二尿烷衍生物

二尿烷衍生物

本发明涉及式I化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和 立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物。

其中

R为H、Hal或CN，

R¹为H、A或(CH₂)_n-Ar，

R²为H或Hal，

R³为H、未被取代或被SO₂A、SO₂NHA或SO₂NH₂一取代的苯基，

  或Het，

X为(CH₂)_n，

Y不存在或为-1，4-二基，

Z为CH或N，

Ar为未取代或被以下基团一取代或二取代的苯基：Hal、苯基、A、 OH、OA、NH₂、NHA、NA₂、NO₂、CN、COOH、COOA、CONH₂、 CONHA、CONA₂、NHCHO、NACHO、NHCOA、NACOA、 NHSO₂A、NASO₂A、CHO、COA、SO₂NH₂、SO₂NHA或SO₂NA₂，

Het为有1-4个N、O和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳族杂 环基，它可未被取代或可被羰基氧、Hal、A、OH、OA、NH₂、 NHA、NA₂、NO₂、CN、COOH、COOA、CONH₂、CONHA、 CONA₂、NHCHO、NACHO、NHCOA、NACOA、NHSO₂A、 NASO₂A、CHO、COA、SO₂NH₂、SO₂NHA或SO₂NA₂一取 代或二取代，

A为有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中一或两个CH₂基 可被O或S原子和/或被-CH＝CH-基团取代，和/或另外1-7个 H原子可被F取代，

Hal为F、Cl、Br或I，

n为0、1或2。

本发明的目的是寻具有有价值的性质的新化合物，尤其是可 用于制备药物的那些化合物。

已发现式I化合物及其盐具有极有价值的药理学性质并有好的耐 受性。特别是它们表现出抑制Xa因子的性质，因而可用于或预 防血栓栓塞疾病，例如，血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、 中风、心绞痛、血管成形术的术后再狭窄和间歇性跛行。

根据本发明的式I化合物还可作为血液凝血级联系统中的凝血因 子VIIa、因子IXa和凝血酶的抑制剂。

有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物已公开于，例如，EP0 540 051 B1、WO98/28269、WO00/71508、WO00/71511、WO00/71493、WO 00/71507、WO00/71509、WO00/71512、WO00/71515或WO00/71516 中。例如，血栓栓塞疾病的环胍描述于WO97/08165中。例如， 具有凝血因子Xa-抑制活性的芳族杂环化合物公开于WO96/10022 中。作为凝血因子Xa抑制剂的被取代的N-[(氨基亚氨基甲基)苯基 烷基]氮杂杂环酰胺类描述于WO96/40679中。

根据本发明的化合物的抗血栓栓塞和抗凝作用归因于这些化合 物对称作激活凝血蛋白酶(已知为因子Xa)地抑制作用，或归因于对 其它激活的丝氨酸蛋白酶如因子VIIa、因子IXa或凝血酶的抑制作 用。

因子Xa是涉及血液凝固的复杂过程的蛋白酶之一。因子Xa催 化凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶使纤维蛋白原裂解为纤维蛋白单 体，所述纤维蛋白单体交联后，对血栓形成起基本的促进作用。凝 血酶的激活会导致血栓栓塞性疾病的发生。因此，抑制凝血酶可抑 制涉及血栓形成的纤维蛋白的生成。可以例如通过G.F.Cousins等在 Circulation 1996，94，1705-1712中所述的方法，测定对凝血酶的抑制 作用。

因此，抑制因子Xa可防止凝血酶的生成。

因而，本发明的式I化合物及其盐通过抑制因子Xa而参与血液 的凝固过程，从而抑制血栓形成。

通过常规体外或体内方法，可以测定本发明化合物对因子Xa的 抑制作用以及测定抗凝剂和抗血栓药物的活性。合适的方法如由J. Hauptmann等在Thrombosis和Haemostasis 1990，63，220-223中所述。

