银杏酮酯粉体、银杏酮酯滴丸剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及粉体制备的技术领域，具体涉及一种银杏酮酯粉体、银杏酮酯滴丸剂及其制备方法。

背景技术：

2.银杏酮酯是一种银杏类提取物，是由银杏科植物银杏ginkgo biloba l.的干燥叶加工制得。银杏酮酯制剂广泛应用于抗氧化、抗凝血、降血脂和心血管保护作用，其主要有效成分为银杏黄酮和银杏内酯类成分，其中银杏总黄酮≥44％，黄酮醇苷≥24％、萜类内酯≥6％，银杏酸≤5ppm。
3.银杏酮酯口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂和滴丸剂，即银杏酮酯作为原料以细粉形式与其他辅料制备而成。细粉按照中国药典2020年版凡例，能全部通过五号筛(180μm
±
7.6μm，80目)，并含能通过六号筛(150μm
±
6.6μm，100目)不少于95％的粉末。
4.超微粉碎技术是指利用机器或流体动力的途径将物料粉碎至粒径10μm以下的粉碎技术。经超微粉碎处理后的药材，可使细胞破壁；经超微粉碎的固体提取物，其粒径减小，比表面积增大，有利于有效成分的溶出，提高体内的生物利用度。目前常用的超微粉碎设备主要有研磨式粉碎机、机械冲击式粉磨机和气流粉碎机，其中，研磨式粉碎机为湿法粉碎，机械冲击式和气流粉碎机为干法粉碎。
5.专利cn200610076885.9公开了一种银杏萜内脂干混悬剂及其制备方法，此专利中将银杏萜内脂进行微粉化处理(粒度10μm以下)后，再与其他辅料混合制成干混悬剂，与普通银杏叶片在兔体内的药代动力学比较，具有起效迅速，生物利用度高的特点。
6.专利cn201110077213.0公开了一种银杏酮酯分散片的制备方法。其特征在于其中活性成分银杏酮酯经过微粉化处理，采用气流粉碎机粉碎至粒度10μm～60μm之间，然后与喷雾干燥乳糖及其他药用辅料混合，制备为分散片。
7.上述专利明确了银杏相关提取物和活性成分经过微粉化处理后，可以加速药物吸收，提高有效成分的生物利用度。但是经过微粉化处理后的提取物出现流动性显著降低，吸湿性明显增强的不利因素，提高了制剂生产过程中含量不均匀和吸湿结块的风险。

技术实现要素：

8.本发明所要解决的技术问题是如何提供一种更利于制剂制备的银杏酮酯粉体。
9.为解决以上问题，本发明提供了一种银杏酮酯粉体，以质量百分比计，所述银杏酮酯粉体包括：银杏酮酯：75％～99.9％；改性剂：0.1％～25％；其中，所述改性剂包括以下的一种或多种：胶态二氧化硅、硬脂酸镁、甘露醇、乳糖和滑石粉。
10.进一步地，所述银杏酮酯粉体包括：银杏酮酯：78％～99.85％；改性剂：0.15％～22％。
11.进一步地，所述改性剂包括：胶态二氧化硅：0.10％～0.50％；硬脂酸镁：0.10％～0.50％；甘露醇：1％～20％；乳糖：1％～20％；滑石粉：1％～5％。
12.进一步地，所述改性剂包括：胶态二氧化硅：0.15％～0.40％；硬脂酸镁：0.15％～0.4％；甘露醇：4％～18％；乳糖：4％～18％；滑石粉：2％～4％。
13.进一步地，所述改性剂包括：胶态二氧化硅：0.2％～0.3％；硬脂酸镁：0.2％～0.3％；甘露醇：6％～15％；乳糖：6％～15％；滑石粉：2％～3％。
14.本发明提供了一种银杏酮酯粉体的制备方法，所述制备方法用于制备上述任一技术方案所述的银杏酮酯粉体，所述制备方法包括以下步骤：s110、将所述银杏酮酯和所述改性剂混合；s120、将所述银杏酮酯和所述改性剂送入粉碎机，粉碎至目标粒度；其中，所述目标粒度为5μm～100μm。
15.进一步地，所述目标粒度为10μm～60μm。
16.进一步地，所述目标粒度为10μm～30μm。
