2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃及其生理学上可接受的盐的新用途

2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃 及其生理学上可接受的盐的新用途

本发明涉及(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并 二氢吡喃或其生理学上可接受的盐或者(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶 基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐的用途，用于制 备锥体束外运动障碍的药物，和/或用于制备抗帕金森药在锥 体束外运动障碍中的不利后果的药物，和/或用于制备由精神抑制 药诱发的锥体束外症状(EPS)的药物。

从美国专利US 5,767,132可知2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲 基]苯并二氢吡喃、(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二 氢吡喃或其生理学上可接受的盐(US 5,767,132第9栏第6至32行) 和能够制备它/它们的方法(US 5,767,132实施例1、5和19)。本文提 到的化合物在该专利中被描述为混合型选择性多巴胺D2受体拮抗剂 和5-HT_1A受体激动剂。因此，公开了2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基 甲基]苯并二氢吡喃及其生理学上可接受的酸加成盐和它的对映异构 体(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃及其生 理学上可接受的酸加成盐在药物制备中的用途，该药物用于预防和控 制脑梗塞(脑卒中)后遗症，例如中风和脑缺血，用于预防和控制脑 部障碍，例如偏头痛，尤其是见于老年病学，其方式类似于某些麦角 生物碱，用于焦虑、紧张与抑郁状态、由中枢神经系统所导致的 性功能障碍、睡眠或食物吸收的紊乱、或精神病(精神分裂症)。

另外，它们适合于消除认知缺陷，提高学习与记忆的能力， 阿尔茨海默氏病。它们此外能够用于在高血压、内分泌学与妇科 学中的副作用，例如用于肢端肥大症、性腺机能减退、继发 性闭经、经前期综合征或不需要的产后泌乳。

本发明的目的是提供(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基 甲基]苯并二氢吡喃、(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并 二氢吡喃和它们的生理学上可接受地盐的新用途。

已经发现，(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并 二氢吡喃或生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基 甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐还对锥体束外运动 障碍具有活性，例如自发性帕金森氏病、帕金森综合征、运动障 碍、舞蹈病或张力障碍综合征、震颤、图雷特氏综合征、颤搐、肌阵 挛、多动腿综合征或威尔逊氏综合征，以及由精神抑制药诱发的锥体 束外运动紊乱(同义词为锥体束外症状(EPS))。

另外，已经发现(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基] 苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡 啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐对抗帕金森药 在锥体束外运动障碍中的不利后果具有活性，特别是抗帕金森药 在自发性帕金森氏病或帕金森综合征中的拟多巴胺不利后果。

此外，已经发现(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基] 苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡 啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐显示极低的诱 发锥体束外副作用的倾向。例如在啮齿动物中，锥体束外运动副作用 是借助药物诱发僵住症的能力来测量的。僵住症被定义为这样一种状 态，其中动物长时间持续维持不正常的(非生理性“不舒服的”)姿势 (M.E.Stanley和S.D.Glick，Neuropharmacology，1996，15：393-394； C.J.E.Niemegeers和P.Janssen，Life Sci.，1979，201-2216)。例如，如 果大鼠的后爪被置于抬高的水平上，例如高出地面水平3cm的平台， 正常的大鼠立即从平台撤回后爪至地面水平。僵住症大鼠维持这种不 自然的姿势甚至达数分钟。

尽管(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡 喃或生理学上可接受的盐或者(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基 甲基]苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐具有多巴胺拮抗性作用机 理，已知这会诱发锥体束外运动副作用(C.J.E.Niemegeers和P. Janssen，Life Sci.，1979，201-2216)，意外地，(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯 基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐和/或 (S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或生理学 上可接受的盐不会诱发大鼠任何僵住症，即使与在动物模型中预示前 述适应症的有效剂量相比，剂量高达500倍也是如此。

进而更意外地，(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基] 苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡 啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐而且能够预防 由常规抗多巴胺能药诱发的僵住症，甚至逆转已经存在的由常规抗多 巴胺能药诱发的僵住症，例如氟醇；这种抗僵住症效果的剂量与 在动物模型中显示的预示了前述适应症的有效剂量范围相同。

以前已经描述过其他具有5-HT_1A激动作用的药物对锥体束外运 动系统具有有益效果。例如丁螺酮，它本来是一种抗焦虑药，对晚期 帕金森患者也表现适度的抗运动障碍性质(B.Kleedorfer等人，J Neurol Neurosurg Psychiatry，1991，54：376-377；V.Bonifati等人，Clin Neuropharmacol，1994，17：73-82)。主要作用机理显然是经由黑质缝与 纹状体缝途径5-HT_1A受体的刺激作用。与丁螺酮相反， (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或生理 学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯 并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐是更有力的5-HT_1A受体激动剂 (丁螺酮的IC₅₀：30nmol/l)。

