作为磷酸二酯酶VII抑制剂的咪唑类化合物

作为磷酸二酯酶VII抑制剂的咪唑类化合物

本发明涉及式I的咪唑类化合物及其生理可接受盐和/或溶剂合物。 其中 R¹和R²彼此独立地分别代表A¹、OA¹、SA¹或Hal， A¹代表H、A、链烯基、环烷基或亚烷基环烷基， A代表具有1-10个碳原子的烷基， Hal代表F、Cl、Br或I，而 X代表O、S、SO或SO₂

其它咪唑类衍生物业已公开，例如，由M.Trkovnik等公开在Org. Prep.Proced.Int.(1987)，19(6)，450-5中，或由V.L.Savel’ev 等公开在Khim.-Farm.Zh.(1983)，17(6)，697-700中。苯并硫代吡 喃咪唑衍生物已经被公开，例如由V.L.Savel’ev等公开在Khim. Geterotsikl.Soedin.(1980)，(4)，479-83中。

本发明的目的在于发现具有可利用特性的新化合物，特别是那些可 以用来制备药物的新化合物。

迄今已发现，式I的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质并 且耐受性好。具体地说，它们表现出对“洛利普利(Rolipram)不敏感” cAMP磷酸二酯酶(PDE VII)的特异性抑制作用。

式I的化合物的生物活性可以通过例如M.A.Giembycz等在Br.J. Pharmacol.(1996)，118，1945-1958中所述的方法测定。所述的化合 物对于cAMP-磷酸二酯酶(PDE VII)的亲和力可以通过测量其IC₅₀值(获 得50％酶活性的抑制作用时所需的抑制剂浓度)来测定。为了进行测定， 用匀浆的SK-N-SH神经母细胞瘤细胞代替T淋巴细胞，并且利用CI- 930进行PDE III抑制。这是一种选择性PDE III抑制剂(J.A.Bristol 等，J.Med.Chem.1984，27(9)，1099-1101)。或者，用HUT-78代替 SK-N-SH并且用曲喹新(trequensin)代替CI-930进行抑制作用(D. Ruppert等，Life Sci.31：2037，1982)。

式I的化合物可以用来气喘性疾病。抗喘作用可以测定，例如 按照类似于T.Olsson在Acta allergologica 26，438-447(1971)所 述的方法。

由于cAMP抑制破骨细胞并刺激成骨细胞(S.Kasugai等，M681 & K. Miyamoto，M682，刊登于Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research，18^th Annual Meeting，1996)，式I的化合物 可以用来骨质疏松症。

所述的化合物还对TNFα(肿瘤坏死因子)的产生表现出拮抗作用，并 因此适合变应性和炎性疾病，自身免疫性疾病，例如类风湿性关节 炎、多发性硬化、克隆氏病、糖尿病或溃疡性结肠炎、移植排异反应、 恶病质和脓毒病。

式I的物质的抗炎作用及其对如自身免疫性疾病(如多发性硬 化或类风湿性关节炎)的有效性可以按照类似N.Sommer等，Nature Medicine 1，244-248(1995)，或L.Seku等，Clin.Exp.Immunol.100， 126-132(1995)的方法来测定。

所述的化合物可以用来恶病质。抗恶病质作用可以在TNF依赖 性恶病质模型中进行试验(P.Costelli等，J.Clin.Invest.95， 2367ff.(1995)；J.M.Argiles等，Med.Res.Rev.17，477ff. (1997))。

PDE VII抑制剂还可以抑制肿瘤细胞的生长，并且由此适合于肿瘤 (对于PDE IV抑制剂.参见D.Marko等，Cell Biochem.Biophys. 28，75ff.(1998))。

它们可以进一步用于脓毒病地和记忆障碍、动脉粥样硬化、特 应性皮炎和AIDS的，还可以T细胞依赖性疾病(L.Li等， Science，1999，283，848-851)。

式I的化合物可以在人体和兽医药中用作药物活性成分。它们还可 以作为制备其它药物活性成分的中间体。具体地说，式I的化合物可以 在人体和兽医中作为抑制PDE VII的药物活性成分。

本发明还涉及式I的化合物在制备对抗下列疾病药物中的应用：变 应性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤疾病、 炎性疾病、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、克隆氏病、 糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植排异反应、恶病质、肿瘤生 长或肿瘤转移、脓毒病、记忆障碍、动脉粥样硬化和AIDS。