17.本发明提供了一种银杏酮酯滴丸剂的制备方法，所述制备方法采用如上述任一技术方案所述的银杏酮酯粉体制备所述银杏酮酯滴丸剂，所述制备方法包括以下步骤：s210、将所述银杏酮酯粉体与基质按重量比1:(1～3)混匀，获得混合物；s220、取所述银杏酮酯粉体重量的2～3倍量的基质加热熔融，获得熔融基质；s230、将所述混合物添加至所述熔融基质中，加热熔融，并搅拌混合，混合均匀后进行滴制，获得所述银杏酮酯滴丸剂。其中，所述基质为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆等中的一种或两种的混合物。
18.本发明提供了一种银杏酮酯滴丸剂，所述银杏酮酯滴丸剂采用如上述任一技术方案所述的制备方法获得。
19.本发明能够提供一种更利于制剂制备的银杏酮酯粉体。其因此，在粉碎过程中添加适量的改性剂共同处理，可使粉体的物理性质发生变化，更利于制剂的制备。本发明在提高银杏酮酯的有效成分生物利用度的同时，可以改善粉体流动性和吸湿性，降低制剂生产过程中含量不均匀和吸湿结块的风险。
附图说明
20.图1为测试实验例1的各滴丸溶出曲线。
具体实施方式
21.为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述。需要说明的是，在不冲突的情况下，本技术的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
22.在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可以采用其他不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本发明的保护范围并不受下面公开的具体实施例的限制。在不冲突的前提下，本发明实施例的以下技术特征可相互组合。
23.实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
24.本发明提供了一种银杏酮酯粉体，其以质量百分比计，所述银杏酮酯粉体包括：银杏酮酯：75％～99.9％；改性剂：0.1％～25％；其中，所述改性剂包括以下的一种或多种：胶态二氧化硅、硬脂酸镁、甘露醇、乳糖和滑石粉。
25.可以理解，上述改性剂为赋形剂，其可使粉体的物理性质发生变化，更利于制剂的制备。
26.可以理解，上述银杏酮酯粉体为银杏酮酯改性超微粉。
27.可以理解，本发明使用的银杏酮酯为市售品，也可用银杏提取物替代，其中含银杏总黄酮≥44％，黄酮醇苷≥24％、萜类内酯≥6％，银杏酸≤5ppm。
28.优选地，本发明使用的银杏酮酯中，银杏总黄酮醇苷≥18.0％、萜类内酯≥4.5％。
29.进一步优选地，本发明使用的银杏酮酯中，银杏总黄酮醇苷≥18.7％、萜类内酯≥4.7％。
30.更进一步优选地，本发明使用的银杏酮酯中，银杏总黄酮醇苷≥19.7％、萜类内酯≥4.9％。
31.优选地，所述银杏酮酯粉体包括：银杏酮酯：78％～99.85％；改性剂：0.15％～22％。
32.进一步优选地，所述银杏酮酯粉体包括：银杏酮酯：82％～99.8％；改性剂：0.2％～18％。
33.优选地，所述改性剂包括：胶态二氧化硅：0.10％～0.50％；硬脂酸镁：0.10％～0.50％；甘露醇：1％～20％；乳糖：1％～20％；滑石粉：1％～5％。
34.进一步优选地，所述改性剂包括：胶态二氧化硅：0.15％～0.40％；硬脂酸镁：0.15％～0.4％；甘露醇：4％～18％；乳糖：4％～18％；滑石粉：2％～4％。
35.更进一步优选地，所述改性剂包括：胶态二氧化硅：0.2％～0.3％；硬脂酸镁：0.2％～0.3％；甘露醇：6％～15％；乳糖：6％～15％；滑石粉：2％～3％。