例如可以采用T.Hara等在Thromb Haemostas 1994，71，314-319 中所述的方法，测定对因子Xa的抑制作用。

在与组织因子结合后，凝血因子VIIa启动凝血级联系统的外在 部分并促使因子X激活成为因子Xa。因此，抑制因子VIIa可以防 止因子Xa的形成以及随后的凝血酶形成。

通过常规体外或体内方法，可以测定本发明化合物对因子VIIa 的抑制作用以及测定抗凝剂和抗血栓药物的活性。例如由H.F. Ronning等在Thrombosis Research 1996，84，73-81中叙述了用于测定 对因子VIIa的抑制作用的常规方法。

血液凝固因子IXa是在内源性凝血级联系统中产生的，同样， 该因子涉及因子X激活成为因子Xa。因此抑制因子IXa可以以不同 方式防止形成因子Xa。

通过常规体外或体内方法，可以测定本发明化合物对因子IXa 的抑制作用以及测定抗凝剂和抗血栓药物的活性。合适的方法如J. Chang等在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中 所述。

此外，本发明的化合物可以用于肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿 瘤转移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中已经阐述了组织 因子TF/因子VIIa与各种类型的癌症发生之间的相关关系。

下列出版物描述了TF-VII和凝血因子Xa抑制剂对各种肿瘤的 抗肿瘤作用；

K.M.Donnelly等，Thromb.Haemost.1998；79：1041-1047；

E.G.Fischer等，J.Clin.Invest.104：1213-1221(1999)；

B.M.Mueller等，J.Clin.Invest.101：1372-1378(1998)；

M.E.Bromberg等，Thromb.Haemost.1999；82：88-92。

式I的化合物可以在人类医学和兽医中用作药物活性成分，尤 其是用于和预防血栓栓塞性疾病，如血栓形成、心肌梗死、动 脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄、间歇性跛 行、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓形成、心肌缺血、不稳定型 心绞痛和血栓形成性中风。

本发明的化合物也可以用于或预防动脉粥样硬化疾病，如 冠状动脉疾病、脑动脉疾病或外周动脉疾病。

所述化合物也与其它血栓溶解剂联合用于心肌梗死，此外还用 于预防血栓形成、经皮经腔血管成形术(PTCA)以及冠状动脉分流术 后的再闭塞。

本发明的化合物还可以用于防止显微外科手术中的再次血栓形 成，还可以在人造器官或血液透析中作为抗凝剂。

所述化合物还可以用于清洁病人体内的导管和医用辅助器，或 者作为抗凝剂用于体外血液、血浆和其它血液制品的保存。本发明 的化合物还可以用于其中血液凝固对疾病过程起关键作用或者血液 凝固是继发性病理改变的原因的疾病，如癌症(包括转移)、炎性疾病 (包括关节炎)以及糖尿病。

在所述疾病的中，本发明的化合物也与其它具有血栓溶解 活性的化合物如与“组织纤溶酶原激活剂”t-PA、修饰的t-PA、链 激酶或尿激酶联合使用。本发明的化合物可以与上述的其它物质同 时或在其前或其后给药。

为了防止发生血栓形成的复发，特别优选与阿斯匹林同时给药。

本发明的化合物也与抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受体 (IIb/IIIa)拮抗剂联合使用。

本发明涉及式I化合物及其盐，涉及根据权利要求1的式I化合 物及其盐的制备方法，其特征在于

式II化合物

其中

R和R¹如权利要求1所定义，

与式III化合物反应

其中R²、R³、X、Y和Z如权利要求1所定义，

和/或

式I的碱或酸被转化为它的一种盐。

本发明还涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)，对映 体、外消旋体、非对映异构体和水合物及溶剂合物。术语所述化合 物的溶剂合物是指惰性溶剂分子对所述化合物的加成，其生成归因 于它们相互间的吸引力。例如，溶剂合物有一水合物或二水合物或 醇化物。

术语药学上有用的衍生物是指，例如，根据本发明的化合物的 盐，也是所谓的前药化合物。

术语前药衍生物是指，例如，已被例如，烷基、酰基、糖或低 聚肽修饰的式I化合物，且其在有机体中快速裂解，生成根据本发明 的有效化合物。

这些化合物也包括根据本发明的可生物降解的聚合物衍生物， 例如，如Int.J.Pharm. 115，61-67(1995)中所述。

本发明还涉及根据本发明的式I化合物的混合物，例如，两种非 对映异构体，例如，呈1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000 的比例的混合物。

