用于血栓形成的脯氨酰衍生物

用于血栓形成的脯氨酰衍生物

本发明涉及式I化合物，和其可药用衍生物、溶剂化物、盐和立体 异构体，包括其任意比例的混合物在内：

其中

R表示Hal、-C≡C-H、-C≡C-A或OA，

R¹表示H、＝O、Hal、A、OH、OA、A-COO-、Ph-(CH₂)n- COO-、环烷基-(CH₂)_n-COO-、A-CONH-、A-CONA-、Ph -CONA-、N₃、NH₂、NO₂、CN、COOH、COOA、CONH₂、CONHA、 CON(A)₂、O-烯丙基、O-炔丙基、O-苄基、＝N-OH、＝N-OA或 ＝CF₂，

R²表示H或A，

Ph表示未取代或被A、OA、OH或Hal单、二或三取代的苯基，

R³表示H、Hal或A，

R⁴表示-C₆H₄-(CH₂)_n-NR⁵R^5’、-C(＝NR⁵)NR⁴R^5’、

或

R⁵、R^5’各自彼此独立地表示H或A，

A表示具有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中，另外， 1-7个H原子可被F和/或Cl替代，

Hal表示F、Cl、Br或I，

n表示0、1、2或3。

本发明目的在于发现具有有用性能的新化合物，特别是可用于制 备药物的新化合物。

已经发现式I化合物和其盐具有很有价值的药理学性能并且能很好 地耐受。特别是，它们显示Xa因子抑制性，因此可用于抗击和预防血 栓栓塞疾病，诸如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、卒中、心 绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行(claudicatio intermittens)。

本发明式I化合物还可为凝血级联系统中凝血因子VIIa因子、IXa 因子和凝血酶的抑制剂。

已知具有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物，例如，见EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515或WO 00/71516。 例如WO 97/08165中描述用于血栓栓塞疾病的环状胍。例如WO 96/10022公开了具有Xa因子抑制活性的芳族杂环。WO 96/40679中描述 作为Xa因子抑制剂的取代N-[(氨基亚氨基甲基)苯基-烷基]氮杂杂环 基酰胺。WO 02/48099和WO 02/57236公开了其他羧酰胺衍生物，WO 02/100830描述了其他吡咯烷衍生物。WO 03/045912公开了另外的杂环 衍生物。WO 02/06222公开了作为内皮素转化酶抑制剂的吡咯烷衍生 物。US 5,340,801描述了作为缩胆囊素和胃泌素抑制剂的吡咯烷衍生 物。WO 01/044192公开了其他吡咯烷衍生物。

本发明化合物的抗血栓形成和抗凝血效果归于对称为Xa因子的活 化凝血蛋白酶的抑制作用，或归于对其他活化丝氨酸蛋白酶类如VIIa 因子、IXa因子或凝血酶的抑制作用。

Xa因子为参与复杂凝血过程的蛋白酶类之一。Xa因子催化凝血酶 原向凝血酶的转化。凝血酶将纤维蛋白原裂解成纤维蛋白单体，纤维 蛋白单体在交联后根本地促成血栓形成。凝血酶活化可能导致血栓栓 塞疾病的发生。然而，抑制凝血酶可能抑制参与血栓形成的纤维蛋白 形成。凝血酶抑制可以通过Circulation 1996，94，1705-1712中所述 G.F.Cousins等人的方法测量。

抑制Xa因子可以由此阻止凝血酶形成。本发明式I化合物和其盐通 过抑制Xa因子和由此抑制血栓的形成而参与凝血过程。

本发明化合物对Xa因子的抑制以及抗凝血和抗血栓形成活性的大 小可以通过常规的体外或体内方法确定。一适宜的方法参见例如J. Hauptmann等人，Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223。

Xa因子的抑制可通过T.Hara等人，Thromb.Haemostas.1994，71， 314-319地方法测量。

VIIa凝血因子在与组织因子结合后启动凝血级联的外源性部分， 并且促进X因子活化生成Xa因子。对VIIa因子的抑制由此阻止Xa因子 形成，从而阻止随后凝血酶形成。本发明化合物对VIIa因子的抑制以 及抗凝血和抗血栓形成活性的大小可以通过常规的体外或体内方法确 定。用于测量VIla因子抑制的常规方法述于例如H.F.Ronning等人， Thrombosis Research 1996，84，73-81。

