用于制造胶囊的两部分式旋转模具封装系统及方法与流程

1.本发明总体上涉及一种用于制造胶囊的两部分式旋转模具封装系统及方法。

背景技术：

2.标准的旋转模具封装过程通常包括由单个分配泵将预定量的填充组合物通过楔块注射到被困在模具与楔块之间的凝胶带中，从而迫使所述带变形为模具的形状，由此当所述带的边缘因楔块的热量而熔合在一起时形成胶囊。在所述填充组合物是溶液或不易发生相分离的同质多相系统的情况下，此过程正常工作。
3.但是，在所述填充系统由多个相组成并且这些相在所述带之间注入之前会沉淀或分离的情况下，通常会出现含量一致性问题，这使得胶囊不适合其预期用途。
4.目前，含量一致性问题是通过调整制剂以防止相分离或离析来解决的。最常见的方法是调整制剂的流变性，以最大限度地减少因重力导致的沉降；但是，在移动或混合包含表现出不同相密度的多个相的液体系统的过程中，液体的运动会产生离心力，该离心力会导致原本同质的系统分离。离心力可能超过重力，并导致原本稳定的悬浮液离析。在旋转模具过程中使用的液体系统的这个问题很难解决。防止相分离所需的粘度可能高到导致制造问题，例如粘附在输送管壁上的粘性材料的高管线损耗、以及用于将制剂计量到楔块的标准泵的问题。此外，添加的赋形剂可能给制剂赋予不合要求的性质，例如减缓或阻止制剂在被摄入后的分散、或者对制剂的稳定性产生不利影响。
5.需要一种解决了多相系统中的含量一致性问题并对制剂(例如对制剂的物理和/或化学稳定性、制剂的释放曲线和/或溶解曲线、制剂的生物利用率和/或临床性能、制剂的物理和/或化学特性)和用于处理制剂的硬件(例如泵)的影响最小的旋转模具方法和设备。
6.发明目的和

