芳基哌嗪衍生物及其作为精神药物的用途

说明书 芳基哌嗪衍生物及其作为精神药物的用途

本发明涉及芳基哌嗪衍生物及其制备以及作为精神药物的用途。

本发明的芳基哌嗪衍生物及其盐和溶剂化物如通式I所示： 其中 A       为包括1或2个氮原子的稠合杂芳族环或杂脂族环， B       为-CO-或-CHOH-或-C(Ar)(OH)-R¹和R²彼此独立地为H、烷基、C₁-C₆或卤素 Ar      为未取代的或被卤素、NO₂或CN单取代或多取代的苯基或噻

    吩，和 n       为1、2、3或4。

精神病包括精神分裂症类型的疾病可归因于边缘多巴胺系统活动 过度(Snyder等，Science 184：1243-1253，1974)。已将剂 (neuroleptic)的抗精神病作用归于其D₂-拮抗特性(关于受体命名 法：基础神经化学(Basic Neurochemistry)，编辑：G.J.Siegel， B.W.Agranoff，R.W.Albers，P.B.Molinoff，第5版，Raven出版公 司，纽约，美国，12-13章；其它专业出版物包括：Creese等， Science 192：481-483，1976；Farde等，Psychopharmacology 99：28-31，1989；Feeman等，Nature 261：717-719，1976； Wiesel等，Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.14： 759-767，1990)。因此，根据剂与D2受体的结合，形成了关于精 神分裂症的典型多巴胺假说。由于其锥体束外的副作用，典型D₂拮抗 剂的使用严格受限，特别是在长期施用的情况下。锥体束外副作用包 括，例如，震颤、运动不能、张力障碍和静坐不能(Cavallaro& Smeraldi，CNS Drugs 4：278-293，1995)。仅有少数抗精神病药仅 表现出明显低的锥体束外副作用或根本不产生锥体束外副作用，他们 被称为“非典型的剂”(kervin，Brit.J.Psychiatry 1964， 141-148，1994)。原型的非典型剂氯氮平具有非常低的锥体束外 副作用，但是会引起其他严重的并发症，例如有时是致命的粒细胞缺 乏症(Alvir等，New EngI.J.Med.329：162-167，1993)。

由于5-HT_1A激动剂能加强传统多巴胺D₂拮抗剂对动物的特性 (Wadenberg&Ahlenios，J.Neural.Transm.74：195-198，1988)， 并可防止多巴胺D₂拮抗剂导致的强直性僵硬症(Costall等， Neuropharmacology14：859-868，1975)，因此5-HT_1A-拮抗特性是 有益的。已在精神分裂症患者中证实了 丁螺环酮(一种具有5-HT_1A-拮 抗和多巴胺D₂-拮抗特性的药品)的效力(Goff等， J.Clin.Psychopharmacol.11：193-197，1991)。除了对5-HT_1A受体有 明显亲和力的各种多巴胺自身受体激动剂(例如 U-86170F，Lahti 等，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.344：509-513， 1991)， PD1431188(Melzer等，J.Pharmacol.Exp.Ther.274：912- 920，1995)和 罗克吲哚(roxindole)(Bartoszyk等， J.Pharmacol.，Exp.Ther.276：41-48，1996)之外，仅开发少数对 5-HT_1A受体也具有亲和力的多巴胺D₂拮抗剂，例如 马扎哌汀 (mazapertine)(Reiz等，J.Mid.Chem.37：1060-1062，1994)、 S16924(Millan等，Br.J.Pharmacol.114：156B，1995)或 齐拉西酮 (ziprasidone)(Seeger等，J.Pharmacol.Exp.Ther.275：101- 113，1995)。这些已知的化合物在亲和力或特异性方面均有缺点。马 扎哌汀对α₁受体也表现出亲和力。S16924还具有5-HT_2A/C-拮抗特性， 齐拉西酮还可与5-HT_1D/2A/2C-受体结合。

本发明目的是制备有效的药物，特别是精神药物。本发明的另一 目的是制备能与多巴胺D₂受体和5-HT_1A受体两者结合地有效化合物。

通过式I化合物及其可耐受盐和溶剂化物(如上所示)达到了该目 的。

业已发现，式I化合物及其盐具有非常有价值的药理学特性和良 好的可耐受性。它们特别可作用于中枢神经系统。具体地说，它们对 5-HT_IA型和/或多巴胺D₂型受体具有高亲和力。

特别优选的是，式I化合物同时表现为5-HT_1A受体激动剂和D₂受体 拮抗剂。未观察到其与另外的5-HT_1D/2A/2C受体结合。

采用已知的5-HT_1A(5-羟胺)结合实验和多巴胺结合实验，可测 定式I化合物的结合特性。(5-HT_1A(5-羟胺)结合实验：Matzen等，J. Med.Chem.，43，1149-1157(2000)，特别是1156页，并参见Eur.J. Pharmacol.：140，143-155(1987)；多巴胺结合实验：Bttcher 等，J.Med.Chem.：35，4020-4026(1992)，并参见J. Neurochem.：46，1058-1067(1986))。

式I化合物不同于上述非典型的剂。

本发明化合物能用于与5-羟胺(serotinin)和多巴胺神经 递质体系有关的疾病，所述体系中包含高亲和力的5-羟胺受体(5- HT_1A受体)和/或多巴胺D₂受体。施用通式I化合物的最重要适应症可以 是任何类型的精神病，特别是精神分裂症类型的精神障碍。此外，化 合物也可用于减少认知功能失调，即改善学习和记忆能力。通式I化 合物也适于控制Alzheimer病症状。本发明通式I物质还适于预防和控 制脑梗塞(脑卒中)，例如脑中风和大脑局部缺血。该物质也适于 紊乱病症，例如：儿童和青少年的病理学焦虑状态、过度兴奋、活动 过度和注意力障碍，深层(deep-seated)发育障碍，伴有智力低下的 社会行为障碍，忧郁症，狭义(OCD)和广义(OCSD)强迫性障碍，某些 性功能障碍，睡眠障碍和进食障碍，以及老年痴呆和Alzheimer类型 痴呆的精神病学症状，即最广义的中枢神经系统疾病。