IXa凝血因子在内源性凝血级联中产生，同样地参与活化X因子以 生成Xa因子。抑制IXa因子因此可以不同的方式阻止Xa因子形成。本 发明化合物对IXa因子的抑制以及抗凝血和抗血栓形成活性的大小可 以通过常规的体外或体内方法确定。一适宜的方法述于例如J.Chang 等人，Journal of Biological Chemistiy 1998，273，12089-12094。

本发明化合物还可用于肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。组织 因子TF/VIIa因子间相关性和各种类型癌症的发展已述于T.Taniguchi 和N.R.Lemoine，Biomed.Health Res.(2000)，41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59。下列出版物描述了TF -VII和Xa因子抑制剂对于各种类型肿瘤的抗肿瘤作用：K.M.Donnelly 等人，Thromb.Haemost.1998；79：1041-1047；E.G.Fischer等人，J. Clin.Invest.104：1213-1221(1999)；B.M.Mueller等人，J.Clin.Invest. 101：1372-1378(1998)；M.E.bromoberg等人，Thromb.Haemost.1999； 82：88-92。

式I化合物可作为药物活性成分用在人和兽药物中，特别用于 和预防血栓栓塞疾病，诸如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、 卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、静脉血栓形成、 肺栓塞、动脉血栓形成、心肌局部缺血、不稳定的绞痛和基于血栓形 成的中风。本发明化合物也用于或预防动脉粥样硬化疾病如冠状 动脉疾病、大脑动脉疾病或周围动脉疾病。所述化合物还和其他血栓 溶解剂联合用于心肌梗塞，此外用于预防血栓溶解后再阻塞、经皮经 腔血管成形术(PTCA)和冠状动脉旁路手术。本发明化合物还用于预 防显微手术中血栓再形成，还用作与人工脏器有关的抗凝血剂，或用 于血液透析。所述化合物还用于体内清除患者导管和医学设备，或作 为抗凝血剂用于体外保存血液、血浆及其他血液制品。本发明化合物 还用于这样的疾病，其中凝血决定性地促成疾病进程或者凝血代表继 发性病理学本源，所述疾病例如癌症(包括转移)、炎性疾病(包括 关节炎)和糖尿病。

本发明化合物还用于偏头痛(F.Morales-Asin等人， Headache，40，2000，45-47)。另外，它们可用于耳鸣。抗凝 血剂在耳鸣中的应用述于R.Mora等人，International Tinnitus Journal(2003)，9(2)，109-111。

在所述疾病中，本发明化合物也和其他血栓溶解活性化合物 例如与″组织纤溶酶原激活物″t-PA、修饰的t-PA、链激酶或尿激酶 联合使用。本发明化合物与所述其它物质同时给药或者在其前后给 药。特别优选与阿司匹林同时给药，以免血栓形成的重复出现。本发 明化合物还与抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂 组合使用。

本发明涉及式I化合物和其盐，以及制备权利要求1-16的式I化合 物和其可药用衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体的方法，其特性在 于

a)式II化合物

其中R具有在权利要求1中指明的含义，

与氯甲酸酯衍生物反应，生成中间体氨基甲酸酯衍生物，

该中间体氨基甲酸酯衍生物随后与式III化合物反应

其中R¹、R²、R³和R⁴具有在权利要求1中指明的含义，

或

b)式III化合物

与式IV化合物反应

其中

R具有在权利要求1中指明的含义，

或

c)式V化合物

其中R³和R⁴具有在权利要求1中指明的含义，

与式VI化合物反应

其中

L表示Cl、Br、I或者游离的或反应性地官能地改性的OH基团

和

R、R¹和R²具有在权利要求1中指明的含义，

和/或

式I的碱或酸转化为其盐之一。

本发明还涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映 异构体、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂化物。术语化合 物的溶剂化物意指由于其相互吸引力形成的、在所述化合物上惰性溶 剂分子的加合作用。溶剂化物例如为单或二水合物或醇化物。

术语可药用衍生物意指例如本发明化合物的盐以及所谓的前体药 物化合物。术语前体药物衍生物意指已用例如烷基或酰基、糖或寡肽 改性的式I化合物，其在有机体中迅速裂解形成本发明活性化合物。这 些还包括本发明化合物的可生物降解聚合物衍生物，述于例如Iht.J. Pharm.115.61-67(1995)。

本发明还涉及本发明式I化合物的混合物，例如两种非对映异构体 的混合物，例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100 或1∶1000。这些为特别优选的立体异构化合物的混合物。