此外，(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃或生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨 基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐在增加了的剂量下表 现D₂拮抗作用，这代表了与常规5-HT_1A激动剂(如丁螺酮)相比额 外的优点。D₂拮抗作用一方面降低由血清素受体的刺激作用所导致的 精神病反应的危险，另一方面间接强化共同给药的非选择性D₁/D₂激 动剂l-多巴的D₁性质。D₁受体的更多选择性刺激作用已知有益于 帕金森氏病中的运动障碍(P.J.Blanchet等人，J Neural Transm，1995， 45(Suppl.)：103-112)。因此，(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨 基甲基]苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯 基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐的 5-HT_1A激动性质和D₂拮抗性质有助于对锥体束外运动系统的有利效 果。

(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或 生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基] 苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐的药理学此外是以对多巴胺D₃ 受体的高亲合性为特征的。D₃受体显然参与运动障碍的发病。因此， 最近已经报道了多巴胺_D3受体的遗传多样性与发展为迟发性运动障 碍的素因之间的关联(Segmann等人，1999，Mol-Psychiatry 4：247)。另 外，在患有l-多巴诱发的运动障碍的帕金森患者中显然存在增加了密 度的多巴胺D₃受体。因此，(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨 基甲基]苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯 基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐与多巴 胺D₃受体的相互作用是对锥体束外系统的有益效果的另外一种重要 机理，特别是在运动障碍的中。

非典型的精神抑制药氯氮平关于锥体束外效果——而非结构或副 作用——是与(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二 氢吡喃或生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲 氨基甲基]苯并二氢吡喃或生理学上可接受的盐相一致的，特别是在抗 僵住症性质的范围内。最近的研究有证据表明，氯氮平改善帕金森氏 病中的运动障碍(F.Perelli等人，Acta Neurol Scan，1998，97：295-299； P.Pollak等人，Lancet，1999，353：2041-2041)。除此以外，已知氯氮平 对锥体束外运动障碍具有多种其他有益效果，如迟发性运动障碍、震 颤、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、静坐不能和拟多巴胺性精神病(C. Pfeiffer和M.L.Wagner，Am J Hosp Pharm，1994，51：3047-3053)。 (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生 理学上可接受的盐或者(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基] 苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐改善这些种类的运动障碍，而 没有面临氯氮平的致命性副作用，如粒细胞缺乏症和急性肾炎(J.Alvir 等人，N Engl J Med，1993，329：162-167；T.J.Elias等人，Lancet，1999， 354：1180-1181)。

因此，本发明涉及(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基] 苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3- 吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐的用途，用 于制备锥体束外运动障碍的药物。

优选的(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃的盐是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃盐酸盐。优选的(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并 二氢吡喃的盐是(S)-(-)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃盐酸盐。

因此，本发明涉及制备锥体束外运动障碍的药物的用途，其 中，药理学上可接受的盐是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基 甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐。

因此，本发明涉及制备锥体束外运动障碍的药物的用途，其 中，药理学上可接受的盐是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲 基]苯并二氢吡喃盐酸盐。

另外，本发明涉及药物组合物锥体束外运动障碍的用途，该 组合物含有至少一种化合物(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨 基甲基]苯并二氢吡喃或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基] 苯并二氢吡喃或它们的生物相容性盐之一以及至少一种固体、液体或 半液体赋形剂或助剂。

(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃和/ 或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或它们 的生理学上可接受的盐可用于锥体束外运动障碍，特别用于 自发性帕金森氏病、帕金森综合征、运动障碍、舞蹈病或张力障碍综 合征、精神抑制药的锥体束外运动不利后果、图雷特氏综合征、颤搐、 肌阵挛、多动腿综合征或威尔逊氏综合征，和/或可用于自发性帕 金森氏病或帕金森综合征中的不利后果，包括如下所定义的药用组合 物，给药剂量优选为0.1至100mg，优选地在大约1与20mg之间。组 合物可以每天给药一次或多次，例如每天2、3或4次。关于每名患者 的具体剂量依赖于各种因素，例如所采用的具体化合物的活性、年龄、 体重、一般健康状态、性别、饮食、给药的时间与途径、排泄率、药 物物质组合和疗法所涉及的特定障碍的严重性。口服给药是优选的， 但是也可以采用肠胃外给药途径(例如静脉内或透皮)。

抗帕金森药是常规药，例如l-多巴(左旋多巴)和与苄丝肼或卡 比多巴联用的l-多巴；多巴胺激动剂，例如溴隐亭、阿朴、卡麦 角林、普拉克索、罗匹尼罗、培高利特、二氢-α-麦角隐亭或麦角乙脲 加各种经由刺激多巴胺受体而发挥作用的药物；儿茶酚-O-甲基转移酶 (COMT)抑制剂，例如恩他卡朋或托卡朋；单胺氧化酶(MAO)抑制剂， 例如司来吉兰；和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例如金刚 烷胺或布地品。

所述抗帕金森药的不利后果有各种类型的运动障碍，例如舞蹈病、 张力障碍、颤搐与肌阵挛运动障碍，以及运动原(响应)波动或精神 病状态。

因此，本发明涉及(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基] 苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3- 吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐在药物制 备中的用途，该药物用于抗帕金森药在自发性帕金森氏病中的不 利后果。