36.本发明还提供了一种银杏酮酯粉体的制备方法，述制备方法用于制备如上述任一技术方案所述的银杏酮酯粉体，所述制备方法包括以下步骤：
37.s110、将所述银杏酮酯和所述改性剂混合；
38.s120、将所述银杏酮酯和所述改性剂送入粉碎机，粉碎至目标粒度；
39.其中，所述目标粒度为5μm～100μm。
40.优选地，所述目标粒度为10μm～60μm。
41.进一步优选地，所述目标粒度为10μm～30μm。
42.其中，为了提高现有工艺制剂的有效成分溶出和体内生物利用度，上述粉碎机可以为超微粉碎机，通过超微粉碎机，本发明对所述银杏酮酯和所述改性剂进行超微改性粉碎。
43.可以理解，在粉碎至目标粒度后，需要收集粉碎后物料。
44.其中，s110的混合方法为常规技术，包括但不限于三维混合、方锥混合等。
45.s120的超微粉碎机为市售设备，包括但不限于球磨机、冲击式粉碎机、气流式粉碎机，包含超细分级机。
46.与现有技术相比，本发明具有以下技术优势：首先采用超微粉碎技术，提高了银杏酮酯制剂活性成分的生物利用度；其次银杏酮酯微粉化的同时与胶态二氧化硅、甘露醇、乳糖等改性超剂中的一种或几种进行改性处理，改善银杏酮酯微粉化后流动性差、易结块的性质，降低制剂含量均匀度差的风险。本发明提供的制备方法简单高效，易于规模化生产，制得制剂的口服生物利用度明显提高，质量稳定，符合国家对口服药物的质量要求。
47.此外，本发明还提供了一种银杏酮酯制剂，所述制剂采用上述银杏酮酯粉体制备。银杏酮酯制剂由银杏酮酯粉体和药学可接受载体或填充剂等组成。
48.上述药学可接受载体或填充剂选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、润湿剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或几种。
49.其中，填充剂选自淀粉、微晶纤维素、糊精、乳糖、硫酸钙、甘露醇等。粘合剂选自聚维酮、纤维素衍生物、淀粉、明胶等。崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、羧甲纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素等。润滑剂选自硬脂酸镁、胶态二氧化硅、硬脂酸、滑石粉等。助悬剂选自甲基纤维素、羧甲纤维素钠、海藻酸钠、卡波姆等。润湿剂选自聚山梨酯类、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油等。表面活性剂选自卵磷脂、聚山梨酯类、聚乙二醇等。矫味剂选自阿巴斯甜、甜菊糖苷、甘草酸二钠等。
50.制剂可以为、片剂、胶囊剂、颗粒剂，优选滴丸剂。
51.此外，本发明还提供了一种银杏酮酯滴丸剂的制备方法，所述制备方法采用上述银杏酮酯粉体，制备所述银杏酮酯滴丸剂，所述银杏酮酯滴丸剂由银杏酮酯粉体和药学可接受载体或填充剂等组成。所述制备方法包括以下步骤：
52.s210、将所述银杏酮酯粉体与基质按重量比1:(1～3)混匀，获得混合物；
53.s220、取所述银杏酮酯粉体重量的2～3倍量的基质加热熔融，获得熔融基质；
54.s230、将所述混合物添加至所述熔融基质中，加热熔融，并搅拌混合，混合均匀后进行滴制，获得所述银杏酮酯滴丸剂。
55.上述滴丸剂的制备方法中，基质为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆等中的一种或两种的混合物。
56.需要说明的是，本发明中，银杏酮酯改性超微粉(即：银杏酮酯粉体)中银杏总黄酮醇苷含量测定采用hplc-uv法，银杏萜类内酯含量测定采用hplc-elsd法(参考文献：国家药典委员会.中华人民共和国药典：一部[m].北京：中国医药科技出版社,2020:434-435)。