对于所有出现不止一次的残基例如A，它们的含义彼此独立。在上 文和下文中，除另外明确说明之外，残基和参数R、R1、R2、R3、R4 具有在式I情况下指明的含义。

A表示烷基，为直链或支链，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11或12个碳原子。A优选表示甲基，还表示乙基、丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还表示戊基，1-、2-或3- 甲基正丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1 -、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3 -二甲基正丁基，1-或2-乙基正丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1- 乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，还优选表示例如三 氟甲基。A还表示环烷基。环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基、环 己基或环庚基。A因此优选还表示环戊基甲基、环己基甲基。A特别优 选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，优选甲基、乙基、正 丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三 氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟-乙基。

R优选表示Hal或-C≡C-H。

R¹优选表示H、＝O(羰基氧)、Hal、A、OH或OA，特别优选OH 或OA。

R²优选表示H。

R³优选表示H或Hal。

R⁴优选表示-C₆H₄-CH₂-N(CH₃)₂、-C(＝NH)N(CH₃)₂、

或

R⁵、R^5’优选各自彼此独立地表示H，或具有1、2、3、4、5或6个 碳原子的烷基。

式I化合物可具有一个或多个手性中心，因此可以各种立体异构形 式存在。式I包括所有这些形式。

因此，本发明特别涉及式I化合物，其中至少一个所述残基具有上 述优选含义之一。一些优选组化合物可由如下亚式Ia～Ig所示，其符合 式I并且其中未详细标明的残基具有在式I情况下指明的含义，但其中：

在Ia中，R表示Hal或-C≡C-H；

在Ib中，R¹表示H、＝O、Hal、A、OH或OA；

在Ic中，R¹表示OH或OA；

在Id中，R³表示H或Hal；

在Ie中，R⁵、R^5’优选各自彼此独立地表示H或具有1、2、3、4、5 或6个碳原子的烷基；

在If中，R³表示H或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；

在Ig中，R表示Hal或-C≡C-H

R¹表示OH或OA，

R²表示H或A，

R³表示H或Hal，

R⁴表示-C₆H₄-(CH₂)_n-NR⁵R^5’、-C(＝NR⁵)NR⁴R^5’、

或

R⁵、R^5’各自彼此独立地表示H或A，

A表示具有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，其 中，另外，1-7个H原子可被F和/或Cl替代，

Hal表示F、Cl、Br或I，

n表示0、1、2或3；

和其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其任意比例的混合 物在内。

另外，式I化合物以及用于制备式I化合物的起始材料通过本身已知 的方法制备，如文献(例如权威著作诸如Houben Weyl，Methodn der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag， Stuttgart)所述，确切地说，在适用于所述反应的已知反应条件下制备。 在这里还可以使用本身已知的变型方法，但这里不对此进行更详细的 叙述。

如果希望，起始材料还可以原位形成，结果它们不从反应混合物 中分离，而是代之以立即进一步转化成式I化合物。

式I化合物可优选通过如下方式获得，使式II化合物与氯甲酸酯衍 生物例如氯甲酸4-硝基苯基酯反应，生成中间体氨基甲酸酯，随后与 式III化合物反应。反应通常在惰性溶剂中、在酸结合剂存在下进行， 所述酸结合剂优选碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐， 或者碱金属或碱土金属的另外的弱酸盐，所述碱金属或碱土金属优选 钾、钠、钙或铯。加入有机碱诸如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉 可能也是有利的。凭借使用条件，反应时间为几分钟～14天，反应温 度在约0°～150°，通常在20°～130°。适宜惰性溶剂的实例为水；烃类， 诸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，诸如三氯乙烯、 1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，诸如甲醇、乙醇、 异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，诸如乙醚、异丙醚、四氢 呋喃(THF)或二氧杂环己烷；乙二醇醚类，诸如乙二醇一甲基或一 乙基醚、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮类，诸如丙酮或丁酮； 酰胺类，诸如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类， 诸如乙腈；亚砜类，诸如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类， 诸如甲酸或醋酸；硝基化合物，诸如硝基甲烷或硝基苯；酯类，诸如 乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。

式II和III的起始化合物通常为已知的。然而，如果它们为新的化 合物，则可通过本身已知的方法制备。

式I化合物还可以通过使式III化合物与式IV化合物反应获得。

这在如上所述条件下进行。式IV的起始化合物通常为已知的。然 而，如果它们为新的化合物，则可通过本身已知的方法制备。

式I化合物还可以通过使式V化合物与式VI化合物反应获得。在式 VI化合物中，L优选表示Cl、Br、I或反应性改性的OH基团例如活化酯、 imidazolide或具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或 三氟甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基 磺酰氧基或对甲苯基磺酰氧基)。用于在典型的酰化反应中羧基活化 的这类残基述于如下文献(例如于权威著作诸如Houben-Weyl， Methodn der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme- Verlag，Stuttgart)。活化酯有利地原位形成，例如通过加入HOBt或 N-羟基琥珀酰亚胺原位形成。