技术实现要素：

7.本发明的某些实施方式的目的是提供一种用于封装多相制剂的旋转模具封装系统及方法。
8.本发明的某些实施方式的目的是提供一种旋转模具封装系统及方法，以在填充过程中最大限度地减少多相制剂的相分离。
9.本发明的某些实施方式的目的是提供一种旋转模具封装系统及方法，以在配制易于相分离的多相制剂时最大限度地减少流变改性赋形剂的使用。
10.本发明的某些实施方式的目的是提供一种用于制造多相剂型的旋转模具封装系统及方法，该多相剂型在剂型之间具有最低的api含量变化性。
11.本发明的某些实施方式的目的是提供一种用于处理低粘度多相系统的旋转模具封装系统及方法。
12.本发明的某些实施方式的目的是提供一种用于处理多相制剂的旋转模具封装系统及方法，所述多相制剂具有一个低浓度的相(例如次要相)。
13.本发明的某些实施方式的目的是提供一种用于处理在不同相之间具有大密度差的多相制剂的旋转模具封装系统及方法。
14.本发明的某些实施方式的目的是提供一种用于处理多相制剂的旋转模具封装系统及方法，所述多相制剂中的一相具有高分离率(例如对于次要相，例如由于该相由大尺寸颗粒组成)。
15.本发明的某些实施方式的目的是提供一种用于处理多相制剂的旋转模具封装系统及方法，该系统及方法对处理设备的损害最小(例如对泵、楔块或管道的堵塞或损害最小)和/或对制剂(例如对固体易碎颗粒)的损害最小。
16.本发明某些实施方式的目的是提供一种用于制造多组分制剂(无论该多组分制剂是可混溶的、不可混溶的还是部分可混溶的)的旋转模具封装系统及方法，其中所述组分之一的量(例如高效api的量)与其它组分相比被更精准地控制。
17.本发明的某些实施方式的一个目的是提供一种用于原位调节制剂剂量强度的旋转模具封装系统及方法。
18.本发明的上述目的和其它目的可以通过本发明来实现，在一些实施方式中，本发明涉及一种旋转模具封装系统、一种用于改善多相填充组合物的含量一致性的方法和一种用于调节胶囊填充组合物的剂量强度的方法、和/或一种按照本文公开的任何方法或使用本文公开的任何系统制备的剂型。
19.在一个实施方式中，所述旋转模具封装系统包括第一旋转封装模具，其包括第一组模腔；第二旋转封装模具，其包括第二组模腔；位于第一旋转封装模具与第二旋转封装模具之间的楔块；一个或更多个集成到所述楔块中并与所述第一组模腔和/或所述第二组模腔中的至少一个腔体对准的分配管，所述一个或更多个分配管被配置成将第一填充组合物和第二填充组合物注射到所述至少一个腔体中；用于通过第一进料管将第一量的第一填充组合物分配至所述一个或更多个分配管的第一机械分配机构；以及用于通过第二进料管将第二量的第二填充组合物分配至所述一个或更多个分配管的第二机械分配机构。所述旋转模具封装系统还可以包括布置在第一旋转封装模具上的连续的第一膜和布置在第二旋转封装模具上的连续的第二膜。
20.在另一个实施方式中，所述用于改善多相填充组合物的含量一致性的方法包括：制备第一填充组合物；制备包含活物成分(api)的第二填充组合物；在由第一组模腔组成的第一旋转封装模具上形成连续的第一膜；在由第二组模腔组成的第二旋转封装模具上形成连续的第二膜；使用第一机械分配机构通过第一进料管将第一量的第一填充组合物机械地分配至第一分配管，所述第一分配管被集成到位于第一旋转封装模具与第二旋转封装模具之间的楔块中，并与第一组模腔或第二组模腔中的至少一个腔体对准；使用第二机械分配机构通过第二进料管将第二量的第二填充组合物机械地分配至第二分配管，其中所述第二分配管与第一分配管相同，或者与第一分配管分开；使第一旋转封装模具和第二旋转封装模具沿相反方向旋转，以在第一旋转封装模具与第二旋转封装模具之间与连续的第一膜和连续的第二膜接触，以形成封闭胶囊，并将第一量的第一填充组合物和第二量的第二填充组合物留存在连续的第一膜与连续的第二膜之间的封闭胶囊内。
21.在另一个实施方式中，所述用于调整胶囊填充组合物的剂量强度的方法包括制备第一填充组合物；制备第二填充组合物；在由第一组模腔组成的第一旋转封装模具上形成连续的第一膜；在由第二组模腔组成的第二旋转封装模具上形成连续的第二膜；使用第一机械分配机构通过第一进料管将第一量的第一填充组合物机械地分配至第一分配管，所述
第一分配管被集成到位于第一旋转封装模具与第二旋转封装模具之间的楔块中，并与第一组模腔和/或第二组模腔中的至少一个腔体对准；使用第二机械分配机构通过第二进料管将第二量的第二填充组合物机械地分配至第二分配管，其中所述第二分配管可以与第一分配管相同，或者与第一分配管分开；使第一旋转封装模具和第二旋转封装模具沿相反方向旋转，以在第一旋转封装模具与第二旋转封装模具之间与连续的第一膜和连续的第二膜接触，以形成封闭胶囊，并将第一量的第一填充组合物和第二量的第二填充组合物留存在连续的第一膜与连续的第二膜之间的封闭胶囊内，其中所述胶囊填充组合物的剂量强度是由所述第一量的第一填充组合物和所述第二量的第二填充组合物决定的。
22.在一个实施方式中，公开了一种按照本文说明的方法和/或使用本文说明的任何系统制备的剂型。
附图说明
23.通过结合附图考虑以下详细说明，本公开的上述和其它特征、它们的性质和各种优点将变得明显，在附图中：
24.图1示出了本文所公开的实施方式的旋转模具设备。
25.图2示出了本文所公开的实施方式的旋转模具设备。
26.图3示出了制备本文所述的任何剂型的方法。
27.定义
28.除非上下文另有明示，否则如本文中所用的单数形式“一”、“一个”和“所述”包括复数指代。因此，例如，对“活性剂”的指代包括单种活性剂以及两种或更多种活性剂的混合物等。
29.如本文中所用的与测量量相关的术语“大约”指如本领域普通技术人员在进行测量和采取与测量的目的和测量设备的精度相称的精心水平时所预期的测量量的正常变化。在某些实施方式中，术语“大约”包括所列举的数字的
±
10％，从而“大约10”包括从9到11。
30.如本文中所用的术语“活性剂”、“活性成分”、“活物成分”、“api”和“药物”指旨在产生、预防或其它预期效果的任何物质，无论其是否被政府机构批准用于此目的。这些关于特定药物的术语包括所有药物活性剂、其所有可药用盐、复合物、立体异构体、结晶形式、共晶体、醚、酯、水合物、溶剂化物及混合物，其中所述形式是药物活性的。在某些实施方式中，术语“活性成分”可以指旨在产生美容效果(具有或不具有效果)的物质，无论其是否被政府机构批准用于此目的。
31.如本文中所用的术语“立体异构体”是各个分子的所有异构体的通称，其区别仅在于它们的原子在空间中的取向不同。这包括具有一个或更多个互不镜像的手性中心的化合物的对映体和异构体(非对映体)。
32.术语“对映体”或其语法变化形式指在其镜像上不重叠并且因而具有光学活性的分子，其中对映体将偏振光的平面在一个方向上旋转一定角度，而其镜像将偏振光的平面旋转相同的角度但是方向相反。
33.术语“手性中心”指附接有四个不同基团的碳原子。
[0034]“药学上可接受的盐”包括但不限于无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐，例如
甲磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐等；金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属，例如钙盐、镁盐等；以及有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、n,n
’‑
二苄基乙二胺盐等。
[0035]