如上所定义的常规抗帕金森药的不利后果可以利用根据P.J. Blanchet等人，Exp.Neurology 1998；153：214-222的帕金森氏病食蟹 猴的动物模型的改进方案加以测定。对猴子反复注射1-甲基-4-苯基 -1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)，使其患上帕金森氏病。按照P.J.Blanchet 等人，Mov.Disord.，1998；13：798-802，将帕金森氏病猴子用标准的l- 多巴疗法。借助Abnormal Involuntary Movement Scale(P.J. Blanchet等人，Mov.Disord.1998；13：798-802)评估不同的身体部位 (面、颈、躯干、四肢)，并且通过观察猴子的注意力、反应性和运动 性评价精神病状态，长期l-多巴会定性和定量地诱发锥体束外运 动副作用和精神病状态。(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲 基]苯并二氢吡喃和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯 并二氢吡喃减少总体的舞蹈病运动障碍和张力障碍性运动障碍以及精 神病状态。

下面描述用于调查根据本发明的化合物对帕金森氏病中的不利后 果的功效的典型研究。男女40名患有晚期自发性帕金森氏病伴有“峰 剂量”性运动障碍的患者参与双盲交叉研究。主要的准入标准是Hoehn &Yahr阶段≥2.5(Hoehn H.M.等人，Neurology 1967；17：427-442)，年 龄为40-75岁，症状持续至少5年，l-多巴持续至少3年。将 (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐 或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐 或安慰剂给药，“添加”于常规的帕金森，这在整个研究期间保持 不变。历经3周时间在2.5至10mg b.i.d.范围内滴定双盲药物的 剂量。然后保持药物恒定1周。在滴定开始之前和阶段结束 时，利用视频记录，按照P.Damier等(Movement Disord.，1999，14 (Suppl.1)，54-59)进行l-多巴攻击。该方案的主要测量结果是l-多巴攻 击后“打开”状态下第一小时期间的平均运动障碍得分。因此，研究 人员每分钟评估身体七个部位(上下肢、面、躯干、颈)运动障碍的 严重性，从0至4(0＝不存在，4＝严重的无效的不随意运动)。2周 洗刷期后，使两套研究装备交叉，重复该方案。平均运动障碍得分的 统计学分析证明，在(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基] 苯并二氢吡喃盐酸盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基] 苯并二氢吡喃盐酸盐的下，有显著的临床改善。

优选的(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃的盐是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃盐酸盐。优选的(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并 二氢吡喃的盐是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二 氢吡喃盐酸盐。

因此，本发明涉及制备抗帕金森药在自发性帕金森氏病中的 不利后果的药物的用途，其中药理学上可接受的盐是 (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐 或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐。

另外，本发明涉及药物组合物抗帕金森药在自发性帕金森氏 病中的不利后果的用途，该组合物含有至少一种化合物 (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生 物相容性盐之一或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并 二氢吡喃或其生物相容性盐之一以及至少一种固体、液体或半液体赋 形剂或助剂。

此外，本发明涉及(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基] 苯并二氢吡喃或其生物相容性盐之一和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡 啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生物相容性盐之一在药物制备中 的用途，该药物用于自发性帕金森氏病。

自发性帕金森氏病的典型动物模型是根据P.J.Blanchet等人， Exp.Neurology 1998；153：214-222的帕金森氏病食蟹猴。对猴子反 复注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)，使其患上帕金森氏病。 利用Laval University Disability Scale(B.Gomez-Mancilla等人，1993； Mov.Disord.8：144-150)定性评估帕金森氏病症状，测量下列症状：姿 势、运动性、攀爬、步态、拿食物、发声、做清洁、社会交往。 (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或 (S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃减少所有 的帕金森氏病症状，增加总体的活动。

下面描述用于调查根据本发明的化合物在自发性帕金森氏病 中的功效的典型研究。男女180名患有自发性帕金森氏病的患者参与 双盲研究。主要的准入标准是Hoehn&Yahr阶段≥2.0(Hoehn H.M. 等人，Neurology 1967；17：427-442)，年龄为50-80岁，症状持续至少 5年。将(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃 盐酸盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃 盐酸盐或安慰剂给药，“添加”于常规的帕金森，这在整个研究期 间保持不变。历经4周时间在2.5至10mg b.i.d.范围内滴定双盲药物 的剂量。然后保持药物恒定1周。在滴定开始之前、阶 段结束时和滴定阶段结束后2周，利用统一的帕金森氏病评价标准 (UPDRS第I至V部分，根据S.Fahn等人，Recent developments in Parkinson’s disease，vol.2，MacMillan health information 1987， 153-163)评估每名患者。这可以同时检测(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3- 吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生物相容性盐之一或 (S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生物 相容性盐之一、特别是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基] 苯并二氢吡喃盐酸盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基] 苯并二氢吡喃盐酸盐对综合运动功能、张力障碍、运动原波动和精神 病的有益效果。此外，借助UPDRS显示震颤的功效。UPDRS得 分的统计学分析证明，在(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲 基]苯并二氢吡喃盐酸盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲 基]苯并二氢吡喃盐酸盐的下，有显著的临床改善。