[0057]
银杏酮酯粉、超微粉和改性超微粉制备的滴丸，其溶出曲线检测以0.1mol/l盐酸溶液为溶出介质，体积为500ml，采用转篮法(参考文献：陶红,张韬,单义.rp-hplc法测定不同厂家银杏叶片剂中总黄酮醇苷溶出度[j].中成药,2009,31(8):1226-1229.)。
[0058]
血小板聚集实验采用比浊法和血栓法，比较给药后血小板聚集程度(参考文献：徐叔云,卞如濂,陈修.药理实验方法学[m].北京:人民卫生出版社,2002:1281～1284.)。
[0059]
实施例1
[0060]
实施例1提供了一种银杏酮酯改性超微粉，含银杏酮酯99.7％，胶态二氧化硅0.3％，其中银杏总黄酮醇苷＞24.0％，银杏萜类内酯＞6.0％。
[0061]
该银杏酮酯改性超微粉制备方法包括以下步骤：
[0062]
(1)称取银杏酮酯99.7份，胶态二氧化硅0.3份。取银杏酮酯约20份与胶态二氧化硅0.3份置三维混合机预混10min，转速8rpm，混合结束后将剩余银杏酮酯加入进行再次混合，混合20min，转速8rpm。结束后收集混合物料。
[0063]
(2)将步骤(1)制得混合物料置气流粉碎机中，气源压力≤1.0mpa，粉碎机压力≤0.8mpa，用气量：0.6～0.8m3/min，进料粒径≤0.5mm，粉碎20min。粉碎结束即得银杏酮酯改性超微粉。
[0064]
此银杏酮酯改性超微粉粉体特性测定结果与银杏酮酯超微粉碎结果见表1。
[0065]
实施例2
[0066]
实施例2提供了一种银杏酮酯改性超微粉，含银杏酮酯87.8％，胶态二氧化硅0.2％，甘露醇12.0％，其中银杏总黄酮醇苷＞21.0％，银杏萜类内酯＞5.2％。
[0067]
该银杏酮酯改性超微粉制备方法包括以下步骤：
[0068]
(1)称取银杏酮酯87.8份，胶态二氧化硅0.2份，甘露醇12份。取银杏酮酯约20份与胶态二氧化硅和甘露醇置三维混合机预混10min，转速8rpm，混合结束后将剩余银杏酮酯加入进行再次混合，混合20min，转速8rpm。结束后收集混合物料。
[0069]
(2)将步骤1)制得混合物料置气流粉碎机中，气源压力≤1.0mpa，粉碎机压力≤0.8mpa，用气量：0.6～0.8m3/min，进料粒径≤0.5mm，粉碎20min。粉碎结束即得银杏酮酯改性超微粉。
[0070]
此银杏酮酯改性超微粉粉体特性测定结果与银杏酮酯超微粉碎结果见表1。
[0071]
实施例3
[0072]
实施例3提供了一种银杏酮酯改性超微粉，含银杏酮酯89.7％，硬脂酸镁0.3％，乳糖10.0％，其中银杏总黄酮醇苷＞21.5％，银杏萜类内酯＞5.4％。
[0073]
该银杏酮酯改性超微粉制备方法包括以下步骤：
[0074]
(1)称取银杏酮酯89.7份，硬脂酸镁0.3份，乳糖10份。取银杏酮酯约20份与硬脂酸镁和乳糖置三维混合机预混10min，转速8rpm，混合结束后将剩余银杏酮酯加入进行再次混合，混合20min，转速8rpm。结束后收集混合物料。
[0075]
(2)将步骤(1)制得混合物料置气流粉碎机中，气源压力≤1.0mpa，粉碎机压力≤0.8mpa，用气量：0.6～0.8m3/min，进料粒径≤0.5mm，粉碎20min。粉碎结束即得银杏酮酯改性超微粉。
[0076]
此银杏酮酯改性超微粉粉体特性测定结果与银杏酮酯超微粉碎结果见表1。
[0077]
表1银杏酮酯改性超微粉和银杏酮酯超微粉粉体特性测定结果表
[0078][0079]
测试实验例1
[0080]
滴丸的制备及溶出曲线测定。
[0081]
分别将银杏酮酯超微粉、银杏酮酯改性超微粉(实施例1、实施例2和实施例3)制备成滴丸。制备方法如下：
[0082]