除非在本文中另有说明，否则在本文中对数值范围的叙述仅旨在用作逐个指明落入该范围内的每个独立数值的速记方法，并且每个独立数值均被结合到本说明书中，如同其在本文中被逐个叙述一样。除非在本文中另有说明或与上下文明显矛盾，否则在本文中说明的所有方法可按任何适当的顺序执行。在本文中提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如“例如”)的使用仅旨在阐明某些材料和方法，而并非对范围构成限制。说明书中的任何语言都不应解读为表示对所公开的材料和方法的实践至关重要的任何未要求的要素。
具体实施方式
[0036]
本发明涉及一种两部分式旋转模具封装系统及方法及其用于制造胶囊的用途。本文中所述的系统及方法可用于有利地最大限度减少多相填充系统中的相分离问题，改善多个胶囊之间的api剂量一致性，减少流变改性赋形剂的使用，在单个批次中(例如原位)调节胶囊中的api剂量强度，为填充组合物提供更好的控制和精度。
[0037]
上述优点和其它优点是通过本文所述的将制剂分成两部分的系统及方法获得的。每个部分都是单独配制的。此外，可以独立地控制每个部分的引入方式，以实现目标特性(例如相一致性、剂量等)。
[0038]
下面将参照附图详细说明所述两部分式旋转模具封装系统及方法的实施方式。
[0039]
图1示出了本文所公开的实施方式的旋转模具设备。在所示的实施方式中，所述系统包括第一旋转封装模具100a和第二旋转封装模具100b。第一旋转封装模具100a包括第一组模腔110a。第二旋转封装模具100b包括第二组模腔110b。可以分别在第一滚筒和第二滚筒上(在图中未示出)形成连续的第一膜120a和连续的第二膜120b，然后分别将它们拉过第一旋转封装模具100a和第二旋转封装模具100b。
[0040]
在所示的实施方式中，所述系统还包括位于第一旋转封装模具100a与第二旋转封装模具100b之间的楔块300。
[0041]
在某些实施方式中，所述系统还可以包括一个或更多个分配管，所述分配管集成到楔块中，并与第一组模腔和/或第二组模腔中的至少一个腔体对准。例如，在图1所示的实施方式中，一个分配管130被集成到楔块300的中心。图1中的楔块300的中心是沿着竖直轴线y绘制的。分配管130与第一旋转封装模具100a的第一组模腔110a中的第一中心腔体111a对准，并与第二旋转封装模具100b的第二组模腔110b中的第二中心腔体111b对准。第一中心腔体111a和第二中心腔体111b一起形成第一对模腔111，这对模腔被配置成最终形成完整的胶囊。
[0042]
虽然在图中未示出，但是单个联合分配管130也可以偏心地集成到楔块300中，并且与偏心腔体(例如第一旋转封装模具100a的第一组模腔110a中的第一偏心腔体112a、或者与第二旋转封装模具100b的第二组模腔110b中的第二偏心腔体112b)对准。第一偏心腔体112a和第二偏心腔体112b一起形成第二对模腔112。类似地，单个联合分配管可以集成在楔块300的偏心位置，并与任何其它适当的偏心腔体(例如113a、113b等)对准。
[0043]
在某些实施方式中，所述系统还包括第一机械分配机构140a。第一机械分配机构
140a可以联接至填充有第一填充组合物的第一贮存器/容器150a。第一机械分配机构140a也可以联接至第一进料管160a。第一机械分配机构140a被配置用于从第一贮存器/容器150a经由第一进料管160a向分配管130分配第一量的第一填充组合物。
[0044]
类似地，所述系统还包括第二机械分配机构140b。第二机械分配机构140b可以联接至填充有第二填充组合物的第二贮存器/容器150b。第二机械分配机构140b也可以联接至第二进料管160b。第二机械分配机构140b被配置用于从第二贮存器/容器150b经由第二进料管160b向分配管130分配第二量的第二填充组合物。
[0045]
在图1所示的实施方式中，第一进料管160a和第二进料管160b汇合成单个联合分配管130。
[0046]
第一进料管160a过渡为分配管130，并且可以是分配管130的整体延续部分。或者，第一进料管160a可以是与分配管130分开的部件，并且这两者可以结合/联接以形成第一填充组合物从第一贮存器/容器150a经由第一进料管160a到分配管130并最终进入第一组模腔或第二组模腔中的至少一个腔体(例如第一中心腔体111a和第二中心腔体111b，或任何偏心腔体，例如112a、112b、113a和113b)的连续路径。
[0047]
类似地，第二进料管160b过渡为分配管130，并且可以是分配管130的整体延续部分。或者，第二进料管160b可以是与分配管130分开的部件，并且这两者可以结合/联接以形成第二填充组合物从第二贮存器/容器150b经由第二进料管160b到分配管130并最终进入第一组模腔或第二组模腔中的至少一个腔体(例如第一中心腔体111a和第二中心腔体111b，或任何偏心腔体，例如112a、112b、113a和113b)的连续路径。
[0048]
在某些实施方式中，所述系统还包括同步机构(未示出)，该同步机构被配置成随着第一旋转模具和第二旋转模具的旋转对从第一填充组合物分配第一量和/或从第二填充组合物分配第二量进行精确定时。所述同步机构可用于使第一旋转封装模具100a或第二旋转封装模具100b中的至少一个的旋转与第一机械分配机构140a和第二机械分配机构140b同步，使得第一量的第一填充组合物和第二量的第二填充组合物在第一组模腔和/或第二组模腔中的至少一个腔体中被及时捕获在连续的第一膜120a与楔块300之间，以形成半个胶囊或完整胶囊(例如在第一中心腔体111a和第二中心腔体111b中或者在偏心腔体中，例如112a、112b、113a或113b)。在图1所示的实施方式中，第一腔体111a和第二腔体111b被一起填充，从而一次形成完整胶囊(即，两个半部)。
[0049]
同步可以通过机械装置实现(例如但不限于保持机械分配机构与旋转封装模具之间的机械联接的齿轮)，或者通过能够跟踪封装模具的位置并向机械分配机构发送信号的编码装置实现，或者通过它们的组合实现。
[0050]
虽然图1示出了与第一中心腔体111a和第二中心腔体111b对准的单个分配管310，但是本公开也囊括存在附加的分配管。在图2中示出了具有两个分开的分配管的两部分式封装旋转模具系统的一个示例性实施方式，下面将对其进一步详细说明。应理解，在某些实施方式中，附加的分配管也可以结合到本文所述的封装旋转模具系统中(例如三个分配管、四个分配管等)。
[0051]
图2示出了本文所公开的实施方式的旋转模具设备。图2中的旋转模具封装系统包括与图1所述的部件有类似关系(即，连接和/或定位)的类似部件(例如第一旋转模具100a、第二旋转模具100b、第一组模腔110a、第二组模腔110b、连续的第一膜120a、连续的第二膜
120b、楔块130、第一贮存器/容器150a、第二贮存器/容器150b、第一机械分配机构140a、第二机械分配机构140b、第一进料管160a和第二进料管160b)。
[0052]
图2与图1的不同之处在于，它提出了一种两个独立的分配管(第一分配管170a和第二分配管170b)被集成到楔块300中并且彼此侧向布置(例如彼此并排或相邻)的实施方式。
[0053]