所述反应通常在惰性溶剂中、在酸结合剂存在下进行，所述酸结 合剂优选碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者碱金 属或碱土金属的另一弱酸盐，优选钾、钠、钙或铯盐。加入有机碱诸 如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉或者过量的式IV胺组分可能也是 有利的。凭借使用条件，反应时间为几分钟～14天，反应温度在约0°～ 150°，通常在20°～130°。适宜惰性溶剂的实例为烃类，诸如己烷、石 油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，诸如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、 四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙 醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，诸如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF) 或二氧杂环己烷；乙二醇醚类，诸如乙二醇一甲基或一乙基醚、乙二 醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮类，诸如丙酮或丁酮；酰胺类，诸 如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，诸如乙腈； 亚砜类，诸如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，诸如甲酸或 醋酸；硝基化合物，诸如硝基甲烷或硝基苯；酯类，诸如乙酸乙酯， 或者所述溶剂的混合物。

酯可例如在0～100°温度下在水、水/THF或水/二氧杂环己烷中使 用醋酸或使用NaOH或KOH进行皂化。

药用盐及其他形式

本发明化合物可以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还 包括使用以其可药用盐形式存在的这些化合物，所述可药用盐可由各 种有机和无机的酸和碱通过本领域已知的工序获得。式I化合物的可药 用盐形式多半通过常规方法制备。如果式I化合物包含羧基，则其适宜 的盐之一可通过使所述化合物与适宜碱反应生成相应的碱加成盐而形 成。这样的碱是例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢 氧化锂；碱土金属氢氧化物，诸如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐， 例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，诸如、二乙醇胺和N-甲基 -谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。在某些式I化合物情况下，酸加 成盐可通过用可药用有机和无机酸处理这些化合物而形成，所述可药 用有机和无机酸例如卤化氢，诸如氯化氢、溴化氢或碘化氢，其它无 机酸和其相应的盐，诸如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等等，和烷基磺酸 盐和单芳基磺酸盐、诸如乙烷磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，及其 他有机酸和其相应的盐，诸如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来 酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸等等。 因此，式I化合物的可药用酸加成盐包括：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、 精氨酸盐(arginate)、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、 亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯 化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、二氢磷 酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸、半乳 糖二酸盐(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷 氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马 尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、碘化物、 羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、 丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、一氢磷 酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐 (palmoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐、盐、3-苯基丙酸盐、 磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这不构成限制。

此外，本发明化合物的碱盐(base salt)包括铝、铵、钙、铜、铁 (III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但这不意在构 成限制。以上盐中，优选铵盐；碱金属盐如钠和钾盐，和碱土金属盐 如钙和镁盐。源自于可药用有机无毒碱的式I化合物的盐包括与如下物 质构成的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，也包括天然存在的取代胺，环 胺，并且阳离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、、氯普鲁卡 因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星)、二环己基胺、二乙醇胺、 二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N- 乙基吗啉、N-乙基、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺 (hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、甲基葡胺、N-甲基 -D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可 碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲基胺(氨丁三 醇)，但这不意在构成限制。

包含碱性含氮基团的本发明化合物可使用如下试剂季铵化：诸如 (C₁-C₄)烷基卤，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和 碘化物；硫酸二(C₁-C₄)烷基酯、例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯； (C₁₀-C₁₈)烷基卤，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基 氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C₁-C₄)烷基卤，例如苄基氯和苯乙 基溴。本发明水溶性和油溶性化合物都可使用这样的盐制备。

上述药用盐中优选乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、 富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、 羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、甲基葡胺盐、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、 新戊酸盐、钠磷酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、 硫羟苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇盐，但这不意在构成限制。

式I碱性化合物的酸加成盐通过使游离碱形式与足量所希望的酸接 触、以常规方式形成盐而制备。游离碱可通过使盐形式与碱接触并以 常规方式分离游离碱而再生。游离碱形式就某些物理性能诸如极性溶 剂中的溶解度而论在某些方面不同于其相应的盐形式；然而，就本发 明而言，盐在其它方面与其各自的游离碱形式相当。

如上所述，式I化合物的可药用碱加成盐是与金属或胺诸如碱金属 和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的 有机胺是N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二 胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。