称取银杏酮酯超微粉1份与2份peg6000，混合均匀。另取3份peg6000加热熔融，将银杏酮酯超微粉与基质的混合物加至熔融的基质中加热熔融，同时搅拌混合，混合均匀后，进行滴制，制得银杏酮酯滴丸1。
[0083]
银杏酮酯改性超微粉滴丸制备方法同上述银杏酮酯超微粉滴丸，制得银杏酮酯改性滴丸1、2和3。
[0084]
上述滴丸分别测定溶出曲线。取6丸，平行两份，按照中国药典2020年版四部0931溶出度与释放度测定第三法。以0.1mol/l盐酸溶液500ml为溶出介质，温度为37
±
0.5℃，桨法，转速100rpm。分别在2、5、10、15、20、30min取样5ml(同时立刻补充相同体积等温的溶出介质)，过滤。参照文献方法测定各取样点银杏总黄酮醇苷的含量，即精密量取续滤液1.5ml置50ml锥形瓶中加入甲醇10ml和25％盐酸溶液5ml，加热回流30min，取出放置室温，转移至25ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，滤过，即得供试品溶液。同时制备自身对照溶液：取滴丸10丸，研细，精密称取相当于1丸的重量，置25ml量瓶中，加70％乙醇10ml超声使溶解，用溶出介质稀释至刻度，取5ml过滤，按供试品溶液制备方法“精密吸取过滤液1.5ml”起制备自身对照溶液。以平均丸重和自身对照溶液结果计算每丸的平均含量，以平均含量为100％计算各取样点溶出率。结果见表2，溶出曲线见图1。
[0085]
表2各滴丸溶出结果表
[0086][0087]
实验结果表明，经过超微粉碎后的银杏酮酯及银杏酮酯改性超微粉制得的滴丸，释放速度明显高于未经超微粉碎的银杏酮酯。不同改性剂处理的银杏酮酯改性超微粉呈现不同的释放速度。
[0088]
测试实验例2
[0089]
血小板聚集实验。
[0090]
大鼠灌胃给药(以银杏酮酯计)12mg
·
kg-1
，连续给药7d，末次给药2h后钠(30mg
·
kg-1
，ip)麻醉，仰卧固定，分离气管，插入一塑料套管，并分离右颈总动脉及左颈外
静脉。在聚乙烯管的中段放入一根长6cm的丝线。以肝素生理盐水溶液(50u/ml)充满聚乙烯管。当聚乙烯管的一端插入左颈外静脉后，由聚乙烯管准确地注入肝素(50u/kg)抗凝，然后再将聚乙烯管的另一端插入右颈总动脉。打开动脉夹，血液从右颈总动脉流至聚乙烯管内，返回左颈外静脉。开放血流15min后中断血流，迅速取出丝线称重，总重量减去丝线重量即得血栓湿重，结果见表3。
[0091]
另取新鲜血4ml，用枸橼酸钠抗凝(抗凝剂与血的比例为1:9)，离心(200
×
g，10min)，上层即为富含血小板血浆(prp)。吸出prp后的余下的血浆离心(4000r/min，10min)，取上清即为贫血小板血浆(ppp)。调节聚集仪基线后，加诱导剂于prp管中，观察prp在5min内的最大聚集程度，计算聚集百分率，结果见表3。
[0092]
表3血小板聚集实验结果表
[0093][0094]
实验结果表明，银杏酮酯、超微粉和改性超微粉组均可显著抑制血小板聚集及血栓形成，其中超微粉和改性超微粉效果明显增强。
[0095]
本发明实施例提供了一在本发明中，术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述的目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性；术语“多个”则指两个或两个以上，除非另有明确的限定。术语“安装”、“相连”、“连接”、“固定”等术语均应做广义理解，例如，“连接”可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；“相连”可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