在图2所示的实施方式中，第一分配管170a偏离楔块300的中心，并与旋转模具100a的第一组模腔110a中的第一偏心腔体112a对准。图1中的楔块300的中心是沿着竖直轴线y绘制的。在这种配置中，联接至第一进料管160a和第一贮存器/容器150a的第一机械分配机构140a被配置用于从第一贮存器/容器150a经由第一进料管160a向第一分配管170a分配第一量的第一填充组合物，并最终将其注射到第一偏心腔体112a中以形成第一半胶囊(在第一旋转模具和第二旋转模具及时地反向旋转时，这半胶囊会与来自第二偏心腔体112b的第二半胶囊一起形成完整胶囊)。
[0054]
此外，在图2所示的实施方式中，第二分配管170b被集成至楔块300的中心(沿竖直轴线y绘制)。第二分配管170b与第一旋转封装模具100a的第一组模腔110a中的第一中心腔体111a对准，并与第二旋转封装模具100b的第二组模腔110b中的第二中心腔体111b对准。第一中心腔体111a和第二中心腔体111b一起形成第一对模腔111。
[0055]
在这种配置中，联接至第二贮存器/容器150b和第二进料管160b的第二机械分配机构140b被配置用于从第二贮存器/容器150b经由第二进料管160b向第二分配管170b分配第二量的第二填充组合物，并最终将其注射到第一中心腔体111a和第二中心腔体111b中以形成完整胶囊。
[0056]
虽然在图2中未示出，但是在某些实施方式中，第一分配管170a可以位于楔块300的中心，并与第一中心腔体111a和第二中心腔体111b对准，第二分配管170b可以偏离楔块300的中心，并与偏心腔体(例如第一偏心腔体112a或第二偏心腔体112b(一起形成第二对腔体112))或第三偏心腔体113a或第四偏心腔体113b(一起形成第三对腔体113)或任何其它偏心腔体对准。在这种情况下，第一分配管170a被配置成将第一量的第一组合物联合注射到第一中心腔体111a和第二中心腔体111b中，第二分配管170b被配置成将第二量的第二组合物注射到偏心腔体(例如112a、112b、113a或113b、或者任何其它偏心腔体)中的与其对准的一个中。
[0057]
类似地，虽然在图2中未示出，但是在第一分配管170a处于偏离楔块300的中心的位置的实施方式中，它可以与靠近楔块300的任何偏离中心的腔体(例如112a、112b、113a、113b或任何其它偏离中心的腔体)对准。在这种情况下，第一分配管170a被配置成将第一量的第一组合物注射到偏心腔体(例如112a、112b、113a或113b、或者任何其它偏心腔体)中的与其对准的一个中。
[0058]
此外，在某些实施方式中，两个分配管170a和170b都可以偏离楔块300的中心布置，并且每个分配管可以与靠近楔块300的任何偏离中心的腔体(例如112a、112b、113a或113b、或者任何其它偏离中心的腔体)对准。在这种情况下，第一分配管170a和第二分配管170b中的每一个都被配置成分别将第一量的第一组合物和第二量的第二组合物注射到偏心腔体(例如112a、112b、113a或113b、或者任何其它偏心腔体)中的与特定分配管对准的一个中。
[0059]
在特定的分配管位于楔块300的中心时，它联合填充一个胶囊的两半(例如通过联合填充第一中心腔体111a和第二中心腔体111b)。在特定的分配管在楔块300中偏心布置时，它填充胶囊的一半(例如通过填充第一偏心腔体112a或第三偏心腔体113a)，并且，在第一旋转模具和第二旋转模具及时反向旋转时，这半胶囊会与第二半胶囊(例如分别是第二偏心腔体112b或第四偏心腔体113b)一起形成完整胶囊。在附图所示的实施方式中，第一中心腔体111a和第二中心腔体111b形成结合成一个完整胶囊的第一对模腔111，第一偏心腔体112a和第二偏心腔体112b形成结合成一个完整胶囊的第二对模腔112，第三偏心腔体113a和第四偏心腔体113b形成结合成一个完整胶囊的第三对模腔113。
[0060]
在图2所示的实施方式中，第一进料管160a过渡为第一分配管170a，并且可以是第一分配管170a的整体延续部分。或者，第一进料管160a可以是与第一分配管170a分开的部件，并且这两者可以结合/联接以形成第一填充组合物从第一贮存器/容器150a经由第一进料管160a到第一分配管170a并最终进入第一分配管170a所对准的至少一个腔体的连续路径。
[0061]
类似地，第二进料管160b过渡为第二分配管170b，并且可以是第二分配管170b的整体延续部分。或者，第二进料管160b可以是与第二分配管170b分开的部件，并且这两者可以结合/联接以形成第二填充组合物从第二贮存器/容器150b经由第二进料管160b到第二分配管170b并最终进入第二分配管170b所对准的至少一个腔体的连续路径。
[0062]
在某些实施方式中，图2所示的系统(与图1的系统类似)还包括同步机构(未示出)，该同步机构被配置成随着第一旋转模具和第二旋转模具的旋转对从第一填充组合物分配第一量和/或从第二填充组合物分配第二量进行精确定时。
[0063]
在本文所述的系统中可以使用多种机械分配机构。机械分配机构的类型取决于填充组合物。在某些实施方式中，第一填充组合物和第二填充组合物独立地是气体、固体颗粒悬浮液、液体、或它们的组合。
[0064]
在特定实施方式中，第一机械分配机构140a和第二机械分配机构140b是泵。可以从各种提供足够的准确度和精度来输送将期望的第一量的第一填充组合物和第二量的第二填充组合物分配至模腔(或模槽)所需的体积的容积泵中选择适当的泵。在本文所述的系统中可以使用其它机械分配机构，只要它们被配置成准确且精确地控制胶囊内容物的成分(例如每个胶囊中的填充组合物的体积)。
[0065]
在某些实施方式中，所述泵可以是任何数量的适于分配其它类型的填充组合物的正排量式设计。在某些实施方式中，所述泵可以包括柱塞或活塞型泵(例如，在用所述分配机构分配的填充组合物由颗粒尺寸较大的固体颗粒组成的情况下)。可以修改适当的分配机构以适应正在分配的填充组合物。例如，可以修改机械分配机构的入口和出口孔口(例如以过渡或消除流动路径中的收缩，否则这种收缩可能会捕获颗粒并使颗粒堆积而导致堵塞状况)，可以修改泵(例如使得柱塞在其最大注射位置处与泵的头部保持足够的间隙、和/或成形为有助于清除柱塞面与泵的头部壁之间的颗粒的形状)，等等。
[0066]
上文所述的两部分式旋转模具封装系统可用于提高多相填料组合物的含量一致性。在最终的组合物易于相分离从而使常规处理变得困难时，这种途径是有用的。因此，在某些实施方式中，本公开涉及一种用于改善多相填充组合物的含量一致性的方法。图3示出了这种方法300。
[0067]
在某些实施方式中，方法300包括制备第一填充组合物(框310)。方法300还包括制备第二填充组合物(框320)。在某些实施方式中，第一填充组合物包含药学上可接受的赋形剂(例如中链甘油三酯)，第二填充组合物包含活物成分(api)(单独或与另外的药学上可接受的赋形剂一起)。
[0068]
在某些实施方式中，方法300还包括在由第一组模腔(例如110a)组成的第一旋转封装模具(例如100a)上形成连续的第一膜(例如120a)(框330)。在某些实施方式中，方法300还包括在由第二组模腔(例如110b)组成的第二旋转封装模具(例如100b)上形成连续的第二膜(例如120b)(框340)。
[0069]
在某些实施方式中，方法300还包括使用第一机械分配机构(例如140a)通过第一进料管(例如160a)向分配管(例如130或170a)机械地分配第一量的第一填充组合物(填充在第一贮存器/容器(例如150a)中)(框350)。根据上文中相对于旋转模具封装系统说明的任何实施方式，分配管(例如130或170a)被集成到楔块(例如300)中。
[0070]