这些是特别优选的立体异构化合物的混合物。

对所有出现不止一次的基团而言，例如，A，它们的意义相互独 立。

上下文中，基团或参数R、X、Y、R¹、R²和R³如式I所定义， 除非另有说明。

A为无支链(直链)或支链的烷基，且有1、2、3、4、5、6、7、8、 9或10个碳原子。A优选为甲基，此外还有乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-、2-或3-甲基丁 基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或 4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2- 乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三 甲基丙基，此外还优选，例如，三氟甲基。

A特别优选为有1-6个碳原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、 异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、 五氟代乙基或1，1，1-三氟代乙基。

环烷基优选，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚 基。

亚烷基优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己 基，还有支链亚烷基。

-COA(酰基)优选乙酰基、丙酰基，还有丁酰基、戊酰基、己酰 基或例如，苯甲酰基。

Ph为苯基，Me为甲基，Et为乙基，

Hal优选为F、Cl或Br，还有I。

R¹优选H，有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄 基。

R²优选H、F或Cl。

R³优选单-SO₂A-取代的苯基或Het。

Ar为例如，未取代苯基、萘基或联苯基，此外还优选例如被A、 氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧 基、己氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、 氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、苄氧基、 亚磺酰氨基、甲基亚磺酰氨基、乙基亚磺酰氨基、丙基亚磺酰氨基、 丁基亚磺酰氨基、二甲基亚磺酰氨基、苯基亚磺酰氨基、羧基、甲 氧基羰基、乙氧基羰基或氨基羰基一取代、二取代或三取代的苯基、 萘基或联苯基。

Ar特别优选为，例如，未取代或被Hal、A、OH或甲氧基一取 代或二取代的苯基。

Het为例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、 1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、 3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、 3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或- 5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5- 基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3- 或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、 4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑 基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁 唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻 唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3- 噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、 7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、 7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并 -1，4-噁嗪基，还优选1，3-苯并二氧杂环戊-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、 2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。

所述杂环基团也可以部分或全部氢化。

因此，Het也可以是例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5- 二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4- 基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5- 二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、 -2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3- 或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、 -3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-基、2-、3-或4-吗啉 基、四氢-2-、3-或4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5- 基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2- 或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉 基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、 3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选2，3-亚甲二 氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧 基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基、 2，3-(2-氧代亚甲二氧基)-苯基或者3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂庚英 (dioxepin)-6-或-7-基、还优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代 呋喃基。

Het优选有1-2个N和/或O原子的单环饱和或不饱和杂环基， 它可以是未取代的或被羰基氧、OH或OA一取代或二取代。

Het尤其是有1-2个N和/或O原子的、被羰基氧一取代或二取 代的单环饱和、未饱和或芳族杂环基。Het特别优选例如吡啶基、2- 氧代-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗 啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代-1-基、2-氧代哌嗪-1- 基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑 烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧氮杂环庚烷- 1-基)、2-羟基-6-氧代哌嗪-1-基或2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基。

式I化合物可有一或多个手性中心并因此产生各种立体异构形 式。式I包括所有这些形式。

因此，本发明特别涉及式I的化合物，其中至少一个所述的基 团具有以上所述优选的定义之一。一些优选的化合物组可以由与式I 相符的以下亚式Ia-Ig表示，并且其中的没有详细说明的基团具有如 在式I中所定义的意义，但是其中