因此，本发明涉及制备自发性帕金森氏病的药物的用途，其 中生理学上可接受的盐是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基 甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基 甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐。

另外，本发明涉及药物组合物自发性帕金森氏病中的用途， 该组合物含有至少一种化合物(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲 氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生物相容性盐之一或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯 基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生物相容性盐之一以及至 少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂。

用l-多巴和/或多巴胺激动剂帕金森氏病的限制因素经常是精 神病或运动障碍和其他运动原波动的发生。

已经发现，(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并 二氢吡喃或其生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶 基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐增强如上所定 义的抗帕金森药的抗帕金森效果，不会诱发锥体束外副作用。

因此，添加式(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯 并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐疗法和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯 基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐疗 法、特别是它们的盐酸盐现已打开了增加l-多巴和/或多巴胺激动剂和/ 或所有如上所定义的其他抗帕金森药的剂量的可能性，目的是抵消不 充分的运动性阶段(“关闭”期)，不会引起上面提到的副作用。这代 表了帕金森氏病的全新方法，为患者带来显著的益处。

因而，本发明涉及药物组合物，包含作为活性成分的(i) (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生 理学上可接受的盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯 并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐，和(ii)至少一种抗帕金森药，联 合一种或多种药学上可接受的赋形剂。

确切而言，本发明涉及药物组合物，包含作为活性成分的(i) (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐 或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或盐酸 盐，和(ii)l-多巴或与苄丝肼或卡比多巴联用的l-多巴，联合一种或多 种药学上可接受的赋形剂。

(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或 其生理学上可接受的盐之一和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨 基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐之一与常规抗帕金森 药的用量比例因结果而异。优选地，(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶 基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生物相容性盐之一或(S)-(+)-2-[5-(4- 氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐 之一与常规抗帕金森药的重量比为1∶1至1∶100，优选为1∶10至1∶90， 进而更好为1∶40至1∶60。

本发明的另一客体另外是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲 氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐之一或 (S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理 学上可接受的盐之一与至少一种抗帕金森药的组合在药用组合制备中 的用途，该药用组合用于增强所述抗帕金森药的抗帕金森效果。

按照本发明，术语“药用组合”打算表示如上所定义的药物组合 物，其中两种活性成分或化合物是同一组合物的必要成分，或者表示 包含两种独立的组合物的试剂盒，第一组合物包含(R/S)-(-/+)-2-[5-(4- 氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐 之一作为单一的活性成分，第二组合物包含至少一种抗帕金森药作为 活性化合物。

按照本发明，术语“药用组合”打算表示如上所定义的药物组合 物，其中两种活性成分或化合物是同一组合物的必要成分，或者表示 包含两种独立的组合物的试剂盒，第一组合物包含(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯 基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐之一 作为单一的活性成分，第二组合物包含至少一种抗帕金森药作为活性 化合物。

当药用组合是试剂盒的形式时，构成该试剂盒的两种组合物的给 药——尽管是分开进行的——就联合疗法而言是同时的。优选的是使 用(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或 (S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃的盐酸盐 形式。

如上所定义的抗帕金森药的不利后果另外已知特别是帕金森综合 征。

帕金森综合征例如有多系统萎缩(MSA)、 Steele-Richardson-Olszewski综合征(＝进行性核上性麻痹)、皮质- 基底变性、橄榄体-脑桥性小脑萎缩或Shy Drager综合征。

(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或 生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基] 苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐可用于帕金森综合征，特 别是多系统萎缩。

因此，本发明涉及(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基] 苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3- 吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐在药物制 备中的用途，该药物用于帕金森综合征中的不利后果。

本发明另外涉及(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基] 苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3- 吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐在药物制 备中的用途，该药物用于帕金森综合征。

典型动物模型是利血平化的大鼠或小鼠(M.S.Starr和B.S.Starr， J.Neural.Transm.-Park.Dis.Dement.Sect.，1994；7：133-142；M. Gossel等人，J.Neural.Transm-Park.Dis.Dement.Sect.，1995；10： 27-39；N.R.Hughes等人，Mov.Disord.，1998；13：228-233)。利血平是 有效的单胺消耗剂，在这两种动物中产生几乎完全的运动不能。明显 在用药24小时后，根据常规活动计的测量，跨越的距离和活动的时间 几乎为零。(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃或其生理学上可接受的盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨 基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐剂量依赖性地减少运 动不能，也就是恢复跨越的距离和活动的时间至大约正常动物的水平。