A代表具有1-10个碳原子的烷基并且具有1、2、3、4、5、6、7、 8、9或10个碳原子，优选代表甲基、乙基或丙基，更优选异丙基、丁 基、异丁基、仲丁基或叔丁基，也可以代表正戊基、新戊基、异戊基或 己基。在这些基团中，1-7个H原子也可以被F和/或Cl代替。因此A 还代表，例如，三氟甲基或五氟乙基。环烷基具有3-9个碳原子并且 优选代表，例如环戊基或环己基。链烯基具有2-10个碳原子，是直链 或支链并且优选代表乙烯基、丙烯基或丁烯基。亚烷基环烷基具有4- 10个碳原子并且代表，例如，亚甲基环戊基、亚乙基环戊基、亚甲基 环己基或亚乙基环己基。R¹和R²在各种情况中彼此独立地优选代表，H、 氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、环戊 基或环己基。

由此，本发明具体涉及这样的式I的化合物，其中至少一个所述的 基团具有上述优选的含义之一。一些优选组的化合物可以由下面的式 Ia至Ig来表示，其相当于式I且其中没有更详细说明的基团具有式I 中指出的含义，但其中： 在Ia中X代表S； 在Ib中X代表S，

 R¹代表H； 在Ic中X代表S，

R¹代表F或Cl； 在Id中X代表S，

R²代表H； 在Ie中X代表S，

R²代表F或Cl； 在If中X代表S，

R¹代表H，

R²代表F或Cl； 在Ig中X代表S，

R¹代表F或Cl；

R²代表H； 在Ih中X代表S，

A¹代表H或A，

A代表具有1、2、3或4个碳原子的烷基； 在Ii中X代表S，

R¹和R²彼此独立地分别代表A¹或Hal，

A¹代表H或A，

A代表具有1、2、3或4个碳原子的烷基，

Hal代表F或Cl； 和它们的生理可接受盐或溶剂合物。

本发明涉及式I的化合物和一种制备权利要求1的式I化合物及其 盐的方法，其特征在于将式II的化合物： 其中 R¹，R²和X定义如上， 而L代表Cl、Br、OH、SCH₃或反应性酯化OH基 与咪唑反应， 和/或将式I的化合物转化为一种它的盐。

此外，式I的化合物以及制备它们的起始原料是通过本身已知的方 法制备的，如文献中所述(例如在标准著作中，如Houben-Weyl，有机 化学的方法(Methoden der organischen Chemie)， Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，准确地在已知且适合该反应的条 件下进行。也可以采用这些方案的改进方式，这些改进方式本身是已知 但在本文中没有详细描述。

在式II的化合物中，R¹，R²和X具有所述的含义，特别是具有所述 的优选含义。

如果L代表反应性酯化OH基，这优选是具有1-6个碳原子的烷基 磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基 (优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基，以及2-萘磺酰氧基)。

式II的起始化合物一般是已知化合物。如果它们是未知化合物， 可以通过本身已知的方法制备它们。

式II的化合物可以通过从文献中获知的方法制备，例如通过利用 复合金属氢化物还原相应羰基前体。

详细地说，式II的化合物与咪唑的反应是在有或无惰性溶剂的条 件下、于约-20℃至约150℃的温度下进行，优选20℃至100℃。

酸结合剂的加入，例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土 金属的碳酸盐或碳酸氢盐或弱酸的另一种盐，优选钾、钠或钙；或有机 碱的加入，例如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉，是有利的。

适用惰性溶剂的实例是：烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲 苯；氯化烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二 氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇； 醚类，例如乙醚、异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚类，乙 二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮 或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二 甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)； 硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯；或所述溶 剂的混合物。

式I的碱可以用酸转化为有关的酸加成盐，例如通过等量的碱与酸 在适当溶剂如乙醇中反应，随后蒸发。适用于该反应的酸特别是那些得 到生理可接受盐的酸。所以，可以使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤 酸，如盐酸或氢溴酸、磷酸，如正磷酸、氨基磺酸，以及有机酸，特别 是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环单-或多元羧酸、磺酸或硫酸， 例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二 酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏 血酸、烟酸、异烟酸、甲烷-或乙烷磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷- 磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸、十二烷基硫酸。与生 理不可接受酸形成的盐如盐可以用来分离和/或纯化式I的化合 物。

本发明还涉及作为磷酸二酯酶VII抑制剂的式I的药物及其生理可 接受盐的药物。

本发明进一步涉及含有至少一种式I的磷酸二酯酶VII抑制剂和/ 或一种其生理可接受盐和/或其溶剂合物的药物制剂，以对抗变应性疾 病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤疾病、炎性 疾病、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、克隆氏病、糖 尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植排异反应、恶病质、肿瘤生长 或肿瘤转移、脓毒病、记忆障碍、动脉粥样硬化和AIDS。