通式I化合物和及其可耐受盐和溶剂化物可用作药物的活性成 分，例如抗焦虑药、抗抑郁剂、剂和/或抗高血压药。 Ar      优选苯基，任选被一或多个卤素、-NO₂或-CN单-、二-、三-

    、四-或五取代。Ar还可代表任选被一或多个卤素、NO₂或

    -CN单-或二取代的硫代苯基。Ar特别为氟苯基、二氟苯基、

    氰基苯基或甲苯基。特别优选地，Ar代表3-氟苯基、2，4-

    二氟苯基、3-氰基苯基或4氟苯基，特别是4-氟苯基。 B       优选地代表-CO-或-C(Ar)(OH)-，特别-C(4-氟苯基)(OH)- R¹和R²彼此独立地优选为H或C₁-C₆-烷基，其中1-7氢原子任选被氟

    代替。R¹和/或R²可以是支链或非支链，优选地为甲基，乙

    基，丙基、异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，以及戊

    基，1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙

    基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-

    、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙

    基丁基，1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基，

    1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。特别优选地，R¹和/或R²为甲

    基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基或叔丁基。

也特别优选其中R¹和R²同时为H的式I化合物，并且其中R¹代表烷 基和R²代表H的式I化合物。

优选地，其中基团

具有代表以下结构： 特别优选含义为： 卤素为F、CI、Br或I，其中优选F和Cl，特别优选F， n   优选为1、2或3，其中特别优选n等于3。

取代基R¹、R²、A、B和Ar彼此独立地代表其各自上述定义。更优 选地，取代基的优选含义越多，通式I化合物具有更广泛的定义。 选自以下化合物1a-1h及其盐和溶剂化物的化合物是特别优选的：

如果通式I化合物具有光学活性，则在任何可能的组合物中的式I 化合物包括任何分离的光学对映体和任选相应的外消旋混合物。

采用酸可将通式I化合物转化成其相应的盐(即酸加成盐)。适用 于该反应的酸应提供可耐受(即生物相容性和适当生物利用度)的盐。 因此，可由于制备相应酸加成盐的无机酸包括：硫酸或氢卤酸例如盐 酸，溴酸或磷酸例如正磷酸，硝酸，氨基磺酸，脂族、脂环族、芳基 脂肪族、芳香或杂环一元或多元羧酸，磺酸或硫酸衍生物，例如甲 酸，醋酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸， 富马酸，马来酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，苯甲酸，水杨酸，2-苯基 丙酸，枸橼酸，葡糖酸，抗坏血酸，烟酸，异烟酸，甲磺酸或乙磺 酸，乙烷二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，萘单磺酸和 萘二磺酸以及硫酸十二烷基酯。

如有需要，可通过用强碱例如氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠或碳 酸钾对其盐进行处理，使通式I化合物释出相应的游离碱，条件是分 子上没有其它酸性基团。在上述情况中，也可用强碱处理带有游离酸 性基团的通式I化合物而形成盐。适宜的碱为碱金属氢氧化物、碱土 金属氢氧化物，或者伯、仲或叔胺形式的有机碱。

通式I化合物的溶剂化物可理解为化学“惰性”溶剂分子与式I 化合物因相互吸引而形成的加合物。例如，溶剂化物是一-和二水合 物或与醇例如甲醇或乙醇形成的加成化合物。

已知药物可经合成转化成衍生物(例如，转化成烷基或酰基衍生 物，转化成糖或寡肽衍生物等)，可在人体代谢中经胞外或胞内酶代 谢再转化成通式I的活性化合物。本发明即涉及通式I化合物的“前药 衍生物”。

本发明的更进一步主题是利用通式I化合物或其可耐受盐或溶剂 化物制备药物，所述药物适用于人或动物病症，特别是中枢神经 系统紊乱，例如病理学的紧张状态、抑郁症和/或精神病；用来减少 高血压(例如用甲基多巴)过程中的副作用；内分泌和/ 或妇科疾病，例如，肢端肥大症、性腺机能减退、继发性经闭、 经期后(post-menstrual)综合征和青春期不期望的泌乳；并以与特异 性麦角生物碱相似的方式用于预防和大脑功能障碍(例如偏头 痛)，特别是对老年人；和用于控制和预防脑梗塞(脑中风)，例如脑 中风和大脑局部缺血。此外，含有通式I化合物的药物制剂和药物适 用于改善认知功能能力和用于Alzheimer病症状。具体地说，该 药物适于精神分裂症类型的精神障碍，并可用于控制精神病性焦 虑状态。在本发明上下文中，术语“”包括对人或动物疾病的预 防和。

通常，可采用类似于已知的、市售药物制剂(例如，溴隐亭和二 氢麦角科尔宁制剂)的方式施用通式I物质，优选剂量为0.2-500 mg、特别为0.2-15mg/剂量单位。每日剂量单位为0.001-10mg /kg体重。低剂量(0.2-1mg/剂量单位，0.001-0.005mg/kg体重) 是特别适于偏头痛的药物制剂。其他适应症优选采用10-50mg/ 剂量单位的剂量。然而，所施用的剂量取决于许多因素，例如相应成 分的效力、患者年龄和体重以及全身状况。

本发明还涉及如权利要求1的式I化合物及其生理学可接受的盐 或溶剂化物用作药物活性化合物。

本发明还涉及如权利要求1的式I化合物及其生理学可接受的盐 或溶剂化物用作D₂受体拮抗剂和5HT_1A激动剂。

本发明还涉及如权利要求1的式I化合物及其生理学可接受的盐 或溶剂化物用于控制疾病。

本发明另一目的是制备药物制剂的方法，该方法包括采用适宜载 体将通式I化合物或其可耐受盐或溶剂化物之一制成适宜的剂型。通 式I化合物可与至少一种载体或赋形剂一起制成适宜剂型，如果适 宜，也可与其它活性成分适当地组合。