在Ia中    R¹是(CH₂)_nAr；

在Ib中    R¹是(CH₂)_nAr和

          Ar为未取代或被Hal一取代的苯基；

在Ic中    R¹是(CH₂)_nAr，

          Ar为未取代或被Hal一取代的苯基；

          R²是H；

在Id中    R¹是(CH₂)_nAr，

          Ar为未取代或被Hal一取代的苯基；

          R²是H；

          R³是被SO₂A或SO₂NH₂或Het一取代的苯基；

在Ie中    R¹是(CH₂)_nAr，

          Ar为未取代或被Hal一取代的苯基；

          R²是H；

          R³是被SO₂A或SO₂NH₂或Het一取代的苯基；

          Het为有1-2个N和/或O原子的单环、饱和或不饱和

          杂环基，它可以未被取代或被羰基氧、OH或OA一取代

          或二取代；

在If中    R¹是(CH₂)_nAr，

       Ar为未取代或被Hal一取代的苯基；

       R²是H；

       R³是被SO₂A或SO₂NH₂或Het一取代的苯基；

       Het为吡啶基、2-氧代-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-

       氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-

       基、2，6-二氧代-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代

       哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-

       基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基、2-羟基-6-氧

       代哌嗪-1-基或2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基；

在Ig中 Het为有1-2个N和/或O原子的单环、饱和或不饱和

       杂环基，它可未被取代或被羰基氧、OH或OA一取代或

       二取代；

另外，通过已知的方法，如在文献(例如在标准教科书如 Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的方法，在已知的 和适合所述反应的反应条件下，制备式I的化合物及其原料。也可以 使用已知方法的变通方法，但本文没有详细叙述。

如果需要，也可以在现场生产原料从而它们不用从反应混合物 中分离，而是立即进一步转化为式I的化合物

式I化合物的可优选经式II化合物与式III化合物的反应得到。

所述反应一般在惰性溶剂中进行。根据所用条件，所述反应的 时间在几分钟至14天内，反应温度在0-150℃，一般在20-130℃。

合适的惰性溶剂的实例是水、烃如己烷、石油醚、苯、甲苯或 二甲苯；氯代烃如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯 甲烷；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚 如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚如乙二醇一 甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮； 酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈； 亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝 基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或者所述溶剂 的混合物。

式II和III的起始化合物往往是已知的。如其是新的，可通过本 身已知的方法制备。

例如，用乙酸或用溶于水的NaOH或KOH、水/THF或水/二噁 烷于0-100℃的温度下可皂化酯。

用常规方法，在惰性溶剂，例如二氯甲烷或THF和/或在碱例如 三乙胺或吡啶的存在下，于-60至+30℃下，用酰氯或酐可进一步使 游离氨基酰化或用未取代或取代的烷基卤或与CH₃-C(＝NH)-OEt可 使其烷基化。

用酸可以将式I的碱转化为相关的酸加成盐，例如通过等量的 碱和酸在惰性溶剂如乙醇中反应，随后蒸发。用于该反应的合适的 酸特别是那些可以得到生理上可接受的盐的酸。因此，可以使用无 机酸如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸或氨基 磺酸，还包括有机酸，特别是脂族、脂环、芳脂族、芳族或杂环一 元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙 基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石 酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙 磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘一-和二 磺酸以及月桂基硫酸。与生理上不能接受的酸形成的盐(如盐) 可以用于分离和/或纯化式I化合物。

另一方面，用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)可以 将式I的化合物转化为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属 盐，或转化为相应的铵盐。也可以使用生理上可接受的有机碱如乙 醇胺。

由于它们分子的结构，本发明的式I的化合物可以是手性的并 相应可以以多种对映体形式存在。因此，它们可以以外消旋或以旋 光活性形式存在。

由于本发明化合物的外消旋物或立体异构体的药物活性不同， 可能需要使用对映体。在这些情况下，通过本领域技术人员已知的 或者在所述合成中所使用的化学或物理方法，可以将终产物或者中 间体分离为对映体化合物。

在外消旋胺的情况下，通过与旋光活性拆分试剂反应，由混合 物中形成非对映异构体。合适的拆分试剂的实例是旋光活性的酸如R 和S形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、 苹果酸、乳酸、合适N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N- 苯磺酰基脯氨酸)，或者不同旋光活性的樟脑磺酸。利用旋光活性的 拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳 水化合物的衍生物或固定在硅胶上的手性衍生的异丁烯酸酯聚合物) 有利于谱对映体拆分。用于此目的合适的洗脱剂的实例是含水或 醇溶剂的混合物，例如比率为82∶15∶3的己烷/异丙醇/乙腈。