本发明酸性化合物的碱加成盐通过使游离酸形式与足量所希望的 碱接触、以常规方式形成盐而制备。游离酸可通过使盐形式与酸接触 并以常规方式分离游离酸而再生。游离酸形式就某些物理性能诸如极 性溶剂中的溶解度而论在某些方面不同于其相应的盐形式；然而，就 本发明而言，盐在其它方面与其各自的游离酸形式相当。

如果本发明化合物包含一个以上能够形成这类可药用盐的基团， 则本发明还包括复式盐。典型的复式盐形式包括例如二酒石酸盐、双 乙酸盐、二富马酸盐、二(甲基葡胺盐)、二磷酸盐、二钠盐和三盐 酸盐，但这不意在构成限制。

关于上文，可见本文中措词″可药用盐″意指包含以其盐之一形式 存在的式I化合物的活性成分，特别是与活性成分游离形式或以前所用 活性成分的任何其它盐形式相比较，该盐形式提供药代动力学性能改 善的活性成分的情况。活性成分的可药用盐形式还首次可以提供具有 以前不曾具有的所希望药代动力学性质的该活性成分，甚至可以就活 性成分在身体内效能而论对该活性成分药效学产生积极的影响。

本发明式I化合物可能由其分子结构而具有手性，因此可存在各种 的对映异构形式。因此它们可以外消旋或以光学活性形式存在。

由于本发明化合物的外消旋物或立体异构体的药用活性可能不 同，因此可能希望使用对映异构体。在这些情况下，最终产品或乃至 中间体可通过本领域技术人员已知的化学或物理方法分离成对映异构 化合物，或甚至照此用于合成中。

在外消旋胺的情况下，混合物通过与光学活性拆分试剂反应形成 非对映异构体。适宜拆分试剂的实例是光学活性的酸类，诸如酒石酸、 二乙酰酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当地N -保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或 各种光学活性的樟脑磺酸的R和S形式。同样有利的是，借助于光学活 性拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它 碳水化合物衍生物或者手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物，其被固定在 硅胶上)进行对映异构体层析拆分。为此目的，适宜的洗脱剂是含水 或者含醇溶剂混合物，例如己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82∶15∶3。

本发明还涉及式I化合物和/或其生理可接受的盐用于制备药物(药 物组合物)、特别是通过非化学方法制备药物(药物组合物)的用途。 在这里它们可与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或者辅剂一 起，以及在希望时和一种或多种另外的活性成分联合，转化成适宜的 剂型。

本发明还涉及药物，其包含至少一种式I化合物和/或其可药用衍生 物、溶剂化物和立体异构体，包括其任意比例的混合物在内，以及任 选的赋形剂和/或辅剂。

药物制剂可以每剂量单元包含预定量活性成分的剂量单元的形式 给药。这样的单元可包含例如0.5毫克～1克，优选1毫克～700毫克，特 别优选5毫克～100毫克的本发明化合物，这取决于的病况、给药 方法以及患者年龄、体重和健康状况；或者药物制剂可以每剂量单元 包含预定量活性成分的剂量单元的形式给药。优选剂量单元制剂是包 含如上所指出的活性成分日剂量或分剂量或者其相应的分数的那些。 此外，此类药物制剂可使用药学领域普遍已知的方法制备。

药物制剂可适合于经任何所希望的适宜方法给药，例如通过口服 (包括口腔或舌下)、直肠、鼻部、局部(包括口腔、舌下或透皮)、 阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)方法给药。这样的 制剂可使用任何药学领域已知方法、通过例如使活性成分与一种或多 种赋形剂或一种或多种辅剂结合而制备。

适合于口服给药的药物制剂可以隔离单元例如胶囊剂或片剂；散 剂或颗粒剂；在含水或非水液体中的溶液或悬浮液；食用泡沫或泡沫 食物；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂的方式给药。

因此，例如在以片剂或胶囊剂的形式口服给药情况下，活性成分 组分可与口服用无毒可药用惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等等混合。 散剂通过如下方式制备：将化合物粉碎至适宜的微细尺寸，将其与以 类似方式粉碎的药用赋形剂例如食用碳水化合物例如淀粉或甘露醇混 合。同样地可使用调味剂、防腐剂、分散剂和染料。

胶囊剂通过如下方式生产：制备如上所述粉末混合物，用其填充 成型的明胶壳。在填充操作前，可将助流剂和润滑剂例如高度分散的 硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇加入粉末混合物。 在取得胶囊后，同样地可以加入崩解剂或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或 碳酸钠，以改善药物利用度。