适宜的载体是适于肠内(例如口服)或非肠道或局部给药的有机或 无机物质，它们不应与本发明通式I物质起反应。这类载体的示例 包括：水、植物油、苯甲醇、醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物例如 乳糖和淀粉，硬脂酸镁，滑石和粗矿脂。片剂、包衣片、胶囊剂、糖 浆剂、糖汁(juices)、滴剂或栓剂特别适于肠内给药。溶液剂优选为 油性或水性溶液，例如混悬剂、乳剂或者植入剂适于非肠道给药。软 膏剂、乳膏或粉剂可供外用。通式I化合物也可冻干，所得冻干物经 重构得到可注射制剂。

本发明还涉及含有至少一种通式I化合物或至少一种其可耐受盐 或溶剂化物的药物，如果适当，还包含例如载体、赋形剂等成分。这 些制剂可用作人或动物疾病的药物。

可对上述药物进行灭菌，也可与赋形剂例如润滑剂、防腐剂、稳 定剂和/或湿润剂、乳化剂、渗透活性物质、缓冲剂、着剂或芳香 剂一起配制，得到其它药物制剂。

本发明的另一主题是用于制备式I化合物及其盐和溶剂化物的方 法，其特征在于：

(a)式II化合物 其中R¹、R²和A的定义如上， 与式III化合物反应 其中Ar、B和n的定义如上，并且L为离去基团，特别为Cl、甲苯磺酸 酯或Br，并且如果B代表-CO-，则基团B任选被氢化、烷基化或芳化， 并且如果适当，式I的碱性或酸性化合物经酸或碱处理可转化成其一 种盐或溶剂化物。进行烷基化和芳基化时优选采用Grignard试剂或有 机锂试剂，优选采用络合氢化物进行氢化。

也可采用已知方法制备式I化合物和起始物，例如文献(例如， 标准操作例如Houben-Weyl法，有机化学方法[Methoden der organischen Chemie]，Georg-Thieme-Verlag，斯图加特)描述的方 法，即在已知且适于所述反应的反应条件进行。也可采用已知方法的 改良形式，在此不一一赘述。

如有需要，也可就地形成起始物，这样就不必再从反应混合物中 分离出来，而立即进一步反应得到式I化合物。

优选地，按以下反应路线制备式I芳基哌嗪衍生物： 反应路线1： 其中A、R¹和R²的定义如上。

通过以下实施例对本发明加以描述。

借助于电子喷雾电离质谱测定了分子量(M+H⁺)。由HPLC/MS (HPLC与电子喷雾电离质谱仪联用)测得质谱数据。如同此方法中的惯 例，该方法中的数值不是未修饰(unmodified)化合物的分子量，而是 质子化的化合物的分子量(即[M+H⁺])。方法参见以下文献的描述： M.Yamashita，J.B.Fenn，J.Phys.Chem.88，1984，4451-4459； C.K.Meng等，Zeitschrift für Physik D10，1988，361-368； J.B.Fenn等，Science 246，1989，64-71。 实施例1 4-[4-(喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-1-酮三氯化物二水 合物

6g 1-(喹啉-8-基)哌嗪 1和2.8g 4-氯-1-(4-氟苯基)丁-1-酮 2于 120°(浴温)加热1小时。冷却混合物，处理用水并用乙酸乙酯萃取。 经碳酸钾干燥之后，蒸馏出乙酸乙酯，并将残渣置于硅胶中进行谱 分析，得到 3。

为了形成酸加成盐，将700mg 3溶于20ml乙酸乙酯中，并用乙醇 性盐酸酸化。经抽吸滤出结晶的盐酸盐，然后用乙酸乙酯洗涤 (mp.119-120°，[M+H]⁺：378)。 实施例2 4-[4-(喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-1-醇富马酸盐

将1.3g 4-[4-(喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-1-酮3溶 于25ml甲醇中，搅拌和冷却下分批加入264mg氢硼化钠。混合物于室 温下再搅拌2小时，然后于真空中蒸馏出甲醇。残渣用水处理，用32％ 的NaOH碱化，然后用二氯甲烷萃取。经碳酸钾干燥之后，蒸馏出二氯 甲烷并将残渣置于硅胶中进行谱分析，得到 4。将残渣加热溶于含 337mg富马酸的20ml乙醇中，所得溶液于真空中蒸发。残渣用乙酸乙 酯处理，经抽吸滤出结晶的富马酸盐，用乙酸乙酯洗涤(mp.145- 146°，[M+H]⁺：380)。 实施例3 1，1-双-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基)-1-丁醇富 马酸盐

于室温下，向在30ml无水四氢呋喃中的镁屑(423mg)与1-溴-4-氟 苯(3.05g)的Grignard溶液中，滴加在20ml无水四氢呋喃中的2.2g 1-(4-氟苯基)-4-[4-(喹啉-8-基)哌嗪-1-基]丁-1-酮 3。混合物于室 温搅拌过夜，然后在冷却下滴加10％氯化铵溶液(25ml)，混合物用乙 酸乙酯萃取。经碳酸钾干燥之后，蒸馏出乙酸乙酯，并将残渣置于硅 胶中进行谱分析，得到 5。将残渣加热溶于含290mg富马酸的30ml 乙醇中。冷却溶液，经抽吸滤出结晶的富马酸盐，用乙醇和乙酸乙酯 洗涤(mp.219-220°，M⁺：473)。 实施例4 1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]丁-1-酮半富马 酸盐

向在60ml乙腈中的4g 1-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪 6、2.43g碳酸钾 和20mg碘化钾中，加入3.53g 4-氯-1-(4-氟苯基)丁-1-酮 2，混合物 于80°在加热块上搅拌87小时。然后真空中蒸馏出乙腈，残渣用水处 理并用二氯甲烷萃取。经碳酸钾干燥之后，蒸馏出二氯甲烷，并将残 渣置于硅胶中进行谱分析，得到 7。

为了形成酸加成盐，将1.2g 7加热溶于含有348mg富马酸的15ml 乙醇中。经抽吸滤出冷却下结晶的富马酸盐，并用乙醇洗涤 (mp.195-196°，[M+H]⁺：392)。 实施例5 4-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-1-醇倍半富 马酸盐

