苯甲酰基胍类非胰岛素依赖性糖尿病的用途

苯甲酰基胍类非胰岛素依赖性糖尿病的用途

本发明涉及式I的苯甲酰基胍类和/或其生理可接受的盐及溶剂 化物在制备非胰岛素依赖性糖尿病的药物中的用途， R¹   是A， R²   是Het、C_nF_mH_2n+1-mO_p、R⁴、OR⁴、OH、苄基、CN、Hal、SO_q-R⁵

  R⁵、Ph、O-Ph、O-Het、NH-Het、NH₂、NHA、NA₂或NH-Ph， R³   是SO₂A′， R⁴   是具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，或者是具有3

  至8个碳原子的环烷基，其可以未被取代或被A一、二或

  三取代， R⁵   是A或Ph， A，A′在各种情况下彼此独立地是具有1至6个碳原子的烷基， Het   是具有1至4个N、O和/或S原子的单或双环饱和、不饱

  和或芳香杂环，其可以被Hal、CF₃、A、CN、NO₂、NH₂和/

  或羰基氧取代一、二或三次， Hal   是F、Cl、Br或I， Ph    是未被取代的苯基，或是被A、OA、Hal、CF₃、NH₂、NHA或

  NA₂取代一、二或三次的苯基， m     是1、2、3、4、5、6、7，但是至多是2n+1 n     是1、2或3， p     是0或1， q     是0、1或2。

式I的化合物描述于EP0699666、EP0699663、EP0743301、 EP0704431、EP0758644、EP0699660、EP0725062、EP0708088、 EP0694537和EP0723963。它们是细胞钠离子-质子-对向转运剂 (Na⁺/H⁺-交换剂)的强抑制剂。

其它取代形式的苯甲酰基胍类描述于，例如，EP0589336，它们 是细胞钠离子-质子-对向转运剂的抑制剂，在糖尿病中它们表现出 了升高的水平。

吡嗪酰基胍糖尿病的用途描述于WO97/21438。

本发明基于寻具有有用性质的化合物的目的，特别是可以用 于制备药物的那些化合物。

现已发现式I的化合物及其盐具有特别有用的药学性质和良好 的耐受性，具体地讲，它们可以用于制备非胰岛素依赖性糖尿病 (NIDDM)的药物。

此外，式I的化合物及其盐可以用于制备降低和/或控制NIDDM 患者血糖水平的药物。

再者，式I地化合物及其盐可以用于制备降低和/或控制NIDDM 患者的胰岛素、游离脂肪酸和甘油三酯水平的药物。

可以用于制备非胰岛素依赖性糖尿病的式I化合物的活性， 通过式I的一些代表性化合物的实验，得以证实。药理学数据见表I。

本发明因此涉及式I的苯甲酰基胍类和/或其生理可接受的盐及 溶剂化物在制备非胰岛素依赖性糖尿病的药物中的用途，其中 化合物选自如下：

a)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基-苯甲 酰胺，

b)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-三氟甲基-5-甲基磺酰基-苯甲酰 胺，

c)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-异丙基-5-甲基磺酰基-苯甲酰 胺。

溶剂化物指与，例如，水或醇形成的加成化合物。

对于出现若干次的所有基团，例如A，实际上它们的含义是彼此 独立的。

烷基具有1至6个，优选1、2、3、4、5或6个碳原予。因此，具 体地讲，例如，烷基是甲基，还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁 基、仲丁基或叔丁基，还有戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-，1，2- 或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-，2-，3-或4-己基戊基、 1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁 基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三 甲基丙基。

优选R1指具有1-6个碳原子的烷基，例如，优选甲基、乙基、 丙基或异丙基，首选甲基。

R³指SO₂A′，其中A′优选是，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基 或丁基，首选R³指SO₂CH₃。