本发明还涉及式I化合物和/或它们的生理上可接受的盐在制备 药物制剂，特别是通过非化学方法制备的药物制剂中的用途。可以 将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅助剂一起以及， 如果需要，与一种或更多种其它活性成分组合，转变为合适的剂型。

本发明也涉及含有至少一种式I和/或药学上有用的衍生物、其 溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，和任选的 赋形剂和/或辅助剂的药剂。

本发明还涉及药物制剂，它包括至少一种式I化合物和/或一种 其药理学上可接受的盐。

这些制剂可以用作在人类医学或兽医中的药物。合适的赋形剂 是有机或无机物质，这些物质适合肠内(如口服)、胃肠外或局部给药 并且不与所述新化合物反应，例如水、植物油、苄醇、烷撑二醇、 聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂 酸镁、滑石或凡士林。适合口服给药的特别是片剂、丸剂、包衣片、 胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆、汁液或滴剂，适合直肠给药的是栓剂， 适合胃肠外给药的是溶液，优选油基溶液或水溶液，另外还有悬浮 剂、乳剂或植入剂，适合局部使用的是软膏剂、乳膏剂、散剂或者 还有滴鼻剂。所述新的化合物也可以被冻干以及使用所获得的冻干 产品制备例如注射制剂。所述制剂可以是无菌的和/或含有辅辅助剂 如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压 的盐、缓冲物质、着剂以及调味剂和/或一些其它活性成分如一种 或更多种维生素。

因此式I化合物及其生理上可接受的盐可用于血栓栓塞性 疾病如血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血 管成形术后再狭窄、间歇性跛行、肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿瘤转移。

通常，本发明的物质以大约每剂量单位优选1和500mg之间， 特别是5和100mg之间的剂量给药。日剂量优选在大约0.02和10 mg/kg体重之间。但是，对于每一个病人的具体剂量取决于多种因素， 如所使用的具体化合物的功效、患者的年龄、体重、一般健康状况、 性别、饮食、给药的次数和方法、排泄率、药物的联合使用情况以 及所的具体疾病的严重性。优选口服给药。

本发明还涉及药物，它包括至少一种式I化合物和/或药学上可 用的衍生物、其溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混 合物和至少一种其它药物活性成分。

本发明也涉及由分开包装的以下药物组成的套装药剂(药剂盒)

(a)有效量的式I化合物和/或其药学上有用的衍生物、 溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合 物，

和

(b)有效量的其它药物活性成分。

所述套装药剂包括适用容器，例如盒、单独的瓶、袋或安瓿。

例如，所述套装药剂可包括分开的各装有有效量的式I化合物和 /或其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们 呈各种比例的混合物的安瓿，

和呈溶解或冻干形式的有效量的其它药物活性成分。

本发明还涉及式I和/或药学上可用的衍生物、其溶剂合物和立 体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，与至少一种其它药物活 性成分组合在制备血栓栓塞性疾病如血栓形成、心肌梗死、动 脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、 肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿瘤转移的药物中的用途。

在上下文中，所有温度以℃表示。在以下的实施例中，“常规 后处理”表示如果需要则加入水，如果需要则根据终产物的组成将pH 调至2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取该混合物，分离各相，经硫 酸钠干燥有机相并蒸发，将产物经硅胶层析和/或重结晶纯化。在硅 胶上测定Rf值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。

质谱(MS)：        EI(电子电离)M⁺

                  FAB(快速原子轰击)(M+H)⁺

                  ESI(电雾化电离)(M+H)⁺(除非另有

                  说明)