类似于实施例2，采用 1.3g(0.0033mol)    4-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-1-

               (4-氟苯基)丁-1-酮 7， 249mg(0.0066mol)   氢硼化钠，和 25ml                    甲醇，得到化合物 8。

为了形成酸加成盐，将830mg 8加热溶于含有244mg富马酸的10ml 乙醇中，溶液于真空中蒸发。残渣用乙酸乙酯处理，所得晶体经抽吸 滤出，用乙酸乙酯洗涤(mp.164-165°，[M+H]⁺：394)。 实施例6 1，1-双(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲基喹啉-8-基)-1-丁醇半富马酸盐乙 醇酸酯(ethanoate)

类似于实施例3，采用 539mg           镁屑， 3.9g(0.022mol)  1-溴-4-氟苯， 2.9g(0.007mol)  1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-

            1-基)丁-1-酮 7，和 50ml            无水四氢呋喃 得到化合物 9。

为了形成酸加成盐，将2.3g 9加热溶于含有545mg富马酸的20ml 乙醇中。经抽吸滤出冷却之后形成的富马酸盐结晶，结晶用乙酸乙酯 洗涤(mp.129-130°，[M+H]⁺：488)。 实施例7 4-[4-(吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-1-酮二盐酸化物

类似于实施例4，采用 4g(0.02mol)    1-(吲哚-4-基)哌嗪 10 4g(0.02mol)    4-氯-1-(4-氟苯基)丁-1-酮 2， 2.8g(0.02mol)  碳酸钾 40mg           碘化钾，和 75ml           乙腈，得到化合物 11。

为了形成酸加成盐，将800mg碱加温溶于10ml乙醇中，并用乙醇 /HCl酸化。冷却之后形成的盐酸盐结晶经抽吸滤出，并用乙醇和醚洗 涤(mp.233-234°，[M+H]⁺：366)。 实施例8 4-[4-(吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)-1-丁醇二盐酸化物

类似于实施例2，采用 1.2g(0.0033mol)     4-[4-(吲哚-4-基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟

                苯基)丁-1-酮 11 250mg(0.0066mol)    氢硼化钠，和 30ml                甲醇与 20ml                二氯甲烷的混合物，得到化合物 12。

为了形成酸加成盐，将1.1g 12加温溶于乙醇中，并用乙醇性HCl酸化。冷却之后形成的盐酸盐结晶经抽吸滤出，并用乙醇和醚洗涤 (mp.227-228°，[M+H]+：368)。

采用适当的前体，可类似地制备以下化合物及其酸加成盐。 实施例9-76：

    R¹  R²   B                   Ar (9)     H    H    -CO-                 p-C₆H₄CN (10)    H    H    -CO-                 o-C₆H₄F (11)    H    H    -CO-                 m-C₆H₄F (12)    H    H    -CO-                 p-C₆H₄Cl (13)    H    H    -CO-                 m-C₆H₄Cl (14)    H    H    -CO-                 C₆H₅ (15)    H    H    -CO-                 2-C₄H₃S (16)    H    H    -CH(OH)-             p-C₆H₄CN (17)    H    H    -CH(OH)-             o-C₆H₄F (18)    H    H    -CH(OH)-             m-C₆H₄F (19)    H    H    -CH(OH)-             p-C₆H₄Cl (20)    H    H    -CH(OH)-             m-C₆H₄Cl (21)    H    H    -CH(OH)-             C₆H₅ (22)    H    H    -CH(OH)-             2-C₄H₃S (23)    H    H    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄CN (24)    H    H    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  o-C₆H₄F (25)    H    H    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  m-C₆H₄F (26)    H    H    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄Cl (27)    H    H    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  m-C₆H₄Cl (28)    H    H    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  C₆H₅ (29)    H    H    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  2-C₄H₃S (30)    H    H    -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (31)    H    H    -C(C₆H₅)(OH)-     o-C₆H₄F (32)    H    H    -C(C₆H₅)(OH)-     m-C₆H₄F (33)    H    H    -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄Cl (34)    H    H    -C(C₆H₅)(OH)-     m-C₆H₄Cl

    R¹  R²     B                   Ar (35)    H    H       -C(C₆H₅)(OH)-     C₆H₅ (36)    H    H       -C(C₆H₅)(OH)-     2-C₄H₃S (37)    H    CH₃    -CO-                 p-C₆H₄F (38)    H    CH₃    -CO-                 o-C₆H₄F (39)    H    CH₃    -CO-                 m-C₆H₄F (40)    H    CH₃    -CO-                 p-C₆H₄F (41)    H    CH₃    -CO-                 m-C₆H₄F (42)    H    CH₃    -CO-                 C₆H₅ (43)    H    CH₃    -CO-                 2-C₄H₃S (44)    H    CH₃    -CH(OH)-             p-C₆H₄F (45)    H    CH₃    -CH(OH)-             o-C₆H₄F (46)    H    CH₃    -CH(OH)-             m-C₆H₄F (47)    H    CH₃    -CH(OH)-             p-C₆H₄Cl (48)    H    CH₃    -CH(OH)-             m-C₆H₄Cl (49)    H    CH₃    -CH(OH)-             C₆H₅ (50)    H    CH₃    -CH(OH)-             2-C₄H₃S (51)    H    CH₃    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄F (52)    H    CH₃    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  o-C₆H₄F (53)    H    CH₃    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  m-C₆H₄F (54)    H    CH₃    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄Cl (55)    H    CH₃    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  m-C₆H₄Cl (56)    H    CH₃    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  C₆H₅ (57)    H    CH₃    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  2-C₄H₃S (58)    H    CH₃    -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (59)    H    CH₃    -C(C₆H₅)(OH)-     o-C₆H₄F (60)    H    CH₃    -C(C₆H₅)(OH)-     m-C₆H₄F (61)    H    CH₃    -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄Cl (62)    H    CH₃    -C(C₆H₅)(OH)-     m-C₆H₄Cl (63)    H    CH₃    -C(C₆H₅)(OH)-     C₆H₅ (64)    H    CH₃    -C(C₆H₅)(OH)-     2-C₄H₃S (65)    CH₃ H       -CO-                 p-C₆H₄CN (66)    CH₃ H       -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (67)    CH₃ H       -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄CN (68)    CH₃ H       -CH(OH)-            p-C₆H₄CN (69)    H    F       -CO-                 p-C₆H₄F