另一更新的动物模型是根据G.K.Wenning等人，J.Neural. Transm.Suppl.，1999；55：103-113的大鼠纹状体黑质变性法。向大鼠 左中前脑束单侧注射6-羟基多巴胺，然后向同侧纹状体注射喹啉酸， 诱导黑质纹状体变性。变性导致响应于拟多巴胺药攻击的转体行为， 例如阿朴或。转体行为是利用自动记录器测量的。 (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生 理学上可接受的盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯 并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐剂量依赖性地拮抗由阿朴或 诱发的转体行为。

多系统萎缩(MSA)是由于锥体束外与自主神经系统中的广泛性神 经变性，这引起运动不能性帕金森综合征，伴有植物性紊乱。与自发 性帕金森氏病相反，中枢多巴胺受体的密度显著降低，因此，MSA患 者对多巴胺能药的响应性很差。由于(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶 基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐或 (S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理 学上可接受的盐主要经由血清素受体而作用于锥体束外系统，它们能 够提高这些最不可的患者的运动原性能。

用以调查根据本发明的化合物对MSA患者的功效的典型研究涵 盖男女30名患者，症状持续至少5年，在正电子发射断层扫描(PET) 中中枢多巴胺受体显著减少。研究设计与上述关于帕金森氏病的相似。 滴定“添加”于常规的(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基 甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基 甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐或安慰剂(剂量范围2.5至20mg b.i.d.)。在 滴定开始之前和阶段结束时对每名患者进行完整的UPDRS评估 (主要的测量结果)。2周洗刷期后，使两套研究装备交叉，重复该方 案。UPDRS的统计学分析证明，在(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶 基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶 基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐的下，有显著的临床改善。

因此，本发明涉及制备抗帕金森药在帕金森综合征中的不利 后果的药物的用途，其中药理学上可接受的盐是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟 苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐。因此，本发明涉及 制备抗帕金森药在帕金森综合征中的不利后果的药物的用途，其 中，药理学上可接受的盐是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲 基]苯并二氢吡喃盐酸盐。

另外，本发明涉及药物组合物抗帕金森药在帕金森综合征中 的不利后果的用途，该组合物含有至少一种化合物(R/S)-(-/+)-2-[5-(4- 氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯 基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或它们的生物相容性盐之一以 及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂。

因此，本发明涉及制备帕金森综合征的药物的用途，其中药 理学上可接受的盐是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基] 苯并二氢吡喃盐酸盐。因此，本发明涉及制备帕金森综合征的药 物的用途，其中，药理学上可接受的盐是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡 啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐。

另外，本发明涉及药物组合物帕金森综合征的用途，该组合 物含有至少一种化合物(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲 基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯 基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或以及至少一种固体、液体或 半液体赋形剂或助剂。

本发明涉及(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并 二氢吡喃或其生理学上可接受的盐和/或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶 基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐在药物制备中 的用途，该药物用于运动障碍和/或舞蹈病综合征。

运动障碍和/或舞蹈病综合征例如有亨廷顿氏病、轻微舞蹈病或妊 娠舞蹈病。(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃或其生理学上可接受的盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨 基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐特别可用于亨廷 顿氏病。

典型动物模型是根据C.V.Borlongan等人，Brain Res.，1995；697： 254-257的大鼠的系统性3-硝基丙酸(3-NP)模型。每四天向大鼠i.p.注 射选择性纹状体神经毒素3-NP(C.V.Borlongan等人，Brain Res. Protocols，1997；1：253-257)。注射两次3-NP后，大鼠显示夜间活动过 多，这反映早期亨廷顿氏病的症状，而经过四次3-NP注射的大鼠显示 夜间运动不能(活动减退)，这反映晚期亨廷顿氏病的症状。借助红外 光束，在常规的活动笼内自动测量夜间活动。(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯 基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐或 (S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理 学上可接受的盐减少夜间活动过多和运动不能。

用以建立根据本发明的化合物对亨廷顿氏病患者舞蹈病、随意运 动原性能和功能性不能的效果的典型试验涵盖32名遗传上诊断的患 者。将(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃 盐酸盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃 盐酸盐或安慰剂“添加”于常规给药，这在整个研究期间保持不 变。历经3周时间在2.5至20mg b.i.d.范围内滴定双盲药物的剂 量。然后保持药物恒定1周。在实验之前一周和最后一天进行评 估。利用Abnormal Involuntary Movement Scale(AIMS，W.Guy， ECDEU assessment manual.Rockville MD：US dept.of health， education and welfare，1976：534-537)、统一的亨廷顿氏病评价标准 (UHDRS，Huntington study group，1996，Movement Disord，11： 136-42)和视频记录的判断为舞蹈病评分。利用UHDRS运动原标准评 估随意运动原性能。患者和他们的陪同人员完成一份关于功能性不能 的问卷调查。统计学分析证明，在(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基 甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐或(S)-(+)-2-[5-(4- 氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐 的下，亨廷顿患者的随意与不随意运动原性能有显著的改善。

优选的(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃的盐是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃盐酸盐。

因此，本发明涉及制备运动障碍和/或舞蹈病综合征、特别是 亨廷顿氏病的药物的用途，其中药理学上可接受的盐是 (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐.