[0096]
在本说明书的描述中，术语“一个实施例”、“一些实施例”、“具体实施例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或实例。而且，描述的具体特征、结构、材料或特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
[0097]
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：

1.一种银杏酮酯粉体，其特征在于，以质量百分比计，所述银杏酮酯粉体包括：银杏酮酯：75％～99.9％；改性剂：0.1％～25％；其中，所述改性剂包括以下的一种或多种：胶态二氧化硅、硬脂酸镁、甘露醇、乳糖和滑石粉。2.根据权利要求1所述的银杏酮酯粉体，其特征在于，所述银杏酮酯粉体包括：银杏酮酯：78％～99.85％；改性剂：0.15％～22％。3.根据权利要求1至2中任一项所述的银杏酮酯粉体，其特征在于，所述改性剂包括：胶态二氧化硅：0.10％～0.50％；硬脂酸镁：0.10％～0.50％；甘露醇：1％～20％；乳糖：1％～20％；滑石粉：1％～5％。4.根据权利要求1至2中任一项所述的银杏酮酯粉体，其特征在于，所述改性剂包括：胶态二氧化硅：0.15％～0.40％；硬脂酸镁：0.15％～0.4％；甘露醇：4％～18％；乳糖：4％～18％；滑石粉：2％～4％。5.根据权利要求1至2中任一项所述的银杏酮酯粉体，其特征在于，所述改性剂包括：胶态二氧化硅：0.2％～0.3％；硬脂酸镁：0.2％～0.3％；甘露醇：6％～15％；乳糖：6％～15％；滑石粉：2％～3％。6.一种银杏酮酯粉体的制备方法，其特征在于，所述制备方法用于制备如权利要求1至5中任一项所述的银杏酮酯粉体，所述制备方法包括以下步骤：s110、将所述银杏酮酯和所述改性剂混合；s120、将所述银杏酮酯和所述改性剂送入粉碎机，粉碎至目标粒度；其中，所述目标粒度为5μm～100μm。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述目标粒度为10μm～60μm。8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述目标粒度为10μm～30μm。9.一种银杏酮酯滴丸剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用如权利要求1至5中任一项所述的银杏酮酯粉体制备所述银杏酮酯滴丸剂，所述制备方法包括以下步骤：s210、将所述银杏酮酯粉体与基质按重量比1:(1～3)混匀，获得混合物；s220、取所述银杏酮酯粉体重量的2～3倍量的基质加热熔融，获得熔融基质；
s230、将所述混合物添加至所述熔融基质中，加热熔融，并搅拌混合，混合均匀后进行滴制，获得所述银杏酮酯滴丸剂；其中，所述基质为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆等中的一种或两种的混合物。10.一种银杏酮酯滴丸剂，其特征在于，所述银杏酮酯滴丸剂采用如权利要求9所述的制备方法获得。

技术总结

本发明提供了一种银杏酮酯粉体、银杏酮酯滴丸剂及其制备方法。以质量百分比计，所述银杏酮酯粉体包括：银杏酮酯：75％～99.9％；改性剂：0.1％～25％；其中，所述改性剂包括以下的一种或多种：胶态二氧化硅、硬脂酸镁、甘露醇、乳糖和滑石粉。本发明能够获得更利于制剂制备的银杏酮酯粉体。本发明在提高银杏酮酯的有效成分生物利用度的同时，可以改善粉体流动性和吸湿性，降低制剂生产过程中含量不均匀和吸湿结块的风险。结块的风险。结块的风险。