    R¹   R²    B                    Ar (70)    H     F      -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (71)    H     F      -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄F (72)    H     Cl     -CH(OH)-             p-C₆H₄F (73)    F     CH₃   -CO-                 p-C₆H₄F (74)    F     CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (75)    F     CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄F (76)    Cl    CH₃   -CH(OH)-             p-C₆H₄F 实施例77-144

    R¹  R²   B                    Ar (77)    H    Cl    -CO-                 p-C₆H₄F (78)    H    Cl    -CO-                 o-C₆H₄F (79)    H    Cl    -CO-                 m-C₆H₄F (80)    H    Cl    -CO-                 p-C₆H₄Cl (81)    H    Cl    -CO-                 m-C₆H₄Cl (82)    H    Cl    -CO-                 C₆H₅ (83)    H    Cl    -CO-                 2-C₄H₃S (84)    H    Cl    -CH(OH)-             p-C₆H₄F (85)    H    Cl    -CH(OH)-             o-C₆H₄F (86)    H    Cl    -CH(OH)-             m-C₆H₄F (87)    H    Cl    -CH(OH)-             p-C₆H₄Cl (88)    H    Cl    -CH(OH)-             m-C₆H₄Cl (89)    H    Cl    -CH(OH)-             C₆H₅ (90)    H    Cl    -CH(OH)-             2-C₄H₃S (91)    H    Cl    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄F

   R¹  R²    B                    Ar (92)   H    Cl     -C(p-C₆H₄F)(OH)-  o-C₆H₄F (93)   H    Cl     -C(p-C₆H₄F)(OH)-  m-C₆H₄F (94)   H    Cl     -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄Cl (95)   H    Cl     -C(p-C₆H₄F)(OH)-  m-C₆H₄Cl (96)   H    Cl     -C(p-C₆H₄F)(OH)-  C₆H₅ (97)   H    Cl     -C(p-C₆H₄F)(OH)-  2-C₄H₃S (98)   H    Cl     -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (99)   H    F      -C(C₆H₅)(OH)-     o-C₆H₄F (100)  H    F      -C(C₆H₅)(OH)-     m-C₆H₄F (101)  H    F      -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄Cl (102)  H    F      -C(C₆H₅)(OH)-     m-C₆H₄Cl (103)  H    F      -C(C₆H₅)(OH)-     C₆H₅ (104)  H    F      -C(C₆H₅)(OH)-     2-C₄H₃S (105)  H    CH₃   -CO-                 p-C₆H₄F (106)  H    CH₃   -CO-                 o-C₆H₄F (107)  H    CH₃   -CO-                 m-C₆H₄F (108)  H    CH₃   -CO-                 p-C₆H₄Cl (109)  H    CH₃   -CO-                 m-C₆H₄Cl (110)  H    CH₃   -CO-                 C₆H₅ (111)  H    CH₃   -CO-                 2-C₄H₃S (112)  H    CH₃   -CH(OH)-             p-C₆H₄F (113)  H    CH₃   -CH(OH)-             o-C₆H₄F (114)  H    CH₃   -CH(OH)-             m-C₆H₄F (115)  H    CH₃   -CH(OH)-             p-C₆H₄Cl (116)  H    CH₃   -CH(OH)-             m-C₆H₄Cl (117)  H    CH₃   -CH(OH)-             C₆H₅ (118)  H    CH₃   -CH(OH)-             2-C₄H₃S (119)  H    CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄F (120)  H    CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  o-C₆H₄F (121)  H    CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  m-C₆H₄F (122)  H    CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄Cl (123)  H    CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  m-C₆H₄Cl (124)  H    CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  C₆H₅ (125)  H    CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  2-C₄H₃S (126)  H    CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F

   R¹   R²    B                    Ar (127)  H     CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     o-C₆H₄F (128)  H     CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     m-C₆H₄F (129)  H     CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄Cl (130)  H     CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     m-C₆H₄Cl (131)  H     CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     C₆H₅ (132)  H     CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     2-C₄H₃S (133)  CH₃  Cl     -CO-                 p-C₆H₄F (134)  CH₃  Cl     -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (135)  CH₃  Cl     -C(C₆H₄F)(OH)-    p-C₆H₄F (136)  CH₃  Cl     -CH(OH)-             p-C₆H₄F (137)  H     F      -CO-                 p-C₆H₄F (138)  H     F      -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (139)  H     F      -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄F (140)  H     Cl     -CH(OH)-             p-C₆H₄F (141)  F     CH₃   -CO-                 p-C₆H₄F (142)  F     CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (143)  F     CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄F (144)  Cl    CH₃   -CH(OH)-             p-C₆H₄F 实施例145-212

   R¹     R²  B                    Ar (145)  CH₃    H    -CO-                 p-C₆H₄F (146)  CH₃    H    -CO-                 o-C₆H₄F (147)  CH₃    H    -CO-                 m-C₆H₄F (148)  CH₃    H    -CO-                 p-C₆H₄Cl (149)  CH₃    H    -CO-                 m-C₆H₄Cl (150)  CH₃    H    -CO-                 C₆H₅ (151)  CH₃    H    -CO-                 2-C₄H₃S (152)  CH₃    H    -CH(OH)-             p-C₆H₄F (153)  CH₃    H    -CH(OH)-             o-C₆H₄F (154)  CH₃    H    -CH(OH)-             m-C₆H₄F (155)  CH₃    H    -CH(OH)-             p-C₆H₄Cl (156)  CH₃    H    -CH(OH)-             m-C₆H₄Cl (157)  CH₃    H    -CH(OH)-             C₆H₅ (158)  CH₃    H    -CH(OH)-             2-C₄H₃S (159)  CH₃    H    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄F (160)  CH₃    H    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  o-C₆H₄F (161)  CH₃    H    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  m-C₆H₄F (162)  CH₃    H    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄Cl (163)  CH₃    H    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  m-C₆H₄Cl (164)  CH₃    H    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  C₆H₅ (165)  CH₃    H    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  2-C₄H₃S (166)  CH₃    H    -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (167)  CH₃    H    -C(C₆H₅)(OH)-     o-C₆H₄F (168)  CH₃    H    -C(C₆H₅)(OH)-     m-C₆H₄F (169)  CH₃    H    -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄Cl (170)  CH₃    H    -C(C₆H₅)(OH)-     m-C₆H₄Cl