优选的(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡 喃的盐是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃 盐酸盐。

因此，本发明涉及制备运动障碍和/或舞蹈病综合征、特别是 亨廷顿氏病的药物的用途，其中药理学上可接受的盐是(S)-(+)-2-[5-(4- 氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐。

另外，本发明涉及药物组合物运动障碍和/或舞蹈病综合征的 用途，该组合物含有至少一种化合物(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶 基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐或 (S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理 学上可接受的盐以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂。

本发明涉及(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并 二氢吡喃或其生理学上可接受的盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基 甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐在药物制备中的 用途，该药物用于张力障碍综合征。

张力障碍综合征例如有痉挛性斜颈、书写痉挛、睑痉挛、迈热综 合征或多巴敏感性张力障碍。(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨 基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯 基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐特别 可用于痉挛性斜颈和/或睑痉挛。

典型动物模型是根据A.Richter和W.Loscher，Prog.Neurobiol.， 1998；54：633-677的突变型张力障碍仓鼠。在这种遗传性张力障碍的 仓鼠中，从笼中取出动物，置于天平上，激起张力障碍发作。张力障 碍综合征由一系列异常运动组成，借助评分系统评价单一症状的严重 性。(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或 其生理学上可接受的盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基] 苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐剂量依赖性地减少障碍障碍症 状的严重性。

为了证明根据本发明的化合物在张力障碍综合征中的功效，在患 有颈张力障碍(痉挛性斜颈)的患者中进行双盲的、安慰剂对照的研 究，这些患者不耐受肉毒毒素的注射。如上所述在2.5mg至20mg b.i.d. 的范围内滴定(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二 氢吡喃盐酸盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二 氢吡喃盐酸盐。使用多伦多西方痉挛性斜颈评价标准(TWSTRS，C.L. Comella等人，1997，Movement Disord，12：570-575)作为主要的测量结 果。在用(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡 喃或其生理学上可接受的盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基 甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐的患者中观察到 TWSTRS得分有显著的改善。

优选的(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃的盐是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃盐酸盐。

因此，本发明涉及制备张力障碍综合征、特别是痉挛性斜颈 和/或睑痉挛的药物的用途，  其中药理学上可接受的盐是 (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐.

优选的(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡 喃的盐是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃 盐酸盐。

因此，本发明涉及制备张力障碍综合征、特别是痉挛性斜颈 和/或睑痉挛的药物的用途，其中药理学上可接受的盐是(S)-(+)-2-[5-(4- 氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐。

另外，本发明涉及药物组合物张力障碍综合征的用途，该组 合物含有至少一种化合物(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基 甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯 基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐以及 至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂。

本发明涉及(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并 二氢吡喃或其生理学上可接受的盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基 甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐在药物制备中的 用途，该药物用于由精神抑制药诱发的锥体束外症状。

由精神抑制药诱发的锥体束外运动紊乱例如有早期运动障碍、张 力障碍、静坐不能、类帕金森氏病，特别是运动过慢，或迟发性运动 障碍。(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃 或其生理学上可接受的盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲 基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐特别可用于静坐不能 和/或迟发性运动障碍和/或类帕金森氏病。

典型动物模型是根据S.Wolfarth等，Arch.Pharmacol.，1992；345： 209-212的精神抑制药诱发的大鼠肌肉僵硬。利用常规的精神抑制药氟 醇攻击大鼠，该药增强肌肉的张力。以机电方式测量肌肉张力， 表现为对后肢被动弯曲和伸展的抗性。(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3- 吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐或 (S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理 学上可接受的盐减少由氟醇增强的肌肉张力。

另一典型动物模型是根据D.E.Casey，Psychopharmacology，1996； 124：134-140的精神抑制药致敏的猴子。用常规精神抑制药反复处理 过的猴子对随后攻击剂量的精神抑制药是高度敏感的。当被攻击时， 猴子立即显示锥体束外运动原副作用，例如张力障碍、运动障碍、静 坐不能和运动过慢，借助评分系统评价它们。以常规的精神抑制药氟 醇作为攻击。  当发生前述锥体束外运动原副作用时，将 (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生 理学上可接受的盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯 并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐给药；(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯 基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡 啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃剂量依赖性地减少锥体束外运动原副 作用。

迟发性运动障碍是用精神抑制药长期的常见不利后果。下面 描述用以调查根据本发明的化合物对迟发性运动障碍的功效的典型研 究。有32名精神分裂症(DSM-III-R)住院患者参加本研究，他们年龄 在25-60岁，已接受长期稳定的抗精神病(持续至少5年)。将 (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐 或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐 或安慰剂“添加”于抗精神病给药，这在整个研究期间保持恒定。 历经3周时间在2.5至20mg b.i.d.范围内滴定双盲药物的剂量。 然后保持药物在双盲条件下恒定2周。2周洗刷期后，使供试药 物交叉。在处理前后借助Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS，见上)和帕金森氏病锥体束外副作用(UPDRS，见上)进行迟发 性运动障碍的评估。在用(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲 基]苯并二氢吡喃盐酸盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲 基]苯并二氢吡喃盐酸盐期间，AIMS得分显著低于安慰剂。