Het优选是2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-，2-或3-吡咯基、 1-，2-，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噁唑 基、3-，4-或5-异噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑 基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基，还优选1，2，3- 三唑-1-，-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基、1-或5-四唑 基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4- 噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或 -5-基、2-，3-，4-，5-或6-2H-噻喃基、2-，3-或4-4H-噻喃基、 3-或4-哒嗪基、吡嗪基、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基、2-， 3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7- 吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-，3-，4-，5-，6-或7-苯 并吡唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、3-，4-，5-，6-或7- 苯并异噁唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基、2-，4-，5-，6- 或7-苯并异噻唑基、4-，5-，6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-，3-， 4-，5-，6-，7-或8-喹基(quinoly1)、1-，3-，4-，5-，6-，7- 或8-异喹啉基、3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基(quinolinyl)、 2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基。杂环基团还可以部分或完全氢 化。因此，Het还可以是，例如，2，3-二氢-2，-3-，-4-或-5-呋喃 基、2，5-二氢-2，-3-，-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基，1，3- 二氧杂环戊烷-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-，-2-，- 3-，-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、 1-，2-或3-吡咯烷基、四氢-1-，-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-，-2-， -3-，-4-或-5-吡唑基、四氢-1-，-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-，-2-， -3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡 啶基、1-，2-，3-或4-基、2-，3-或4-吗啉基、四氢-2-，-3- 或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-，-4-或-5-基、六氢- 1-，-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基、1-，2-或 3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或- 8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或- 8-异喹啉基。

非常优选Het指1-咪唑基、1-哌嗪基、1-基、1-吡咯烷基、 1-吡咯基、吡啶基、氧代二氢吡啶基或苯并咪唑基；首选1-吡咯基。

C_nF_mH_2n+1-mO_p优选OCF₃、OCH₂F、OCHF₂、CF₃C₂F₅或具有1-4个碳原 子的部分氟代的烷基，CH₂F、CHF₂、C₂HF₄、C₂H₂F₃或C₂H₄F。

R⁴优选具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，或者具有3至8个 碳原子的环烷基。如果R⁴是非环基团，那么该基团优选是A也优选 的烷基之一。可以是R⁴的特别优选的环烷基是环丙基、环丁基、环 戊基或环己基，或者被A特别是甲基、乙基或异丙基取代一次的其衍 生物。

R²优选，例如，F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、2-丁 基、-(CH₂)₄-CH₃、环丁基、环己基、对甲苯基、4-氯苯基、2，4-二氯 苯基、4-氟苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基、3，5-二氯苯基、苯基、2- 呋喃基、SMe、SEt、SPr、S-异丙基、S-叔丁基、S-(3-氯苯基)、S-(2- 氯苯基)、S-(4-氯苯基)、S-苯基、S-(4-吡啶基)、苄氧基、OH、甲 氧基、乙氧基、异丙氧基、环戊基氧基、环己基氧基、叔丁氧基、苯 氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、3-吡啶基氧基、1- 吡咯烷基、1-基、3-羟基-1-基、4-氨基-1-基、1-咪唑 基、1-苯并咪唑基、2-甲基-1-咪唑基、1-吡唑基、1-吡咯基、氨基、 苯氨基、2-吡啶基氨基或2-嘧啶基氨基。

对于整个发明，实际上出现过若干次的所有基团可以是相同的 或不同的，即它们是彼此独立的。

因此，具体地讲，本发明涉及其中提及的至少一种基团具有上述 优选含义之一的式I化合物的用途。化合物的一些优选基团可以通过 下列亚结构式Ia至Ii和/或其生理可接受的盐及溶剂化物表达，它 们相应于式I且其中对与式I中指出含义相同的基团未加详述，而其 中