   R¹     R²     B                    Ar (171)  CH₃    H       -C(C₆H₅)(OH)-     C₆H₅ (172)  CH₃    H       -C(C₆H₅)(OH)-     2-C₄H₃S (173)  CH₃    CH₃    -CO-                 p-C₆H₄F (174)  CH₃    CH₃    -CO-                 o-C₆H₄F (175)  CH₃    CH₃    -CO-                 m-C₆H₄F (176)  CH₃    CH₃    -CO-                 p-C₆H₄Cl (177)  CH₃    CH₃    -CO-                 m-C₆H₄Cl (178)  CH₃    CH₃    -CO-                 C₆H₅ (179)  CH₃    CH₃    -CO-                 2-C₄H₃S (180)  CH₃    CH₃    -CH(OH)-             p-C₆H₄F (181)  CH₃    CH₃    -CH(OH)-             o-C₅H₄F (182)  CH₃    CH₃    -CH(OH)-             m-C₆H₄F (183)  CH₃    CH₃    -CH(OH)-             p-C₆H₄Cl (184)  CH₃    CH₃    -CH(OH)-             m-C₆H₄Cl (185)  CH₃    CH₃    -CH(OH)-             C₆H₅ (186)  CH₃    CH₃    -CH(OH)-             2-C₄H₃S (187)  CH₃    CH₃    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄F (188)  CH₃    CH₃    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  o-C₆H₄F (189)  CH₃    CH₃    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  m-C₆H₄F (190)  CH₃    CH₃    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄Cl (191)  CH₃    CH₃    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  m-C₆H₄Cl (192)  CH₃    CH₃    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  C₆H₅ (193)  CH₃    CH₃    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  2-C₄H₃S (194)  CH₃    CH₃    -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (195)  CH₃    CH₃    -C(C₆H₅)(OH)-     o-C₆H₄F (196)  CH₃    CH₃    -C(C₆H₅)(OH)-     m-C₆H₄F (197)  CH₃    CH₃    -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄Cl (198)  CH₃    CH₃    -C(C₆H₅)(OH)-     m-C₆H₄Cl (199)  CH₃    CH₃    -C(C₆H₅)(OH)-     C₆H₅ (200)  CH₃    CH₃    -C(C₆H₅)(OH)-     2-C₄H₃S (201)  CH₃    H       -CO-                 p-C₆H₄F (202)  CH₃    H       -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (203)  CH₃    H       -C(C₆H₄)(OH)-     p-C₆H₄F (204)  CH₃    H       -CH(OH)-             p-C₆H₄F (205)  Cl      F       -CO-                 p-C₆H₄F

   R¹   R²    B                    Ar (206)  Cl    F      -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (207)  F     F      -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄F (208)  F     Cl     -CH(OH)-             p-C₆H₄F (209)  F     CH₃   -CO-                 p-C₆H₄F (210)  F     CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (211)  F     CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄F (212)  Cl    CH₃   -CH(OH)-             p-C₆H₄F 实施例213-280

   R¹  R²  B                    Ar (213)  H    H    -CO-                 p-C₆H₄F (214)  H    H    -CO-                 o-C₆H₄F (215)  H    H    -CO-                 m-C₆H₄F (216)  H    H    -CO-                 p-C₆H₄Cl (217)  H    H    -CO-                 m-C₆H₄Cl (218)  H    H    -CO-                 C₆H₅ (219)  H    H    -CO-                 2-C₄H₃S (220)  H    H    -CH(OH)-             p-C₆H₄F (221)  H    H    -CH(OH)-             o-C₆H₄F (222)  H    H    -CH(OH)-             m-C₆H₄F (223)  H    H    -CH(OH)-             p-C₆H₄Cl (224)  H    H    -CH(OH)-             m-C₆H₄Cl (225)  H    H    -CH(OH)-             C₆H₅ (226)  H    H    -CH(OH)-             2-C₄H₃S (227)  H    H    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄F (228)  H    H    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  o-C₆H₄F (229)  H    H    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  m-C₆H₄F

   R¹  R²    B                    Ar (230)  H    H      -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄Cl (231)  H    H      -C(p-C₆H₄F)(OH)-  m-C₆H₄Cl (232)  H    H      -C(p-C₆H₄F)(OH)-  C₆H₅ (233)  H    H      -C(p-C₆H₄F)(OH)-  2-C₄H₃S (234)  H    H      -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (235)  H    H      -C(C₆H₅)(OH)-     o-C₆H₄F (236)  H    H      -C(C₆H₅)(OH)-     m-C₆H₄F (237)  H    H      -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄Cl (238)  H    H      -C(C₆H₅)(OH)-     m-C₆H₄Cl (239)  H    H      -C(C₆H₅)(OH)-     C₆H₅ (240)  H    H      -C(C₆H₅)(OH)-     2-C₄H₃S (241)  H    CH₃   -CO-                 p-C₆H₄F (242)  H    CH₃   -CO-                 o-C₆H₄F (243)  H    CH₃   -CO-                 m-C₆H₄F (244)  H    CH₃   -CO-                 p-C₆H₄Cl (245)  H    CH₃   -CO-                 m-C₆H₄Cl (246)  H    CH₃   -CO-                 C₆H₅ (247)  H    CH₃   -CO-                 2-C₄H₃S (248)  H    CH₃   -CH(OH)-             p-C₆H₄F (249)  H    CH₃   -CH(OH)-             o-C₆H₄F (250)  H    CH₃   -CH(OH)-             m-C₆H₄F (251)  H    CH₃   -CH(OH)-             p-C₆H₄Cl (252)  H    CH₃   -CH(OH)-             m-C₆H₄Cl (253)  H    CH₃   -CH(OH)-             C₆H₅ (254)  H    CH₃   -CH(OH)-             2-C₄H₃S (255)  H    CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄F (256)  H    CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  o-C₆H₄F (257)  H    CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  m-C₆H₄F (258)  H    CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄Cl (259)  H    CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  m-C₆H₄Cl (260)  H    CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  C₆H₅ (261)  H    CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  2-C₄H₃S (262)  H    CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (263)  H    CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     o-C₆H₄F (264)  H    CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     m-C₆H₄F