优选的(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃的盐是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃盐酸盐。

因此，本发明涉及制备由精神抑制药诱发的锥体束外症状、 特别是静坐不能和/或迟发性运动障碍的药物的用途，其中药理学上可 接受的盐是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃盐酸盐。

优选的(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡 喃的盐是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃 盐酸盐。

因此，本发明涉及制备由精神抑制药诱发的锥体束外症状、 特别是静坐不能和/或迟发性运动障碍的药物的用途，其中药理学上可 接受的盐是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡 喃盐酸盐。

另外，本发明涉及药物组合物由精神抑制药诱发的锥体束外 症状的用途，该组合物含有至少一种化合物(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯 基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐或 (S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理 学上可接受的盐以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂。

本发明涉及(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并 二氢吡喃或其生理学上可接受的盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基 甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐在药物制备中的 用途，该药物用于震颤。

震颤包括各种类型的震颤，例如特发性震颤、活动型生理性震颤、 小脑性震颤、直立性震颤或药物诱发的震颤。(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯 基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐或 (S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理 学上可接受的盐特别可用于特发性震颤和/或药物诱发的震颤。

典型动物模型是遗传突变型动物或者是其中震颤是由药理成分诱 发的模型(H.Wilms等人，Mov.Disord.，1999；14：557-571)。

典型的遗传突变型动物模型是根据A.Richter等(Exp.Neurology， 1995；134：205-213)的Pietrain猪校园综合征或根据J.R.Simon和B. Ghetti(Mol.Neurobiol.，1994；9：183-189)的Weaver小鼠。在校园综 合征模型中，这些突变型猪在站立和运动期间显示高频率的震颤，但 在静卧时则没有。借助加速度计的记录进行震颤的评估。在Weaver 突变型小鼠中，见到与震颤、步态不稳和走几步后侧倒有关的变性性 小脑萎缩。步态不稳和侧倒戏剧性地导致运动活动减少，反映在常规 活动笼内跨越的距离和移动所花费的时间上。

(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或 其生理学上可接受的盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基] 苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐改善Pietrain猪的校园综合 征，也就是减少站立和运动时的无效震颤，增强Weaver突变型小鼠 的运动活动。

药物诱发震颤的典型动物模型是氧化震颤素诱发的震颤(H. Hallberg和O.Almgren，Acta Physiol.Scand.，1987；129：407-13；J.G. Clement和W.R.Dyck，J.Pharmacol.Meth.，1989；22：25-36)。氧化震 颤素诱发震颤，借助评价标准加以测量。(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3- 吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐或 (S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理 学上可接受的盐抑制氧化震颤素诱发的震颤。

优选的(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃的盐是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃盐酸盐。

因此，本发明涉及制备震颤、特别是特发性震颤和/或药物诱 发的震颤的药物的用途，其中药理学上可接受的盐是 (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐。

优选的(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡 喃的盐是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃 盐酸盐。

因此，本发明涉及制备震颤、特别是特发性震颤和/或药物诱 发的震颤的药物的用途，其中药理学上可接受的盐是(S)-(+)-2-[5-(4- 氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐。

另外，本发明涉及药物组合物震颤的用途，该组合物含有至 少一种化合物(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二 氢吡喃或其生理学上可接受的盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲 氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐以及至少一种固体、 液体或半液体赋形剂或助剂。

本发明涉及(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并 二氢吡喃或其生理学上可接受的盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基 甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐在药物制备中的 用途，该药物用于锥体束外运动障碍，选自由图雷特综合征、颤 搐、肌阵孪、多动腿综合征和威尔逊氏病组成的组。

肌阵挛的典型动物模型是根据D.D.Truong等(Mov.Disord.， 1994；9：201-206)由急性缺氧发作诱发的肌阵挛。在这种缺氧后肌阵挛 的模型中，大鼠经历心搏停止达8分钟，然后使复苏。自发地发生肌 阵挛反射，但是也能由听觉刺激激起，在心搏停止后的日子里恶化。 (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生 理学上可接受的盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯 并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐剂量依赖性地减少自发性与听觉 唤起的肌阵挛反射的次数。

优选的(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃的盐是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃盐酸盐。

因此，本发明涉及制备锥体束外运动障碍的药物的用途，选 自由图雷特综合征、颤搐、肌阵挛、多动腿综合征和威尔逊氏病组成 的组，其中药理学上可接受的盐是(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基 甲氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐。

优选的(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡 喃的盐是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃 盐酸盐。

因此，本发明涉及制备锥体束外运动障碍的药物的用途，选 自由图雷特综合征、颤搐、肌阵挛、多动腿综合征和威尔逊氏病组成 的组，其中药理学上可接受的盐是(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲 氨基甲基]苯并二氢吡喃盐酸盐。