在某些实施方式中，方法300还包括使用第二机械分配机构(例如170b)通过第二进料管(例如160b)向分配管(例如130或170b)机械地分配第二量的第二填充组合物(框360)。
[0071]
机械分配可以通过各种机械分配机构来执行，例如利用分配柱塞，利用致动器(例如电磁型、旋转螺杆驱动型、凸轮驱动型、液压驱动型、气动驱动型等)，利用采用批量配置的泵，利用采用连续或半连续配置的泵等。
[0072]
在框360之后，方法300可以沿不同的路径进行，这取决于旋转模具封装系统的设计。对于具有汇合成联合分配管的第一进料管和第二进料管的旋转模具封装系统(如图1所示)，方法300还包括通过联合分配管(例如130)向至少一个腔体中联合注射第一量的第一填充组合物和第二量的第二填充组合物(框370)。例如，若联合分配管偏离楔块的中心布置，则第一量的第一填充组合物和第二量的第二填充组合物会被联合注射到与联合分配管对准的偏心腔体(例如112a或112b或113a或113b)中。在另一个示例中，若联合分配管位于楔块的中心，则第一量的第一填充组合物和第二量的第二填充组合物会被同时和/或联合注射到第一中心腔体(例如111a)和第二中心腔体(例如111b)中。
[0073]
对于具有两个彼此侧向偏离的独立的分配管的旋转模具封装系统(如图2所示)，方法300还包括在框380和390中描述的两条独立的注射路径。
[0074]
在框380中，方法300包括将第一量的第一填充组合物注射到与第一分配管对准的至少一个腔体中。例如，在第一分配管(例如170a)位于楔块(例如300)的中心时，第一量的第一填充组合物被联合注射到第一中心腔体111a和第二中心腔体111b中。在另一个示例中，在第一分配管在楔块中偏心布置的情况下，第一量的第一填充组合物被注射到与第一分配管对准的一个偏心腔体(例如112a或112b或113a或113b)中。
[0075]
在框390中，方法300包括将第二量的第二填充组合物注射到与第二分配管对准的至少一个腔体中。例如，在第二分配管位于楔块的中心的情况下，第二量的第二填充组合物被联合注射到第一中心腔体111a和第二中心腔体111b中。在另一个示例中，在第二分配管(例如170b)在楔块(例如300)中偏心布置的情况下，第二量的第二填充组合物被注射到与第二分配管对准的一个偏心腔体(例如112a或112b或113a或113b)中。
[0076]
在某些实施方式中，框380所述的注射第一量的第一填充组合物和框390所述的注
射第二量的第二填充组合物是按顺序进行或同时进行的。
[0077]
如本文中所用的术语“顺序”指首先注射第一量的第一填充组合物，然后第二次施用第二量的第二填充组合物。第二填充组合物的后续注射可以在第一填充组合物的注射过程之中开始，或者在第一填充组合物的注射已经完成之后开始。
[0078]
如本文中所用的术语“同时”指第一量的第一填充组合物和第二量的第二填充组合物是一起注射的。换句话说，这两种填充组合物的注射同时开始，而不论是否同时完成。
[0079]
如本文所用的术语“联合”指将第一量的第一填充组合物和第二量的第二填充组合物注射到相同的内部(例如由第一中心腔体111a和第二中心腔体111b形成的内部)，无论这些组合物是按顺序注射还是同时注射。在将第一量的第一填充组合物注射到一半胶囊(例如偏心腔体，例如112a或113a)中并将第二量的第二填充组合物注射到另一半胶囊(例如第一半胶囊的相应的配对，例如分别是112b或113b)中的情况下，术语“联合注射”将不适用。
[0080]
在某些实施方式中，方法300还包括使第一旋转封装模具(例如100a)和第二旋转封装模具(例如100b)沿相反方向旋转，以在第一旋转封装模具(例如100a)和第二旋转封装模具(例如100b)之间与连续的第一膜(例如120a)和连续的第二膜(例如120b)接触，以形成封闭胶囊，并将第一量的第一填充组合物和第二量的第二填充组合物留存在连续的第一膜(例如120a)与连续的第二膜(例如120b)之间的封闭胶囊内(框392)。
[0081]
在某些实施方式中，框350所述的机械地分配第一量的第一填充组合物与框360所述的机械地分配第二量的第二填充组合物同步，并且与框392所述的使第一旋转封装模具和第二旋转封装模具旋转同步。此外，框370所述的第一量的第一填充组合物和第二量的第二填充组合物的联合注射也可以与每种填充组合物的机械分配和旋转封装模具的旋转同步。类似地，框380所述的注射第一量的第一填充组合物和框390所述的注射第二量的第二填充组合物也可以与每种填充组合物的机械分配和旋转封装模具的旋转同步。这种同步允许将第一量的第一填充组合物和第二量的第二填充组合物及时留存在封闭胶囊内。
[0082]
在某些实施方式中，方法300还包括熔合连续的第一膜的第一对边缘(例如120a)和连续的第二膜的第二对边缘(例如120b)以气密地密封封闭胶囊(框395)。例如，第一中心腔体111a和第二中心腔体111b一起组成第一对腔体，它们可以通过气密地密封第一对边缘111atop和111btop以及第二对边缘111abottom和111bbottom来形成一个封闭胶囊。通过类似的方式，一起组成第二对腔体的第一偏心腔体112a和第二偏心腔体112b可以通过气密地密封它们的相应的一对顶部边缘和一对底部边缘来形成另一个封闭胶囊。同样，一起组成第三对腔体的第三偏心腔体113a和第四偏心腔体113b可以通过气密地密封它们的相应一对顶部边缘和一对底部边缘来形成另一个封闭胶囊。在第一旋转模具和第二旋转模具反向旋转时，任何其它成对偏心腔体可以会合以形成封闭胶囊，可以通过密封这些对的相应一对底部边缘和一对顶部边缘而将该胶囊气密密封。
[0083]
方法300的框350、360、370(或380-390)、392和395可以重复执行，以形成多个封闭胶囊。在某些实施方式中，在完全利用在框310中制备的第一填充组合物和/或在框320中制备的第二填充组合物和/或在框330中形成的连续第一膜和/或在框340中形成的连续第二膜时，也可以根据需要重复框310、320、330和/或340中的一个或更多个以制备另外的第一填充组合物和/或制备另外的第二填充组合物和/或形成更多连续的第一膜和/或形成更多
连续的第二膜。
[0084]
在形成多个具有多相填充组合物的封闭胶囊时，可以利用方法300以最大限度地减少多个封闭胶囊之间的多相填充组合物的变化性。在某些实施方式中，在按照本文所述方法(例如方法300)制备的多个封闭胶囊之间，多相填充组合物基本上没有变化。如本文中所用的术语“基本上无变化”指每个胶囊具有基本上一致的各相组成。例如，在通过相同方法制备的两个胶囊之间，多相填充组合物在每一相的重量上可以变化最多大约10％、最多大约8％、最多大约5％、最多大约2％或最多大约1％。
[0085]
在本文所述的系统及方法中对“第一”部件(例如第一分配管、第一进料管、第一容器、第一分配机构等)或“第二”部件(例如第二分配管、第二进料管、第二容器、第二分配机构等)的任何指代仅用于区分各种部件，并非暗示操作或组装它们的顺序。在某些实施方式中，可以首先使用“第一”部件，然后使用“第二”部件。在某些实施方式中，可以首先使用“第二”部件，然后使用“第一”部件。在某些实施方式中，可以同时使用“第一”部件和“第二”部件。
[0086]
本文所述的方法(例如方法300)通过将制剂分成两部分而最大限度地减少了多相系统中的相分离问题。一部分(例如第一填充组合物)可以代表制剂的主要相。第二部分(例如第二填充组合物)可以代表制剂的次要相。制剂的第一部分和第二部分会被独立地计量(或分配和/或供应)到楔块中，并通过独立的孔口(即，独立的分配管)或通过共同的孔口(即，联合分配管)通过楔块注射到腔体中(最终形成胶囊)。