   R¹    R²    B                    Ar (265)  H      CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄Cl (266)  H      CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     m-C₆H₄Cl (267)  H      CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     C₆H₅ (268)  H      CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     2-C₄H₃S (269)  CH₃   H      -CO-                 p-C₆H₄F (270)  CH₃   H      -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (271)  CH₃   H      -C(C₆H₄)(OH)-     p-C₆H₄CN (272)  CH₃   H      -CH(OH)-             p-C₆H₄F (273)  H      F      -CO-                 p-C₆H₄F (274)  H      F      -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (275)  H      F      -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄F (276)  H      Cl     -CH(OH)-             p-C₆H₄F (277)  F      CH₃   -CO-                 p-C₆H₄F (278)  F      CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (279)  F      CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄F (280)  Cl     CH₃   -CH(OH)-             p-C₆H₄F 实施例281-348

   R¹  R²  B           Ar (281)  H    H    -CO-        p-C₆H₄CN (282)  H    H    -CO-        o-C₆H₄F (283)  H    H    -CO-        m-C₆H₄F (284)  H    H    -CO-        p-C₆H₄Cl (285)  H    H    -CO-        m-C₆H₄Cl (286)  H    H    -CO-        C₆H₅ (287)  H    H    -CO-        2-C₄H₃S (288)  H    H    -CH(OH)-    p-C₆H₄CN

   R¹  R²    B                    Ar (289)  H    H      -CH(OH)-             o-C₆H₄F (290)  H    H      -CH(OH)-             m-C₆H₄F (291)  H    H      -CH(OH)-             p-C₆H₄Cl (292)  H    H      -CH(OH)-             m-C₆H₄Cl (293)  H    H      -CH(OH)-             C₆H₅ (294)  H    H      -CH(OH)-             2-C₄H₃S (295)  H    H      -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄F (296)  H    H      -C(p-C₆H₄F)(OH)-  o-C₆H₄F (297)  H    H      -C(p-C₆H₄F)(OH)-  m-C₆H₄F (298)  H    H      -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄Cl (299)  H    H      -C(p-C₆H₄F)(OH)-  m-C₆H₄Cl (300)  H    H      -C(p-C₆H₄F)(OH)-  C₆H₅ (301)  H    H      -C(p-C₆H₄F)(OH)-  2-C₄H₃S (302)  H    H      -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (3C3)  H    H      -C(C₆H₅)(OH)-     o-C₆H₄F (304)  H    H      -C(C₆H₅)(OH)-     m-C₆H₄F (305)  H    H      -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄Cl (306)  H    H      -C(C₆H₅)(OH)-     m-C₆H₄Cl (307)  H    H      -C(C₆H₅)(OH)-     C₆H₅ (308)  H    H      -C(C₆H₅)(OH)-     2-C₄H₃S (309)  H    CH₃   -CO-                 p-C₆H₄F (310)  H    CH₃   -CO-                 o-C₆H4F (311)  H    CH₃   -CO-                 m-C₆H₄F (312)  H    CH₃   -CO-                 p-C₆H₄Cl (313)  H    CH₃   -CO-                 m-C₆H₄Cl (314)  H    CH₃   -CO-                 C₆H₅ (315)  H    CH₃   -CO-                 2-C₄H₃S (316)  H    CH₃   -CH(OH)-             p-C₆H₄F (317)  H    CH₃   -CH(OH)-             o-C₆H₄F (318)  H    CH₃   -CH(OH)-             m-C₆H₄F (319)  H    CH₃   -CH(OH)-             p-C₆H₄Cl (320)  H    CH₃   -CH(OH)-             m-C₆H₄Cl (321)  H    CH₃   -CH(OH)-             C₆H₅ (322)  H    CH₃   -CH(OH)-             2-C₄H₃S (323)  H    CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄F

   R¹    R²    B                    Ar (324)  H      CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  o-C₆H₄F (325)  H      CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  m-C₆H₄F (326)  H      CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄Cl (327)  H      CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  m-C₆H₄Cl (328)  H      CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  C₆H₅ (329)  H      CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  2-C₄H₃S (330)  H      CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (331)  H      CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     o-C₆H₄F (332)  H      CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     m-C₆H₄F (333)  H      CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄Cl (334)  H      CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     m-C₆H₄Cl (335)  H      CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     C₆H₅ (336)  H      CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     2-C₄H₃S (337)  CH₃   H      -CO-                 p-C₆H₄F (338)  CH₃   H      -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (339)  CH₃   H      -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄F (340)  CH₃   H      -CH(OH)-             p-C₆H₄F (341)  H      F      -CO-                 p-C₆H₄F (342)  H      F      -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (343)  H      F      -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄F (344)  H      Cl     -CH(OH)-             p-C₆H₄F (345)  F      CH₃   -CO-                 p-C₆H₄F (346)  F      CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (347)  F      CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄F (348)  Cl     CH₃   -CH(OH)-             p-C₆H₄F 实施例349-416