另外，本发明涉及药物组合物锥体束外运动障碍的用途，选 自由图雷特综合征、颤搐、肌阵挛、多动腿综合征和威尔逊氏病组成 的组，该组合物含有至少一种化合物(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶 基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐或 (S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理 学上可接受的盐以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂。

有些锥体束外运动障碍不太常见，例如 Steele-Richardson-Olszewski综合征(＝进行性核上性麻痹)、皮质- 基底变性、橄榄体-脑桥性小脑萎缩、Shy Drager综合征、轻微舞蹈病、 妊娠舞蹈病、书写痉挛、睑痉挛、迈热综合征、多巴敏感性张力障碍、 图雷特综合征、颤搐、肌阵挛、多动腿综合征和威尔逊氏病，不足以 进行正式的双盲试验。不过，本领域中的医药需求仍然是迫切的，因 为迄今尚无充分的疗法可以利用。因此，在若干所选择的患者中进行 开放标记式观察是一种适合于证明(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶 基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐或 (S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理 学上可接受的盐的功效的方法。

所有用于锥体束外运动障碍和/或用于抗帕金森药在锥 体束外运动障碍中的不利后果的药物制剂、包括药用组合都能够在人 类或兽医学中用作药物。

本发明的组合物优选地被肠胃外给药，或者更好口服给药，不过 也不排除其他给药途径，例如直肠给药。

适合的赋形剂有有机或无机的物质，它们适合于肠内(例如口服)、 肠胃外或局部给药，并且不与(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨 基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯 基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐反 应，例如水、植物油、苯甲醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸 酯、明胶、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、石油凝 胶。用于口服给药的剂型尤为片剂、丸剂、糖衣片、胶囊剂、粉剂、 颗粒剂、糖浆剂、液体剂或滴剂，直肠给药剂型尤为栓剂，肠胃外给 药剂型尤为溶剂，优选油性或水性溶液，此外还有混悬剂、乳剂或植 入剂，局部给药剂型有透皮硬膏剂、软膏剂、霜剂或粉剂。 (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生 理学上可接受的盐或(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯 并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐还可以被冷冻干燥，所得冻干产 物例如用于制备可注射产品。上述制剂可以是经过灭菌的形式，和/或 包含助剂，例如滑动剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、改变 渗透压的盐、缓冲物质、着剂、矫味剂和/或其他活性成分，例如一 种或多种维生素。

如果需要的话，制剂可以被设计为缓慢释放(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟 苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理学上可接受的盐或 (S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃或其生理 学上可接受的盐的形式。

下列实施例涉及药物产品：

实施例A：小瓶剂

将100g(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二 氢吡喃或其生理学上可接受的盐与5g磷酸氢二钠在3L重蒸馏水中的 溶液用2N盐酸调至pH 6.5，过滤灭菌，灌装小瓶，在无菌条件下冷 冻干燥，以无菌方式密封。每瓶含有5mg活性成分。

实施例B：栓剂

将20g(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃或其生理学上可接受的盐与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混 合物熔化，将混合物倒入模具内，自然冷却。每粒栓剂包含20mg活 性成分。

实施例C：溶液剂

制备1g(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡 喃或其生理学上可接受的盐、9.38g NaH₂PO₄.2H₂O、28.48g Na₂HPO₄.12H₂O与0.1g苯扎氯铵在940ml重蒸馏水中的溶液。调节 pH至6.8，将溶液加至1L，照射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使 用。

实施例D：软膏剂

将500mg(S)-(+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃或其生理学上可接受的盐与99.5g石油凝胶在无菌条件下混合。

实施例E-1：片剂

将1kg(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃或其生理学上可接受的盐、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg 滑石与0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规方式压制成片，每片包含10mg 活性成分。

实施例E-2：片剂

将20g(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃盐酸盐、1kg l-多巴、250g苄丝肼、4kg乳糖、1.6kg马铃薯淀粉、 0.2kg滑石与0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规方式压制成片，每片包含 0.2mg(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃 盐酸盐、10mg l-多巴和2.5mg苄丝肼。

实施例F：糖衣片

类似于实施例E将混合物压制成片，随后将片剂按常规方式包以 蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和着剂的包衣。

实施例G：胶囊剂

将2kg(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃或其生理学上可接受的盐按常规方式填充硬明胶胶囊，每粒胶囊 包含20mg活性成分。

实施例H：安瓿剂

将1kg(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃或其生理学上可接受的盐在60L重蒸馏水中的溶液过滤灭菌，灌 装安瓿，在无菌条件下冷冻干燥，以无菌方式密封。每支安瓿包含10mg 活性成分。

实施例I：吸入喷雾剂

将14g(R/S)-(-/+)-2-[5-(4-氟苯基)-3-吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢 吡喃或其生理学上可接受的盐溶于10L等渗NaCl溶液，将溶液灌装 商业上可得到的泵式喷雾容器。溶液可以喷于口或鼻内。每揿(大约 0.1ml)相当于大约0.14mg的剂量。