[0087]
在某些实施方式中，制剂的第二部分会被配制成具有最大限度地减少离析问题的特性(例如流变性)。这可以通过控制第二制剂部分的固体比例来实现。这也可以通过添加旨在提供期望的流变性的赋形剂来实现(如实施例2所示)。由于可以将制剂第二部分的组合物制成高度浓缩的，因此为了获得期望的流变性而使用的改变流变性的赋形剂的总量会少于通过常规的单部分方法(如实施例2所示)制备的制剂中所使用的赋形剂的总量。
[0088]
本文所述的两部分制剂方法能够有助于提高胶囊中的api均一性，同时最大限度地减少对制剂的组成的影响。这种方法在多种情况下很有用，例如在低粘度多相系统的情况下、在存在低浓度的次要相的情况下、在相之间存在很大的密度差的情况下、在次要相的分离率较高(例如大颗粒尺寸)的情况下、等等。本文说明的方法可能不太适用于高粘度系统，因为据认为(不应理解为限制)随着粘度的提高，所观察到的相分离会减少。
[0089]
例如，所述两部分式旋转模具封装系统的一种应用包括将低粘度多相制剂分成第一填充组合物和第二填充组合物，其中第一填充组合物具有第一粘度，第二填充组合物具有第二粘度。第二填充组合物的第二粘度可以被设计成高于第一填充组合物的第一粘度，以在第二填充组合物中实现一致的api分布。在该应用中，可以将第一量的第一填充组合物和第二量的第二填充组合物准确且精确地结合到单个胶囊中，以获得具有精准量的各个相的最终低粘度多相制剂。
[0090]
本文所述的方法允许制造具有多个相的胶囊，而这对于使用单个机械分配机构(例如泵)进行封装是有挑战性的或不可能的。能实现这一点可以部分地因为多个分配机构的存在，每个分配机构处理一个单独的阶段。本文说明的方法和系统还允许在每个胶囊中获得均匀、准确和精确的填充组合物。
[0091]
与旋转模具过程相结合分配多相液体制剂的概念可以扩展到涵盖由液体与液体、
气体与液体、固体与液体组成的多相系统，以允许精确分配每一相，而这种分配在常规封装过程中难以保持均匀。在某些实施方式中，第一填充组合物和第二填充组合物独立地选自气体、固体颗粒悬浮液、液体、或者它们的组合。在某些实施方式中，一个相(例如主要相)可以是液相，而第二相(例如次要相)可以由固体夹杂物组成。
[0092]
在其中一个相由固体颗粒组成的实施方式中，固体颗粒的尺寸范围可以从亚微米直到泵、楔块和管道能够处理的最大尺寸。可用本文所述的方法封装的示例性固体颗粒包括但不限于珠粒、片剂、胶囊、囊片、小丸、颗粒、以及它们的组合。固体颗粒可以具有选自圆形、椭圆形、长方形和球形的形状。
[0093]
在其中一个相由固体颗粒组成的某些实施方式中，封装可以从具有非常小的颗粒尺寸的固体颗粒的悬浮液转变为大尺寸离散颗粒或珠粒在胶囊中的封装。在颗粒或珠粒较大的情况下，可以将颗粒或珠粒不连续地注射到胶囊中，这与传统的单组分悬浮液相反。随着颗粒的尺寸从小变大，均匀分配它们的任务变得更加困难，这是由于颗粒倾向于提高分离率、由于泵处理这种制剂而不发生堵塞的能力降低、和/或由于最大限度地减少对在某些情况下可能易碎的颗粒的损害的难题。本文所述的系统及方法能够通过在修改机械分配机构(例如泵)、楔块和管道方面提供灵活性来应对这些挑战，以最大限度地减少设备的堵塞和/或对颗粒的损害。
[0094]
本文说明的方法的另一种应用是在将多组分制剂填充到胶囊中时与制剂中的其它组分相比以更高的精度和准确度测量制剂中的一种组分的量。在该应用中，可以从具有高准确度和精度的泵中选择用于需要更高准确度和精确度的组分的机械分配机构(例如分配泵)，而其余的组分可以使用标准机械分配机构(例如标准性能泵)来分配。在该应用中，制剂的多组分组成可以包括通过扩散在胶囊内变成单相的可混溶组分、不可混溶组分、或在胶囊内形成多相系统的部分可混溶组分。
[0095]
这种应用也可适合于高效地制造多个高效api剂量，用于对患者进行滴定，以获得特定的反应(如示例3所示)。这可以通过使用两种原液来实现，其中一种原液是稀释剂，另一种原液包含高浓度的api。可以通过调节添加到每个胶囊中的两种原液的量的比例来制备一系列不同强度的胶囊。换句话说，通过调节第一填充组合物(即，稀释剂)的第一量与第二填充组合物(即，浓缩的api溶液)的第二量的比值来调整胶囊的最终填充组合物的剂量强度。例如，提高第一量与第二量的比例(即，提高稀释剂与浓缩api溶液的比例)会降低胶囊的最终填充组合物的剂量强度。通过类似的方式，降低第一量与第二量的比例(即，降低稀释剂与浓缩api溶液的比例)会提高胶囊的最终填充组合物的剂量强度。
[0096]
在某些实施方式中，本公开涉及一种通过本文所述的任何方法和任何旋转模具封装系统制备的剂型。所述剂型可以是具有外壳组合物和填充组合物的胶囊。
[0097]
胶囊(例如软明胶胶囊)的外壳可以由通常用于液体、流体、糊剂或其它填充组合物的封装的增塑明胶或其它功能性聚合材料形成。
[0098]
胶囊的外壳可以包有一层或更多层包衣，包括但不限于速释包衣、保护性包衣、肠溶性或延迟释放包衣、缓释包衣、屏障包衣、以及它们的组合。胶囊外壳上的一层或多层包衣可用于实现胶囊的受控释放，保护外壳不发生降解，或者释放剂型中的一种或更多种活性成分。或者，可将添加剂(例如果胶或合成聚合物)结合到胶囊外壳中，以减缓或靶向摄入时的溶解。软胶囊外壳上的一层或更多层包衣可以通过任何常规技术来施加，包括但不限
于锅包衣、流化床包衣或喷涂包衣。
[0099]
胶囊的填充组合物可以是液体填充物、气体填充物、半固体填充物、多相填充物等。多相填充物(若存在)可以包括不同的相，这些相例如可以在软胶囊中并排分层。每个层状相可以结合一种活性成分或多种活性成分。
[0100]
填充组合物还可以包括在胶囊封装领域中已知的赋形剂，例如分散剂、表面活性剂、增塑剂、抗氧化剂、调味剂、遮光剂、防腐剂、脆化抑制剂、着剂、染料和颜料、以及崩解剂。
[0101]
待封装在本文所述的剂型中的适当活性成分可以包括api、营养补充剂、用于或美容(例如非药理作用)目的的物质、控制或影响活性成分向胃肠道或吸收部位中释放的功能性赋形剂或活性成分与功能性赋形剂的组合。如果胶囊中存在不同的相(例如固体内含物和液体填充物或半固体填充物)，那么每一相可以包含一种或更多种活性成分。不同相中的活性成分可以相同或不同。
[0102]
本发明考虑到了本领域中已知的任何活性成分的使用。选择活性成分或药物的特定组合完全在本领域技术人员的知识范围之内。在一些实施方式中，活性成分可以包括但不限于以下成分：api、营养剂、营养补充剂、物质、化妆品成分(例如非药理作用)(例如甘氨酸和dha)、以及功能性赋形剂。
[0103]
适当的api可以包括但不限于：镇痛剂、消炎剂、抗蠕虫剂、抗心律失常剂、抗哮喘剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗凝血剂、抗痴呆剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗癫痫剂、抗真菌剂、抗痛风剂、抗高血压剂、抗疟疾剂、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗原虫剂、退热剂、抗甲状腺剂、镇咳剂、抗焦虑剂、镇静剂、安眠剂、剂、神经保护剂、β-阻断剂、心脏肌力剂、细胞粘附抑制剂、皮质类固醇、细胞因子受体活性调节剂、利尿剂、抗帕金森剂、胃肠药剂、组胺h-受体拮抗剂、hmg-coa还原酶抑制剂、角质溶解剂、脂质调节剂、肌肉松弛剂、硝酸盐和其他抗心绞痛药剂、非类固醇抗哮喘剂、营养剂、阿片类镇痛剂、性激素、兴奋剂和抗勃起功能障碍剂。