   R¹  R²  B                    Ar (349)  H    H    -CO-                 p-C₆H₄F (350)  H    H    -CO-                 o-C₆H₄F (351)  H    H    -CO-                 m-C₆H₄F (352)  H    H    -CO-                 p-C₆H₄Cl (353)  H    H    -CO-                 m-C₆H₄Cl (354)  H    H    -CO-                 C₆H₅ (355)  H    H    -CO-                 2-C₄H₃S (356)  H    H    -CH(OH)-             p-C₆H₄F (357)  H    H    -CH(OH)-             o-C₆H₄F (358)  H    H    -CH(OH)-             m-C₆H₄F (359)  H    H    -CH(OH)-             p-C₆H₄Cl (360)  H    H    -CH(OH)-             m-C₆H₄Cl (361)  H    H    -CH(OH)-             C₆H₅ (362)  H    H    -CH(OH)-             2-C₄H₃S (363)  H    H    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄F (364)  H    H    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  o-C₆H₄F (365)  H    H    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  m-C₆H₄F (366)  H    H    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄Cl (367)  H    H    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  m-C₆H₄Cl (368)  H    H    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  C₆H₅ (369)  H    H    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  2-C₄H₃S (370)  H    H    -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (371)  H    H    -C(C₆H₅)(OH)-     o-C₆H₄F (372)  H    H    -C(C₆H₅)(OH)-     m-C₆H₄F (373)  H    H    -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄Cl (374)  H    H    -C(C₆H₅)(OH)-     m-C₆H₄Cl

   R¹    R²     B                    Ar (375)  H      H       -C(C₆H₅)(OH)-      C₆H₅ (376)  H      H       -C(C₆H₅)(OH)-      2-C₄H₃S (377)  H      CH₃    -CO-                 p-C₆H₄F (378)  H      CH₃    -CO-                 o-C₆H₄F (379)  H      CH₃    -CO-                 m-C₆H₄F (380)  H      CH₃    -CO-                 p-C₆H₄Cl (381)  H      CH₃    -CO-                 m-C₆H₄Cl (382)  H      CH₃    -CO-                 C₆H₅ (383)  H      CH₃    -CO-                 2-C₄H₃S (384)  H      CH₃    -CH(OH)-             p-C₆H₄F (385)  H      CH₃    -CH(OH)-             o-C₆H₄F (386)  H      CH₃    -CH(OH)-             m-C₆H₄F (387)  H      CH₃    -CH(OH)-             p-C₆H₄Cl (388)  H      CH₃    -CH(OH)-             m-C₆H₄Cl (389)  H      CH₃    -CH(OH)-             C₆H₅ (390)  H      CH₃    -CH(OH)-             2-C₄H₃S (391)  H      CH₃    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄F (392)  H      CH₃    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  o-C₆H₄F (393)  H      CH₃    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  m-C₆H₄F (394)  H      CH₃    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄Cl (395)  H      CH₃    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  m-C₆H₄Cl (396)  H      CH₃    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  C₆H₅ (397)  H      CH₃    -C(p-C₆H₄F)(OH)-  2-C₄H₃S (398)  H      CH₃    -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (399)  H      CH₃    -C(C₆H₅)(OH)-     o-C₆H₄F (400)  H      CH₃    -C(C₆H₅)(OH)-     m-C₆H₄F (40 1) H      CH₃    -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄Cl (402)  H      CH₃    -C(C₆H₅)(OH)-     m-C₆H₄Cl (403)  H      CH₃    -C(C₆H₅)(OH)-     C₆H₅ (404)  H      CH₃    -C(C₆H₅)(OH)-     2-C₄H₃S (405)  CH₃   H       -CO-                 p-C₆H₄F (406)  CH₃   H       -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (407)  CH₃   H       -C(C₆H₅F)(OH)-    p-C₆H₄F (408)  CH₃   H       -CH(OH)-             p-C₆H₄F (409)  H      F       -CO-                 p-C₆H₄F

   R¹  R²    B                    Ar (410)  H    F      -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (411)  H    F      -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄F (412)  H    Cl     -CH(OH)-             p-C₆H₄F (413)  F    CH₃   -CO-                 p-C₆H₄F (414)  F    CH₃   -C(C₆H₅)(OH)-     p-C₆H₄F (415)  F    CH₃   -C(p-C₆H₄F)(OH)-  p-C₆H₄F (416)  Cl   CH₃   -CH(OH)-             p-C₆H₄F 实施例A：注射用安瓿

采用在3升双蒸水中的2N盐酸，将100g通式I化合物和5g磷酸氢 二钠的溶液调至pH6.5，无菌过滤后装入注射用安瓿中，并冻干。所 有操作应在无菌条件下进行。每一注射用安瓿含有5mg通式I活性 成分。 实施例B：

20g通式I化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂加温混合，并 将混合物倾入空心模(hollow)中。每个栓剂含有20mg活性成分。 实施例C：

采用940ml双蒸水，配制包含1g通式I化合物、9.38g NaH₂PO₄× 2H₂O、28.48g Na₂HPO₄×12H₂O和0.1g苯扎氯铵的溶液。溶液调至pH 6.8，并用双蒸水补至1升，然后进行辐射灭菌。该溶液可以滴眼剂形 式用途。 实施例D：软膏剂

于无菌条件下，将500mg通式I化合物与99.5g粗矿脂混合制得。 实施例E：片剂

按常规方式，将100g通式I化合物、1kg乳糖、600g微晶纤维 素、600g玉米淀粉、100g聚乙烯吡咯烷酮、80g滑石和10g硬脂酸镁混 合并压片，得到每片含有100mg活性成分的片剂。 实施例F：包衣片

按实施例7制备片剂，然后用蔗糖、玉米淀粉、滑石、黄蓍胶和 着剂按已知方式包衣。 实施例G：胶囊剂

采用已知方式，将通式I化合物填充到硬明胶胶囊中，制成含5mg 活性成分的胶囊。 实施例H：吸入喷雾剂

将14g通式I化合物溶于10升等渗盐水溶液。将溶液装入配有 泵装置的市售喷雾容器中。溶液可喷入口腔或鼻中。每喷(约0.1ml) 的剂量相当于0.14mg通式I化合物。