另外，如果希望或必要的话，可同样地将适宜的粘合剂、润滑剂 和崩解剂以及染料并入混合物。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然 糖例如葡萄糖或β-乳糖、由玉蜀黍制造的甜味剂、天然和合成橡胶例 如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲纤维素、聚乙二醇、蜡等等。用 于所述剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、 乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、 膨润土、黄原胶等等。片剂通过如下方式配制：例如，制备粉末混合 物，粒化或干压混合物，加入润滑剂和崩解剂，并压制整个混合物以 产生片剂。粉末混合物通过如下方式制备：将以适宜方式粉碎的化合 物与稀释剂或基质(如上所述)并任选与粘合剂例如羧甲纤维素、藻 酸盐、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮，溶解阻滞剂例如石蜡，吸收加速剂 例如季盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合。粉末混合 物可通过如下方式粒化：将其用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、acadia粘胶 或纤维素或聚合物材料溶液润湿，并压过筛网。作为另一粒化方式， 可使粉末混合物穿过压片机，产生不均匀形状的团块，将团块破碎形 成颗粒剂。颗粒剂可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油润滑， 以免粘着于铸片模具。经润滑的混合物然后被压制产生片剂。本发明 化合物还可以与能自由流动的惰性赋形剂混合，然后在不进行粒化或 干压步骤的情况下直接压制产生片剂。可存在由虫胶封闭层、糖或聚 合物材料层和蜡光泽层组成的透明或不透明保护层。可将染料加入这 些涂层以便能够把不同的剂量单元区分开。

口服用液体例如溶液、糖浆剂和酏剂可以剂量单元的形式制取， 使得给定数量剂量单元包含预定量所述化合物。糖浆剂可通过将化合 物与适宜的调味剂一起溶于水溶液而制备，而酏剂使用无毒的含醇媒 介物制备。悬浮液可通过将化合物分散于无毒媒介物进行配制。同样 地可加入增溶剂和乳化剂诸如乙氧基化异硬脂醇类和聚氧乙烯山梨醇 醚类、防腐剂、调味添加剂诸如薄荷油或者天然甜味剂或糖精或其它 人造甜味剂等等。

在希望时，口服给药用剂量单元制剂可包封于微胶囊中。制剂还 可以通过使释放延长或延迟的方式制备，例如通过覆盖或包埋颗粒材 料于聚合物、蜡等等中。

式I化合物和其盐、溶剂化物和生理功能衍生物还可以以脂质体递 送系统例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式给药。脂质体 可由各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。

式I化合物和其盐、溶剂化物和生理功能衍生物还可以使用单克隆 抗体(其上偶联了所述化合物分子)作为载体个体递送。化合物还可 以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物可包括被 棕榈酰基取代的聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙 烯酰胺基苯酚、聚羟基乙基天冬氨酰胺基苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨 酸。所述化合物还可与适于实现药物控释的生物可降解聚合物偶联， 例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚、聚原酸酯、聚缩醛、聚二 羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。

适合于透皮给药的药物制剂可以独立硬膏的方式给药用于与接受 者表皮进行长时紧密接触。因此，例如，所述活性成分能通过离子电 渗从硬膏释放出来，概述于Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)。

适合于局部给药的药物化合物可配制作为软膏剂、乳膏剂、悬浮 液、洗剂、散剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。

对于眼睛或其它外部组织例如口和皮肤的，制剂优选以局部 用软膏剂或乳膏剂的方式施用。在制剂为软膏剂的情况下，活性成分 可与石蜡基质或可与水混溶的乳膏基质一起采用。替代地，活性成分 可与水包油乳膏基质或油包水基质一起配制，产生乳膏剂。

适合于局部施用至眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶 解或悬浮在适宜的载体、特别是含水溶剂中。

适合于局部施用于口的药物制剂包括锭剂、软锭剂和嗽口剂。

适合于直肠给药的药物制剂可以栓剂或灌肠剂的形式给药。

其中载体物质为固体的适合于鼻部给药的药物制剂包含采取鼻吸 (即，从靠近鼻的含散剂容器经鼻部通道快速吸入)方式给药的粒径 例如在20-500微米的粗粉。适合作为存在有作为载体物质的液体的鼻 喷雾剂或滴鼻剂给药的制剂包括活性成分的水溶液或油溶液。

适合于通过吸入给药的药物制剂包括细碎的微粒粉剂或合剂，可 通过各种类型含气雾剂的加压分配器、雾化器或吹药器产生。

适合于阴道给药的药物制剂可以子宫托、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、 糊剂、泡沫或喷雾剂制剂的方式给药。