[0104]
适当的营养药剂可以包括但不限于5-羟基氨酸、乙酰l-肉碱、α-硫辛酸、α-酮戊二酸、蜂产品、甜菜碱盐酸盐、牛软骨素、、鲸蜡醇肉豆蔻脑酸脂、木炭、壳聚糖、胆碱、硫酸软骨素、辅酶q10、胶原、初乳、肌酸、氰钴胺(维生素812)、二甲氨基乙醇、富马酸、锗螯合剂、腺产品、氨基葡萄糖盐酸盐、氨基葡萄糖硫酸盐、甲酯、免疫球蛋白、乳酸、l-肉碱、肝产品、苹果酸、无水麦芽糖、甘露糖(d-甘露糖)、甲基磺酰甲烷、植物甾醇、吡啶甲酸、丙酮酸、红酵母提取物、s-腺苷甲硫氨酸、硒酵母、鲨鱼软骨素、可可碱、硫酸氧钒和酵母。
[0105]
适当的营养补充剂可以包括维生素、矿物质、纤维、脂肪酸、氨基酸、草药补充剂、或者它们的组合。
[0106]
适当的维生素可以包括但不限于：抗坏血酸(维生素c)、b族维生素、生物素、脂溶性维生素、叶酸、羟基柠檬酸、肌醇、矿物抗坏血酸盐、混合生育酚、烟酸(维生素b3)、乳清酸、对氨基苯甲酸、泛酸酯、泛酸(维生素b5)、盐酸吡哆醇(维生素b6)、核黄素(维生素b2)、合成维生素、硫胺素(维生素b1)、生育三烯酚、维生素a、维生素d、维生素e、维生素f、维生素k、维生素油和油溶性维生素。
[0107]
适当的草药补充剂可以包括但不限于：山金车花、越橘、黑升麻、猫爪草、洋甘菊、
紫锥菊、月见草油、胡芦巴、亚麻籽、小白菊、大蒜、姜根、银杏、人参、一枝黄花、山楂、卡瓦胡椒、甘草、水飞蓟、车前草、萝芙木、番泻叶、大豆、圣约翰草、锯叶棕、姜黄、缬草。矿物质可以包括但不限于：硼、钙、螯合矿物质、氯化物、铬、包覆矿物质、钴、铜、白云石、碘、铁、镁、锰、矿物质预混料、矿产品、钼、磷、钾、硒、钠、钒、苹果酸、丙酮酸、锌和其它矿物质。
[0108]
本发明能够减少与调整多组分制剂的剂量和/或配制多相制剂相关的问题，例如时间和费用。本文所述的方法和系统提供了原位调节胶囊填充组合物的剂量的能力。通过这种方式，可以根据需要在单个批次中制造多种剂量，而无需首先制造一整批的单种胶囊填充组合物剂量，然后制造另一整批的另一种胶囊填充组合物剂量。此外，本文说明的方法和系统提供了以安全且有效的方式控制多相制剂的含量的能力，以确保多个胶囊之间的含量一致性。本发明能够减少为了实现多个胶囊之间的含量一致性而对流变改性赋形剂的需求。因此，能够使用更小和更廉价的剂型。
[0109]
说明书性的示例
[0110]
提出以下预言性示例的目的是帮助理解本发明，而不应被解释为具体地限制本文说明和要求保护的本发明。在本领域技术人员的知识范围之内的本发明的变化(包括现在已知的或以后开发的所有等同形式的替代)以及制剂的变化或实验设计的微小变化应被认为落在结合在本文中的本发明的范围之内。
[0111]
示例1：最大限度地减少相分离处理问题的两部分式旋转模具封装
[0112]
对比例1a
[0113]
制备包含990毫克中链甘油三酯(mct)油中的10毫克活物成分(api)的制剂，填充物的量为1克。这种组合物的粘度太低，不能防止分离，并且会导致胶囊中的api含量变化很大。
[0114]
本发明的示例1b
[0115]
根据在此所述的过程，防止该制剂的相分离的一种方法是将该制剂分成如下两个制剂部分：a)第1部分包含975毫克mct，b)第2部分包含15毫克mct中的10毫克api。在分开之后，第2部分的固体含量为40％，并产生具有足以防止api分离的粘度的可流动糊状物。通过将两个制剂部分分别计量到楔块中，与作为稀释的单组分悬浮液处理相比，更容易获得准确剂量的api。
[0116]
示例2：最大限度地减少相分离处理问题并减少流变改性赋形剂的使用的两部分式旋转模具封装
[0117]
对比例2a
[0118]
制剂包含10毫克api、740毫克mct油和250毫克用于调节制剂的流变性的赋形剂，该制剂总共1000毫克。在选择赋形剂的量时，基于制剂的总重量，假定调节制剂的流变性以获得适合于单组分填充物的制剂所需的赋形剂的浓度为25重量％。
[0119]
本发明的示例2b
[0120]
相比之下，如果按照本文所述的过程使用两部分计量方法，那么第二部分可以是浓缩的，并且不需要这么多的流变改性赋形剂。为了对比，假设流变改性赋形剂的量仍具有与上述的对比例2a相同的赋形剂/mct比(大约250:740)。
[0121]
这两个制剂部分现在变成：a)部分1-760毫克mct，和b)部分2-10毫克api、170毫克mct和60毫克流变改性赋形剂。
[0122]
这导致每粒胶囊的流变改性赋形剂从对比例2a的单组分系统中的250毫克减少到本发明的示例2b的双部分系统中的60毫克。
[0123]
示例3：调整胶囊中的api剂量的两部分式旋转模具封装
[0124]
可以将需要10种高效api强度的产品配制成包含两部分制剂系统的两部分制剂，其中：a)第1部分是高度浓缩的api部分，b)第2部分是稀释剂部分。
[0125]
使用这种方法，可以仅制备两个制剂部分，并且可以在封装期间调节这两个制剂部分的比例，以调整胶囊中的api剂量，如下表1所示。这减少了为每个api剂量生产不同批次的要求，而使用传统的单组分注射方法则需要这样做。
[0126]
表1-api剂量调整
[0127][0128]
示例4：形成气体/液体/固体多相胶囊的两部分式旋转模具封装
[0129]
第一填充组合物包括api在醇中的浓溶液。
[0130]
第二填充组合物包括氮气或空气。
[0131]
在明胶外壳组合物(由连续的第一明胶膜和连续的第二明胶膜形成)中组合第一量的第一填充组合物(api在醇中的浓溶液)与第二量的第二填充组合物(氮气或空气)。干燥后，酒精会透过外壳蒸发，从而将api和氮气留在胶囊中。由于酒精/api的体积相对于胶囊中的氮气的总体积较小，因此胶囊不会因酒精体积的损失而塌陷。
[0132]
为了简化解释，本公开的方法的实施方式被描绘和描述为一系列动作。但是，根据本公开的动作可以按多种顺序发生和/或同时发生，并且可以具有在本文未呈现和描述的其它动作。此外，并非所有示出的动作都是实现所公开的主题的方法所必需的。此外，本领域技术人员应理解和意识到，也可以通过状态图或事件将这些方法表示为一系列相关的状态。
[0133]
在上面的说明中，阐述了许多具体细节，例如具体的材料、尺寸和过程参数等，以提供对本发明的透彻理解。在一个或多个实施方式中，可按适当的方式组合特定的特征、结构、材料或特点。词语“示例性”或其变化形式在本文中用于表示“用作示例、实例或例示”。在本文中被描述为“示例性”的任何方面或设计与其它方面或设计相比不一定是优选的或有利的。相反，“示例性”一词的使用旨在以具体的方式呈现概念。如本技术中所用的术语“或”旨在表示包含性的“或”，而不是排他性的“或”。也就是说，除非另有说明或从上下文能明确，否则“x包括a或b”旨在表示任何自然的包含性排列。也就是说，如果x包括a；x包括b；或者x包括a和b，那么在任何前述情况下都满足“x包括a或b”。在本说明书中对“实施方式”、“某些实施方式”或“一个实施方式”的指代指在至少一个实施方式中包括与该实施方式相关的特定特征、结构或特点。因此，在本说明书中的不同位置出现的短语“实施方式”、“某些实施方式”或“一个实施方式”不一定都指代同一个实施方式。
[0134]
本发明是参照其具体示例性实施方式说明的。因此，说明书和附图应视为示例性的，而不是限制性的。除了在本文中示出和说明的修改之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员来说将变得明显，并且在所附权利要求的范围之内。

