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲 基]-4-甲基哌嗪

(9)1-[1-(3，4′-二氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲 基]-4-乙基哌嗪

(10)1-[1-(3，4′-二氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基] 吡咯烷-3-醇

(11)1-[1-(3，4′-二氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基] 哌嗪

(12)[1-(3，4′-二氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基] 二甲基胺

(13)[1-(3，4′-二氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基] 乙基甲基胺

(14)[1-(3，4′-二氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基] 甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)胺

(15)1-[1-(2，4′-二氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲 基]-4-甲基哌嗪

(16)[1-(2，4′-二氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基] 乙基甲基胺

(17)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基甲 基]-4-甲基哌嗪

(18)乙基-[1-(4′-氟联苯-4-基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基甲 基]甲基胺

(19)(1-联苯-4-基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙基酯

(20)2-(1-联苯-4-基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)乙醇

(21)1-{5-[2-(4′-氟联苯-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]呋喃-2-基 甲基}-4-甲基哌嗪

(22)1-乙基-4-{5-[2-(4′-氟联苯-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]呋 喃-2-基甲基}哌嗪

(23)乙基-{5-[2-(4′-氟联苯-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]呋喃 -2-基甲基}甲基胺

(24)1-{5-[2-(4′-氟联苯-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]呋喃-2-基 甲基}吡咯烷-3-醇

(25)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-4- 甲基哌嗪

(26)1-乙基-4-[1-(4′-氟联苯-4-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲 基]哌嗪

(27)乙基-[1-(4′-氟联苯-4-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基] 甲基胺

(28)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基 哌嗪

(29)1-乙基-4-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基] 哌嗪

(30)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]吡咯烷 -3-醇

(31)乙基-[1-(4′-氟联苯-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]甲基 胺

(32)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]吡咯 烷-3-醇

(33)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]吡咯烷-3-醇

(34)1-[1-(4′-氟联苯-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪

(35)1-乙基-4-[1-(4′-氟联苯-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪

(36)1-[1-(4′-氟-2-甲基联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基 甲基]]-4-甲基哌嗪

(37)1-乙基-4-[1-(4′-氟-2-甲基联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡 唑-4-基甲基]哌嗪

(38)乙基-[1-(4′-氟-2-甲基联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4- 基甲基]甲基胺

(39)1-[1-(4′-氟-2-甲基联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基 甲基]吡咯烷-3-醇

(40)1-[1-(2-氯-4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲 基]-4-甲基哌嗪

(41)1-[1-(2-氯-4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲 基]-4-乙基哌嗪

(42)1-[1-(2-氯-4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲 基]吡咯烷-3-醇

(43)[1-(2-氯-4′-氟联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基] 乙基甲基胺

(44)1-[1-(4′-氟-3-甲基联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基 甲基]-4-甲基哌嗪

(45)1-乙基-4-[1-(4′-氟-3-甲基联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡 唑-4-基甲基]哌嗪

(46)1-[1-(4′-氟-3-甲基联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基 甲基]吡咯烷-3-醇

(47)乙基-[1-(4′-氟-3-甲基联苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4- 基甲基]甲基胺

(48)1-[5-呋喃-2-基-1-(2，6，4′-三氟联苯-4-基)-1H-吡唑-4-基甲 基]-4-甲基哌嗪

(49)1-乙基-4-[5-呋喃-2-基-1-(2，6，4′-三氟联苯-4-基)-1H-吡唑 -4-基甲基]哌嗪

(50)1-[5-呋喃-2-基-1-(2，6，4′-三氟联苯-4-基)-1H-吡唑-4-基甲 基]吡咯烷-3-醇

(51)乙基-[5-呋喃-2-基-1-(2，6，4′-三氟联苯-4-基)-1H-吡唑-4- 基甲基]甲基胺

下列实施例涉及药物组合物：

实施例A：注射小瓶剂

将100g式I活性成分与5g磷酸氢二钠的3L重蒸馏水溶液用2N 盐酸调至pH6.5，无菌过滤，转移至注射用小瓶内，在无菌条件下冷 冻干燥，在无菌条件下密封。每支注射小瓶含有5mg活性成分。

实施例B：栓剂

将20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物 熔化，倒入模具内，冷却。每支栓剂含有20mg活性成分。

实施例C：溶液

制备1g式I活性成分、9.38g NaH₂PO₄·2H₂O、28.48g Na₂HPO₄·12H₂O与0.1g苯扎氯铵的940ml重蒸馏水溶液。调节pH至6.8，将溶液加 至1L，照射灭菌。该溶液可以用作滴眼剂。

实施例D：软膏剂

将500mg式I活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。

实施例E：片剂

将1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石 与0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规方式压制成片，以便每片含有10mg 活性成分。

实施例F：包衣片

类似于实施例E压制片剂，随后按常规方式包以蔗糖、马铃薯淀 粉、滑石、黄蓍胶与染剂的片衣。

实施例G：胶囊剂

将2kg式I活性成分按常规方式装入硬明胶胶囊内，以便每粒胶 囊含有20mg活性成分。

实施例H：安瓿剂

将1kg式I活性成分的60L重蒸馏水溶液无菌过滤，转移至安瓿 内，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿含有10mg 活性成分。

实施例I：吸入喷雾剂

将14g式I活性成分溶于10L等渗NaCl溶液，将溶液转移至商业 上可得到的带有泵机构的喷雾剂容器。溶液可以被喷到口腔或鼻腔中。 每喷射量(约0.1ml)相当于约0.14mg的剂量。