适合于肠胃外给药的药物制剂包括含水和非水无菌注射溶液，其 包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和用于使制剂与待接受者血液等 渗的溶质；以及含水和非水无菌悬浮液，其可包含悬浮介质和增稠剂。 制剂可在单剂量或多剂量容器例如密封安瓿和小瓶中给药，并且在冷 冻干燥(冻干)状态下储存以致只需要紧邻使用前加入无菌的载液例 如注射用水。依照处方制备的注射溶液和悬浮液可由无菌散剂、颗粒 剂和片剂制备。

不言而喻，除了以上特别提及的组分之外，制剂还可包含对于所 述特定制剂类型本领域常用的其它试剂；因此，例如，适合于口服给 药的制剂可包含调味剂。

式I化合物的有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和 体重、需要的准确病况和其严重程度、制剂性质以及给药方法， 由主治医生或兽医最终确定。然而，本发明化合物的有效量通常在每 天0.1～100毫克/千克接受者(哺乳动物)体重，特别是典型地在每天1～ 10毫克/千克体重。因此，70千克体重成年哺乳动物的每天实际用量通 常在70～700毫克，其中该量可以每天单一剂量的方式给药或更为通常 地以一系列每天分剂量(例如二、三、四、五或六次)方式给药使得 总的日剂量为上述。其盐或溶剂化物的有效量或者其生理功能衍生物 的有效量可确定为本发明化合物本身有效量的分数。式I化合物和其生 理可接受的盐可用于抗击和预防血栓栓塞疾病诸如血栓形成、心肌梗 塞、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性 跛行、偏头痛、耳鸣、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。

本发明还涉及药物，其包含至少一种式I化合物和/或其可药用衍生 物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其任意比例的混合物在内，以 及至少一种另外的药物活性成分。

本发明还涉及成套用品(试剂盒)，由隔离的如下物质的包装组 成：

(a)有效量的式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物、盐和 立体异构体，包括其任意比例的混合物在内，

和

(b)有效量的另外的药物活性成分。

所述成套用品包含适宜的容器诸如箱、单个瓶、袋或安瓿。成套 用品例如可包含隔离的安瓿，各自包含以溶解或冻干形式存在的有效 量的式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包 括其任意比例的混合物在内，和有效量的另外的药物活性成分。

本发明还涉及式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物、盐和立 体异构体(包括其任意比例的混合物在内)用于制备与至少一种另外 的药物活性成分联合以血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、 卒中、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、耳鸣、 肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移的药物的用途。

在全文中，所有温度以℃标明。在下面实施例中，“常规后处理” 意指：必要时加入水，必要时调节pH至2～10，这取决于最终产品的构 成，所述混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相用硫 酸钠干燥并且蒸发，产物用硅胶层析法纯化和/或通过结晶纯化。硅胶 上Rf值；洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇9∶1。

质谱(MS)：EI(电子轰击电离)M⁺

ESI(电喷雾电离)(M+H)⁺(除非另有指明)

实施例1

N-1-[(4-氯苯基)]-N-2-{[4-(2-{二甲基氨基甲基}苯基)苯 基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(″A1″)

以与如下方案类似的方式进行制备：

1.在搅拌下，4毫摩尔2′-二甲基氨基甲基联苯-4-基胺2和4毫 摩尔2-乙氧基-1，2-二氢喹啉-1-甲酸乙酯在室温下依次加入4毫 摩尔BOC-4-羟基脯氨酸1于15毫升甲苯的悬浮液中。随后混合物在 该温度搅拌18小时。然后混合物进行常规后处理，产生BOC-脯氨酸 联苯胺衍生物3粗制品。

2.3毫摩尔3溶于20毫升二氧杂环己烷，在室温下加入20毫升于二 氧杂环己烷中的4 N HCl，混合物在该温度搅拌2小时。然后混合物进 行常规后处理，产生脯氨酸联苯胺盐酸盐衍生物4粗制品。

3.在氮气氛下，于10毫升二氯甲烷中的1毫摩尔氯甲酸4-硝基苯 基酯5、1毫摩尔4-氯苯胺和1毫摩尔吡啶在室温下搅拌1小时。于5毫 升二氯甲烷中的1毫摩尔4和3毫摩尔3毫摩尔N-乙基二异丙基胺随后 加入。将所得悬浮液在室温下再搅拌2小时。然后混合物进行常规后处 理，产生″A1″。

以类似方式得到如下化合物：

N-1-[(4-乙炔基苯基)]-N-2-{[4-(2-{二甲基氨基甲基}苯 基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

N-1-[(4-氯苯基)]-N-2-{[2-氟-4-(2-{二甲基氨基甲基} 苯基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