在Ia中    R¹    是甲基或乙基；

在Ib中    R³    是SO₂CH₃；

在Ic中    R¹    是甲基或乙基；

          R³    是SO₂CH₃；

在Id中    Het     是1-咪唑基、1-哌嗪基、1-基、1-吡咯烷基、

                 1-吡咯基、吡啶基、氧代二氢吡啶基或苯并咪唑基；

在Ie中    R¹    是甲基或乙基；

          R³    是SO₂CH₃；

          R²    是1-咪唑基、1-哌嗪基、1-基、1-吡咯烷基、

                 1-吡咯基、吡啶基、氧代二氢吡啶基或苯并咪唑基；

在If中    R¹    是甲基或乙基；

          R³    是SO₂A′；

          R²    是Het、C_nF_mH_2n+1-mO_p、R⁴、OR⁴、OH、苄基、CN、F、

                 Cl、SO_qR⁵、Ph、O-Ph、O-Het、NH-Het、NH₂、NHA、

                 NA₂或NH-Ph；

          R⁴    是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，或者是

                  具有3至6个碳原子的环烷基，其可以未被取代或

                  被A一取代，

          R⁵    是A或Ph，

          A，A′  是具有1至6个碳原子的烷基，

          Het     是具有1至4个N、O和/或S原子的单或双环饱和、

                  不饱和或芳香杂环，其可以被Hal、CF₃、A、CN、

                 NO₂、NH₂和/或羰基氧取代一、二或三次，

          Hal     是F、Cl、Br或I，

          Ph      是未被取代的苯基，或是被A、OA、Hal、CF₃、NH₂、

                 NHA或NA₂取代一、二或三次的苯基，

          m       是1、2、3、4、5、6、7，但是至多是2n+1

          n       是1、2或3，

          p       是0或1，

          q       是0或2。

在Ig中    R¹     是甲基或乙基；

          R³     是SO₂CH₃；

      R²   是1-咪唑基、1-哌嗪基、1-基、1-吡咯烷基、

            1-吡咯基、吡啶基、氧代二氢吡啶基或苯并咪唑

            基、C_nF_mH_2n+1-mO_p或R⁴；

      R⁴   是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，或者是

            具有3至6个碳原子的环烷基，其可以未被取代或

            被A一取代，

      A     是具有1至6个碳原子的烷基，

      m     是1、2、3、4、5、6、7，但是至多是2n+1

      n     是1、2或3，

      p     是0或1； 在Ih中    R¹   是甲基或乙基；

      R³   是SO₂CH₃；

      R²   是1-咪唑基、1-哌嗪基、1-基、1-吡咯烷基、

            1-吡咯基、吡啶基、氧代二氢吡啶基或苯并咪唑

             基、CF₃、OCF₃或具有1至6个碳原子的烷基； 在Ii中    R¹   是甲基或乙基；

      R³   是SO₂CH₃；

      R²   是1-吡咯基、CF₃、OCF₃或具有1至4个碳原子的

             烷基； 在Ij中    R¹   是甲基或乙基；

      R³   是SO₂A；

      R²   是Het、C_nF_mH_2n+1-mO_p、R⁴、OR⁴、OH、苄基、CN、F、

            Cl、SO_qR⁵、Ph、O-Ph、O-Het、NH-Het、NH₂、NHA、

            NA₂或NH-Ph；

      R⁴   是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，或者是

            具有3至6个碳原子的环烷基，其可以未被取代或

            被A一取代，

      R⁵   是A或Ph，

      A，A′是具有1至6个碳原子的烷基，

      Het   是1-咪唑基、1-哌嗪基、1-基、1-吡咯烷基、

            1-吡咯基、吡啶基、氧代二氢吡啶基、苯并咪唑基，

            其可以被Hal、CF₃、A、CN、NO₂、NH₂和/或羰基氧

     取代一、二或三次，

Hal  是F、Cl、Br或I，

Ph   是未被取代的苯基，或是被A、OA、Hal、CF₃、NH₂、

     NHA或NA₂取代一、二或三次的苯基，

m    是1、2、3、4、5、6、7，但是至多是2n+1

n    是1、2或3，

p    是0或1，

q    是0或2。

式I的化合物可以以得自无机酸或有机酸或者碱的盐的形式使 用。

式I的碱可以用酸转变为相应的酸加成盐，例如，通过等量的碱 和酸在惰性溶剂如乙醇中反应并随后蒸发。对于此反应，能够使用的 酸特别是那些形成生理可接受盐的。因此，可以使用无机酸，如硫 酸、硝酸、氢卤酸如氢氯酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，还 有有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳香族或杂环的单或多元 羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙 二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、 枸橼酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、 2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸以及十二烷 基硫酸。与生理可接受的酸形成的盐，如盐，可以用于分离和 /或纯化式I的化合物。

另一方面，式I的化合物可以用碱(如氢氧化钠或氢氧化钾、碳 酸钠或碳酸钾)处理转变为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金 属盐，或转变为相应的铵盐。

式I的一些代表性化合物的抗糖尿病活性实验结果见下表I。给 处于中度糖尿病状态的糖尿病动物模型(NOSTZ大鼠)口服这些化合 物。

重300-500g的成年雄性大鼠在标准条件下分5组饲养，实验在 它们当中进行。

通过出生当天注射链脲霉素(100mg/kg体重，静脉内)诱发糖尿 病。成年时，患NIDDM的NOSTZ大鼠出现如下特征(Portha- Diabetologia 17,313-377,1979)：

-禁食血糖过多180-200mg/dl

-葡萄糖不耐受性

-对葡萄糖反应而分泌胰岛素的特异性失败。

所有被测药物悬浮于阿拉伯胶溶液中并在4天内通过口服途径 每天给药1次。

用如下方法研究这些化合物：在第0天前、急性(第1 天)后的2小时以及在化合物以20mg/kg给药的慢性(4天内每天 1次)的最后一次给药2小时后，检测基础糖血、乳酸血 (lactatemia)和胰岛素血(insulinemia)。