技术特征：

1.一种系统，包括：第一旋转封装模具，其包括第一组模腔；第一旋转封装模具上的连续的第一膜；第二旋转封装模具，其包括第二组模腔；第二旋转封装模具上的连续的第二膜；位于第一旋转封装模具与第二旋转封装模具之间的楔块；一个或更多个分配管，所述一个或更多个分配管集成到所述楔块中并与所述第一组模腔或所述第二组模腔中的至少一个腔体对准，所述一个或更多个分配管被配置成将第一填充组合物和第二填充组合物注射到所述至少一个腔体中；用于通过第一进料管将第一量的第一填充组合物分配至所述一个或更多个分配管的第一机械分配机构；以及用于通过第二进料管将第二量的第二填充组合物分配至所述一个或更多个分配管的第二机械分配机构。2.如权利要求1所述的系统，还包括同步机构，该同步机构用于使第一旋转封装模具和第二旋转封装模具中的至少一个的旋转与第一机械分配机构和第二机械分配机构中的至少一个同步，使得第一量的第一填充组合物和第二量的第二填充组合物在连续的第一膜或连续的第二膜中的至少一个与楔块之间被及时地留存在第一组模腔或第二组模腔中的所述至少一个腔体中。3.如前述权利要求中任一项所述的系统，包括第一分配管和与第一分配管分开的第二分配管，其中所述第一分配管在侧向上偏离所述第二分配管，其中所述第一进料管是独立的，或者是第一分配管的整体延续部分，并且其中所述第二进料管是独立的，或者是第二分配管的整体延续部分。4.如权利要求3所述的系统，其中所述第一分配管在所述楔块中偏心地布置，并且与第一旋转封装模具中的第一组模腔中或第二旋转封装模具中的第二组模腔中的第一偏心腔体对准，所述第一分配管被配置用于将第一量的第一填充组合物注射到所述第一偏心腔体中。5.如权利要求4所述的系统，其中所述第二分配管在所述楔块中居中地布置，并且与第一旋转封装模具中的第一组模腔中的第一中心腔体的和第二旋转封装模具中的第二组模腔中的第二中心腔体对准，所述第一分配管被配置用于将第一量的第一填充组合物联合注射到所述第一中心腔体和所述第二中心腔体中，其中所述第一中心腔体和所述第二中心腔体一起构成一对模腔，这对模腔形成完整胶囊。6.如权利要求4所述的系统，其中所述第二分配管在所述楔块中偏心地布置，并与第一组模腔或第二组模腔中的不同于所述第一偏心腔体的第二偏心腔体对准，所述第二分配管被配置用于将第二量的第二填充组合物注射到所述第二偏心腔体中。7.如权利要求1-2中任一项所述的系统，包括联合分配管，其中所述第一进料管和所述第二进料管汇合为该联合分配管。8.如权利要求7所述的系统，其中所述联合分配管在所述楔块中偏心地布置，并与第一组模腔或第二组模腔中的偏心腔体对准，所述联合分配管被配置用于将第一量的第一填充组合物和第二量的第二填充组合物联合分配到所述偏心腔体中。
9.如权利要求7所述的系统，其中所述联合分配管在所述楔块中居中地布置，并且与第一旋转封装模具中的第一组模腔中的第一中心腔体和第二旋转封装模具中的第二组模腔中的第二中心腔体对准，所述联合分配管被配置用于将第一量的第一填充组合物和第二量的第二填充组合物联合分配到所述第一中心腔体和所述第二中心腔体中，其中所述第一中心腔体和所述第二中心腔体一起构成一对模腔，这对模腔被配置成形成完整胶囊。10.如前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述第一机械分配机构和所述第二机械分配机构中的至少一个是泵。11.如前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述第一填充组合物和所述第二填充组合物独立地是气体、固体颗粒悬浮液、液体、或它们的组合。12.一种用于改善多相填充组合物的含量一致性的方法，该方法包括：制备第一填充组合物；制备包含活物成分(api)的第二填充组合物；在由第一组模腔组成的第一旋转封装模具上形成连续的第一膜；在由第二组模腔组成的第二旋转封装模具上形成连续的第二膜；使用第一机械分配机构通过第一进料管将第一量的第一填充组合物机械地分配至第一分配管，所述第一分配管被集成到位于第一旋转封装模具与第二旋转封装模具之间的楔块中，并与第一组模腔或第二组模腔中的至少一个腔体对准；使用第二机械分配机构通过第二进料管将第二量的第二填充组合物机械地分配至第二分配管，其中所述第二分配管与第一分配管相同，或者与第一分配管分开；使第一旋转封装模具和第二旋转封装模具沿相反方向旋转，以在第一旋转封装模具与第二旋转封装模具之间与连续的第一膜和连续的第二膜接触，以形成封闭胶囊，并将第一量的第一填充组合物和第二量的第二填充组合物留存在连续的第一膜与连续的第二膜之间的封闭胶囊内。13.如权利要求12所述的方法，还包括熔合所述连续的第一膜的第一对边缘和所述连续的第二膜的第二对边缘，以气密地密封所述封闭胶囊。14.如权利要求12-13中任一项所述的方法，其中机械地分配第一量的第一填充组合物与机械地分配第二量的第二填充组合物和旋转第一封装模具和第二封装模具同步，以允许将第一量的第一填充组合物和第二量的第二填充组合物及时留存在所述封闭胶囊内。15.如权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述第一进料管独立地或整体地连接至所述第一分配管，并且其中所述第二进料管独立地或整体地连接至所述第二分配管，其中所述第二分配管是与所述第一分配管分开的，并且其中所述第一分配管在侧向上偏离所述第二分配管。16.如权利要求15所述的方法，还包括通过第一分配管将第一量的第一填充组合物注射到第一组模腔或第二组模腔中的第一偏心腔体中，其中所述第一分配管在楔块中偏心地布置，并与第一组模腔或第二组模腔中的所述偏心腔体对准。17.如权利要求16所述的方法，还包括通过第二分配管将第二量的第二填充组合物注射到第一组模腔中的第一中心腔体和第二组模腔中的第二中心腔体中，其中所述第二分配管在所述楔块中居中地布置，并与所述第一中心腔体和所述第二中心腔体对准，其中所述第一中心腔体和所述第二中心腔体一起构成一对模腔，这对模腔被配置成形成完整胶囊。
18.如权利要求16所述的方法，还包括通过第二分配管将第二量的第二填充组合物注射到第一组模腔或第二组模腔中的不同于第一偏心腔体的第二偏心腔体中，其中所述第二分配管在所述楔块中偏心地布置，并与所述第二偏心腔体对准。19.如权利要求17-18中任一项所述的方法，其中注射第一量的第一填充组合物和注射第二量的第二填充组合物是按顺序进行或同时进行的。20.如权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述第一进料管和所述第二进料管汇合为所述联合分配管。21.如权利要求20所述的方法，其中所述联合分配管在所述楔块中偏心地布置，并与第一组模腔或第二组模腔中的偏心腔体对准。22.如权利要求20所述的方法，其中所述联合分配管在所述楔块中居中地布置，并与第一组模腔中的第一中心腔体和第二组模腔中的第二中心腔体对准，其中所述第一中心腔体和所述第二中心腔体一起构成一对模腔，这对模腔被配置成形成完整胶囊。23.如权利要求20-22中任一项所述的方法，还包括通过所述联合分配管将第一量的第一填充组合物和第二量的第二填充组合物联合注射到单个腔体中。24.如权利要求12-23中任一项所述的方法，其中所述第一机械分配机构和所述第二机械分配机构中的至少一个是泵。25.如权利要求12-24中任一项所述的方法，其中所述第一填充组合物和所述第二填充组合物独立地是气体、固体颗粒悬浮液、液体、或它们的组合。26.如权利要求12-25中任一项所述的方法，还包括形成具有多相填充组合物的多个封闭胶囊，使得所述多相填充组合物在所述多个封闭胶囊之间基本上没有变化。27.一种用于调整胶囊填充组合物的剂量强度的方法，该方法包括：制备第一填充组合物；制备第二填充组合物；在由第一组模腔组成的第一旋转封装模具上形成连续的第一膜；在由第二组模腔组成的第二旋转封装模具上形成连续的第二膜；使用第一机械分配机构通过第一进料管将第一量的第一填充组合物机械地分配至第一分配管，所述第一分配管被集成到位于第一旋转封装模具与第二旋转封装模具之间的楔块中，并与第一组模腔和/或第二组模腔中的至少一个腔体对准；使用第二机械分配机构通过第二进料管将第二量的第二填充组合物机械地分配至第二分配管，其中所述第二分配管可以与第一分配管相同，或者与第一分配管分开；使第一旋转封装模具和第二旋转封装模具沿相反方向旋转，以在第一旋转封装模具与第二旋转封装模具之间与连续的第一膜和连续的第二膜接触，以形成封闭胶囊，并将第一量的第一填充组合物和第二量的第二填充组合物留存在连续的第一膜与连续的第二膜之间的封闭胶囊内，其中所述胶囊填充组合物的剂量强度是由所述第一量的第一填充组合物和所述第二量的第二填充组合物决定的。28.如权利要求27所述的方法，其中所述第一填充组合物包含稀释剂，所述第二填充组合物包含浓缩的活物成分(api)溶液。29.如权利要求27-28中任一项所述的方法，还包括调节所述第一量的第一填充组合物
与所述第二量的第二填充组合物的比例，以调整所述填充组合物的剂量强度。30.如权利要求29所述的方法，其中提高第一量与第二量的比例会降低填充组合物的剂量强度。31.如权利要求29所述的方法，其中降低第一量与第二量的比例会提高填充组合物的剂量强度。32.一种系统，包括：第一旋转封装模具，其包括第一组模腔；第二旋转封装模具，其包括第二组模腔；位于第一旋转封装模具与第二旋转封装模具之间的楔块；集成到所述楔块中并与所述第一组模腔和/或所述第二组模腔中的至少一个腔体对准的一个或更多个分配管，所述一个或更多个分配管被配置成将第一填充组合物和第二填充组合物注射到所述至少一个腔体中；用于通过第一进料管将第一量的第一填充组合物分配至所述一个或更多个分配管的第一机械分配机构；以及用于通过第二进料管将第二量的第二填充组合物分配至所述一个或更多个分配管的第二机械分配机构。

技术总结

本文公开了一种用于制造胶囊的旋转模具封装系统及方法及其用途。该旋转模具封装系统及方法可以用于改善胶囊中的多相填充组合物的含量一致性。该旋转模具封装系统及方法还可以用于调整胶囊中的填充组合物的剂量强度。以用于调整胶囊中的填充组合物的剂量强度。

技术研发人员：

L.D.富尔珀

受保护的技术使用者：

R.P.谢勒技术有限公司

技术研发日：

2021.04.30

技术公布日：

2023/2/28