                      实施例

式I化合物

表1

编号 R R ¹ X Y Z R ³ m.p.[℃] 1 4-Cl Ph - - CH 2-氧代--1-基 165-170 2 4-Cl 4-Cl-Ph - - CH 2-氧代--1-基 170-175 3 4-Cl Ph - - CH 2-甲基-磺酰基苯基 ＞250 4 4-Cl Ph - - CH 2，6-二氧代-哌嗪-1-基 5 4-Cl Ph - - CH 2-氧代-哌嗪-1-基 6 4-Cl Ph - - CH 2-氧代-1H-吡啶-1-基 7 4-Cl Ph - - CH 2-羟基-6-氧代-哌嗪-1-基 8 4-Cl Ph - - CH 2-甲氧基-6-氧代-哌嗪-1- 基 9 4- CN Ph - - CH 2-氧代-哌嗪-1-基 10 4- CN Ph - - CH 2-氧代--1-基 11 4- CN Ph - - CH 3-氧代-吗啉-4-基 12 4-Cl Ph - - CH 3-氧代-吗啉-4-基 13 4-Cl Ph CH ₂ - CH 2-氧代-1H-吡啶-1-基 14 4-Cl Ph CH ₂ - CH 2-氧代--1-基 15 4-Cl Ph CH ₂ “1” N H 16 4-Cl Ph - - CH 2-氧代-氮杂环庚烷-1-基

Ph＝苯基；R²＝H

实施例1

1号化合物的制备

N-(4-氯代苯基氨基羰基)-N’-[4-(2-氧代-1-基)苯基氨基羰基]- N’-苯肼

1.1氮气下，将50ml THF中的15.35g异氰酸4-氯代苯酯溶 液加到100ml THF中的9.83g苯肼溶液中，使该混合物回流2小时。 常规后处理得到25.1g N-(4-氯代苯基氨基羰基)-N’-苯肼(“AA”)， EI 277，m.p.187-189。

1.2氮气下，将0.032ml氯甲酸三氯甲基酯加入5ml THF中 的50mg 1-(4-氨基苯基)-2-酮(用阮内镍作为催化剂从1-(4-硝基 苯基)-2-酮经氢化制得)溶液，接着使该混合物回流1.5小时，生 成1-(4-异氰酸基(isocyanato)苯基)-2-酮(“AB”)。

1.3将78.4mg“AA”加入含“AB”的溶液中，回流该混合 物2小时，再常规后处理，生成105mg N-(4-氯代苯基氨基羰基)- N’-[4-(2-氧代-1-基)苯基氨基羰基]-N’-苯肼，EI478，m.p.165- 170°(分解)。

类似地制备表1中所示的化合物。

药理学数据

对受体的亲和力

表2

编号 m.P.[℃] Fxa-IC ₅₀[nM/L] TF/FVIIa-IC ₅₀[nM/L] 1 165-170 180.0 91.0 2 170-175 670.0 340.0 3 ＞250 390.0 190.0

以下实施例涉及药物制剂的制备：

实施例A：注射小瓶

用2N盐酸将100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠的3L双 蒸馏水溶液调至pH6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，在无菌条 件下冻干并在无菌条件下密封。每个注射小瓶内含有5mg活性成分。

实施例B：栓剂

将20g所述式I的活性成分与100g大豆卵磷酯以及1400g可 可脂的混合物熔化，倒入模型中并使其冷却。每粒栓剂含有20mg 活性成分。

实施例C：溶液

由1g式I的活性成分、9.38g NaH₂PO₄·2H₂O、28.48g Na₂HPO₄·12H₂O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸馏水中制备溶液。将pH调至6.8 并将所述溶液加到1L，经辐照灭菌。该溶液可以以滴眼液的形式使 用。

实施例D：软膏

将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。

实施例E：片剂

以常规方法，将1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃 薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物压片得到片剂，此 方法得到的每个片剂含有10mg活性成分。

实施例F：包衣片剂

以类似于实施例E的方法压制成片剂，随后以常规方法用蔗糖、 马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和染料包衣。

实施例G：胶囊

以常规方法将2kg式I的活性成分装入硬明胶胶囊中，此方法 得到的每粒胶囊含有20mg所述活性成分。

实施例H：安瓿

将1kg式I活性成分的60L双蒸馏水溶液无菌过滤，转移至安 瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg 活性成分。