本发明的物质一般适宜以每个剂量单位中约1-500mg，特别是5- 100mg的剂量施用。日剂量优选在约0.02-10mg/kg体重。然而，各 患者的具体剂量取决于多种因素，例如所用具体化合物的效价，年龄、 体重、全身健康状况、性别，饮食，给药的时间和方法，排泄的速率， 联用药物和所针对的特定疾病的严重性。优选口服给药。

所述的药物制剂可以在人体或兽医中用作药剂。适当的赋形剂是适 合经肠道(例如口服)、非肠道或局部给药且新化合物与其不反应的有机 或无机物质，例如水、植物油、苄醇、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙 酸酯、明胶、碳水化合物(如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、凡士林。 适合口服给药的具体来说是，片剂、丸剂、包衣片、胶囊、散剂、颗粒 剂、糖浆剂、果汁剂或滴剂；适合直肠给药的是栓剂；适合非肠道给药 的是溶液，优选油或水溶液，以及混悬剂、乳液或植入物；适合局部应 用的是软膏、霜剂或散剂。新的化合物还可以被冷冻干燥，所得的冷冻 干燥物用于，例如，制备注射制剂。所述的制剂可以灭菌和/或含有辅 剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、调节渗透压 的盐、缓冲物质、染料、矫味剂和/或多种其他活性成分，诸如一种或 多种维生素。

本发明特别涉及下面实施例中列出的式I的化合物及其生理可接受 盐和/或溶剂合物作为PDE VII抑制剂以及它们在制备对抗下列疾病的 药物中的应用：变应性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮 癣和其它皮肤疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多 发性硬化、克隆氏病、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松症、移植排异 反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒病、记忆障碍、动脉粥样硬 化和AIDS。

实施例 10-氯-3-咪唑-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪， 4-氯-3-咪唑-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪， 10-甲氧基-3-咪唑-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪， 10-丙氧基-3-咪唑-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪， 10-甲硫基-3-咪唑-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪， 10-氟-3-咪唑-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪， 4，10-二氯-3-咪唑-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪， 10-三氟甲基-3-咪唑-1-基-2，3-二氢-1H吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪， 4-环戊氧基-3-咪唑-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪， 10-氯-3-咪唑-1-基-2，3-二氢-1H-7-氧杂-11b-氮杂苯并[de]蒽， 10-氯-3-咪唑-1-基-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪7，7-二氧 化物。 制备实施例：

式I的化合物按照类似于下列反应方案制备： 下列实施例涉及药物制剂：

实施例A：注射瓶

100g的式I的磷酸二酯酶VII抑制剂和5g的磷酸氢二钠在3L双 蒸水中的溶液用2N盐酸调pH至6.5，无菌过滤，转移到注射瓶，在无 菌条件下冷冻干燥并且在无菌条件下密封。每注射瓶含有5mg的活性成 分。

实施例B：栓剂

将20g的式I的磷酸二酯酶VII抑制剂的混合物与100g的大豆卵 磷脂和1400g可可脂一起熔化，倾入模具内并令其冷却。每栓剂含有 20mg的活性成分。

实施例C：溶液

将1g的式I的磷酸二酯酶VII抑制剂、9.38g的NaH₂PO₄·2H₂O、 28.48g Na₂HPO₄·12H₂O和0.1g苯扎氯铵溶于940ml双蒸水中制成一种 溶液。调节pH至6.8，并且使溶液达到1L且通过照射灭菌。该溶液可 以以滴眼剂的形式使用。

实施例D：软膏

500mg的式I的磷酸二酯酶VII抑制剂在无菌条件下与99.5g的凡 士林混合。

实施例E：片剂

将1kg的式I的磷酸二酯酶VII抑制剂、4kg的乳糖、1.2kg土豆 淀粉、0.2kg的滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压成为片剂， 使每片含有10mg的活性成分。 实施例F：包衣片剂

按照类似于实施例E的方法压制片剂，随后以常规方式用蔗糖、土 豆淀粉、滑石、黄芪胶和染料进行包衣。

实施例G：胶囊

以常规方式将2kg的式I的磷酸二酯酶VII抑制剂置于硬明胶胶 囊中，使每个胶囊含有20mg的活性成分。

实施例H：安瓿

将1kg的式I的磷酸二酯酶VII抑制剂的60L双蒸水溶液无菌过滤， 转移到安瓿内，在无菌条件下冷冻干燥并且在无菌条件下密封。每安瓿 含有10mg活性成分。

实施例I：吸入喷雾剂

将14g的式I的磷酸二酯酶VII抑制剂溶于10L的等渗NaCl溶液， 将该溶液转移到市售的喷雾容器内，该容器带有泵装置。溶液可以喷雾 到口腔或鼻中。一喷(约0.1ml)相当于约0.14mg剂量。