N-1-[(4-乙炔基苯基)]-N-2-{[2-氟-4-(2-{二甲基氨基 甲基}苯基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

N-1-(4-氯苯基)]-N-2-[(4-(2-二甲基氨基甲基咪唑-1- 基)苯基)]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺

N-1-[(4-乙炔基苯基)]-N-2-[(4-(2-二甲基氨基甲基-咪 唑-1-基)苯基)]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

N-1-[(4-氯苯基)]-N-2-[(2-氟-4-(2-二甲基氨基甲基 -咪唑-1-基)苯基)]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺

N-1-[(4-乙炔基苯基)]-N-2-[(2-氟-4-(2-二甲基氨基 甲基-咪唑-1-基)苯基)]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰 胺。

实施例2

以与实施例1类似的方式制备中间体N-1-[(4-氯苯基)]-N-2 -[(4-氰基苯基)]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺 (″ 7″)，如以下方案所示。

实施例3

制备中间体N-1-[(4-氯苯基)]-N-2-[(4-甲氧基甲亚胺基苯 基)]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-l2-二甲酰胺(″8″)

化合物″7″溶于无水甲醇。在0°，溶液用HCl气体饱和。混合物在 室温下再搅拌12小时，进行常规后处理，产生″8″。

实施例4

N-1-[(4-氯苯基)]-N-2-[(4-(N，N-二甲基脒基)苯基)]- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(″A4″)

化合物″8″溶于无水甲醇。加入5当量二甲基胺(2M，于甲醇中)， 混合物加热回流。在1小时后，混合物进行常规后处理，产生″A4″。

以类似方式得到如下化合物：

N-1-[(4-乙炔基苯基)]-N-2-[(4-(N，N-二甲基脒基)苯基)] -(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

N-1-[(4-氯苯基)]-N-2-[(2-氟-4-(N，N-二甲基脒基)苯 基)]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，

N-1-[(4-乙炔基苯基)]-N-2-[(2-氟-4-(N，N-二甲基脒 基)苯基)]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺。

实施例5

N-1-[(4-氯苯基)]-N-2-[(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H- 咪唑-2-基)苯基)]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺 (″A5″)

化合物″8″溶于无水甲醇。加入3当量N-甲基乙烷-1，2-二胺， 混合物加热回流。在1小时后，混合物进行常规后处理，产生″A5″。

以类似方式得到如下化合物：

N-1-[(4-氯苯基)]-N-2-[(2-氟-4-(1-甲基-4，5-二氢 -1H-咪唑-2-基)苯基)]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰 胺，

N-1-[(4-乙炔基苯基)]-N-2-[(4-(1-甲基-4，5-二氢- 1H-咪唑-2-基)苯基)]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰 胺，

N-1-[(4-乙炔基苯基)]-N-2-[(2-氟-4-(1-甲基-4，5- 二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二 甲酰胺。

如下实施例涉及药物组合物：

实施例A：注射小瓶

100克式I活性成分和5克磷酸氢二钠于3升双蒸馏水的溶液使用2N 盐酸调节至pH6.5，无菌过滤，转移入注射小瓶，在无菌条件下冻干并 在无菌条件下密封。各注射小瓶包含5毫克的活性成分。

实施例B：栓剂

20克式I活性成分与100克大豆卵磷脂和1400克可可脂的混合物一 起熔融，倾入模具，冷却。各栓剂包含20毫克的活性成分。

实施例C：溶液

由1克式I活性成分、9.38克NaH₂PO₄·2H₂O、28.48克 Na₂HPO₄·12H₂O和0.1克苯扎氯铵于940毫升双蒸馏水制取溶液。pH调 节至6.8，溶液补足至1升，通过辐射杀菌。该溶液可以滴眼剂的形式使 用。

实施例D：软膏剂

500毫克的式I活性成分与99.5克凡士林在无菌条件下混合。

实施例E：片剂

1千克式I活性成分、4千克乳糖、1.2千克马铃薯淀粉、0.2千克滑石 和0.1千克硬脂酸镁的混合物以常规方式压制产生片剂，使得每一片包 含10毫克活性成分。

实施例F：包衣片剂

以与实施例E类似方式压制片剂，随后以常规方式用一蔗糖、马铃 薯淀粉、滑石、黄蓍胶和染料涂层包衣。

实施例G：胶囊剂

2千克式I活性成分以常规方式引入硬明胶胶囊，使得各胶囊包含20 毫克的活性成分。

实施例H：安瓿剂

1千克式I活性成分于60升双蒸馏水的溶液无菌过滤，转移入安瓿， 在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。各安瓿包含10毫克的活性成 分。