表I

式I的代表性化合物对NOSTZ糖尿病大鼠(20mg/kg口服，作用 [％])的抗糖尿病活性

药学数据证明20mg/kg的被测化合物在急性和慢性后显著 降低了禁食血浆糖水平。

本发明还涉及式I的化合物和/或其生理可接受的盐在制备 非胰岛素依赖性糖尿病的药物中的用途，特别是以非化学的方式。在 本文中，它们可以与至少一种固体、液体和/或半固体赋形剂或辅剂 一起制成适宜的剂型，并且如果合适的话，还可以与一种或多种其它 活性化合物混合。

本发明还涉及非胰岛素依赖性糖尿病的药物制剂，其中含 有至少一种式I化合物和/或一种其生理可接受的盐或溶剂化物。

本发明还涉及非胰岛素依赖性糖尿病的药物制剂，其特征 在于其中含有至少一种选自如下的化合物和/或一种其生理可接受的 盐或溶剂化物：

a)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基)-5-甲基磺酰基-苯甲 酰胺，

b)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-三氟甲基-5-甲基磺酰基-苯甲酰 胺，

c)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-异丙基-5-甲基磺酰基-苯甲酰 胺。

这些制剂可以在人或兽医药中用作药物。可能的赋形剂是有机或 无机物质，它们适于肠内(如口服)或非肠道给药或局部使用，并且不 与这些新化合物反应，例如，水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙 二醇、甘油三乙酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑 石和凡士林。片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆、 汁或滴剂特别用于口服给药，栓剂用于直肠给药，溶液剂优选含油或 含水溶液，以及混悬剂、乳剂或植入剂用于非肠道给药，而软膏、霜 和粉用于局部使用。式I的化合物也可以冻干而所得冻干物用于，例 如，制备注射剂。所述这些制剂可以被灭菌和/或可以含有辅剂如润 滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓 冲物质、着剂、芳味剂和/或一种或多种其它活性化合物，例如，一 种或多种维生素。

本发明的式I化合物的一般用法类似于针对所说指征的其它已 知商购制剂(如二甲双胍或阿米洛利)，优选剂量为每单位剂量0.1mg 至500mg，特别是5至300mg。日剂量优选约0.01至250mg/kg，特 别是0.02至100mg/kg体重。

在此情况下，式I的物质一般优选以每单位剂量约1至500mg， 特别是5至100mg的剂量给药。日剂量优选约0.02至10mg/kg体重。 但是，每个患者的特定剂量依赖于所有的各种因素，例如，所用特定 化合物的效力、患者的年龄、体重、总的健康状况、性别、饮食、给 药时间和途径以及排泄速率、药物联合和与该有关的特定病症的 严重性。优选口服给药。

下列实施例涉及药物制剂：

实施例A：注射小瓶

用2N盐酸将100g的式I活性化合物和5g磷酸氢二钠在3升重 蒸馏水中的溶液，调节至pH6.5，除菌过滤，分装到注射用小瓶中并 在无菌条件下冻干，并将小瓶无菌封口。每个小瓶中装有5mg的活性 化合物。

实施例B：栓剂

将20g的式I活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的 熔融混合物，倒入模具中并冷却。每个栓剂中含20mg的活性化合物。

实施例C：溶液剂

用1g式I的活性化合物、9.38g NaH₂PO₄·2H₂O、28.48g Na₂HPO₄·12H₂O和0.1g的氯化苄烷铵(benzalkonium chloride)在 940ml重蒸馏水中制备溶液。将pH调节至6.8，并将此溶液体积调节 为1升，并照射灭菌。

实施例D：软膏

将500mg式I的活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。

实施例E：片剂

将1kg式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg 滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物，以常规方式压制为片剂，每片中含 10mg的活性化合物。

实施例F：包衣片剂

类似于实施例E，压制片剂，然后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀 粉、滑石、黄芪胶和着剂的包衣来包衣片剂。

实施例G：胶囊

将2kg式I的活性化合物以常规方式分装到硬明胶胶囊中，每个 胶囊中含20mg的活性化合物。

实施例H：安瓿

将1kg式I的活性化合物在60升重蒸馏水中的溶液灭菌过滤，分 装到安瓿中并在灭菌条件下冻干，并将安瓿无菌封口。每个安瓿中装 有10mg的活性化合物。