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包含美洛昔康的药物组合物的制作方法

包含美洛昔康的药物组合物
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求以下专利的优先权：于2020年4月6日提交的美国临时专利申请号63/006,023；于2020年4月6日提交的美国专利申请号16/841,436；于2020年4月7日提交的美国专利申请号16/842,063；以及于2020年5月6日提交的美国专利申请号16/867,929；所有这些文献的全部内容以引用方式明确并入本文。

背景技术：

3.美洛昔康，具有如下结构：
[0004][0005]
是一种表现出抗炎、镇痛和解热活性的非甾体类抗炎(nonsteroidal anti-inflammatory,nsaid)药物。美洛昔康作用机制可与前列腺素合成酶(环加氧酶，cox)抑制有关，前列腺素合成酶参与花生四烯酸级联的初始步骤，从而导致前列腺素、血栓素和前列环素的形成减少。

技术实现要素：

[0006]
美洛昔康和一些其他nsaid具有不良的水溶性，该不良的水溶性可降低生物利用度并减缓因使用它们而导致的疼痛缓解的开始。一种增加美洛昔康的溶解度和生物利用度的手段是通过使用环糊精。环糊精(也被称为环状直链淀粉)通常是形成桶状形状的环状多糖。环糊精有助于提高其他分子的生物利用度，因为环糊精在内侧是疏水的并且在外侧是亲水的，这有助于促进分子的运输。天然存在的环糊精包括六个、七个和八个葡萄糖单元(分别为α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)。然而，含有更多或更少葡萄糖单元的合成环糊精是可能的。在水溶液中，环糊精可以通过将药物掺入环糊精环的中心/疏水性部分而与药物形成复合物(即，包合物)；尽管环糊精化合物也已知以胶束型结构聚集在药物周围。环糊精的这种能力可以允许它们充当载体以增加溶解度较低的药物的生物利用度。
[0007]
一些实施方式包括一种偏头痛的方法，所述方法包括：选择具有对先前偏头痛反应不足的病史的人偏头痛患者，以及向所述偏头痛患者口服施用某一剂型，其中所述剂型包含以下物质的组合：1)美洛昔康与磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)的复合物、2)碳酸氢盐、和3)利扎曲坦。
[0008]
一些实施方式包括一种美洛昔康在环糊精中的包合物。
[0009]
一些实施方式包括一种剂型，所述剂型包含：1)美洛昔康和环糊精的包合物、或2)
美洛昔康和碳酸盐或碳酸氢盐。
[0010]
一些实施方式包括一种口服施用美洛昔康的方法，所述方法包括向需要的患者口服施用本文所述的剂型。
[0011]
一些实施方式包括一种静脉内施用美洛昔康的方法，所述方法包括向需要的患者静脉内施用本文所述的剂型。
[0012]
本文公开了用于环糊精和美洛昔康与碳酸氢盐的包合物的制剂及其使用方法。
[0013]
本文公开了用于通过口服、肠内、静脉内、肌内、皮下、鼻内或其他肠胃外手段将美洛昔康与环糊精一起递送至受试者的制剂和方法。
[0014]
还公开了用于通过口服、肠内、静脉内、肌内、皮下、鼻内或其他肠胃外手段向受试者递送具有美洛昔康、环糊精和碳酸氢盐的剂型来疼痛和与病况相关的疼痛的方法。
[0015]
利扎曲坦和美洛昔康的组合(在本文中为方便起见称为“主题组合”)可用于多种疼痛病况。
[0016]
利扎曲坦具有如下所示的结构。
[0017][0018]
利扎曲坦
[0019]
一些实施方式包括一种主题组合，所述主题组合包含：用于人偏头痛的1)美洛昔康和环糊精的包合物、2)利扎曲坦、和3)碳酸氢盐。偏头痛可以是难治性偏头痛。人可有对先前反应不足的病史。
[0020]
一些实施方式包括一种包含利扎曲坦和美洛昔康的主题组合，与安慰剂、利扎曲坦或美洛昔康相比，所述主题组合在具有对先前急性反应不足的病史的患者的偏头痛的急性中具有快速、持续、实质性和统计学上显著的功效。
[0021]
一些实施方式包括一种包含利扎曲坦和美洛昔康的主题组合，与利扎曲坦、美洛昔康或安慰剂相比，所述主题组合需要显著更少的救援药物使用。
附图说明
[0022]
图1是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的绘示图。
[0023]
图2是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
[0024]
图3是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
[0025]
图4是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
[0026]
图5是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
[0027]
图6是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
[0028]
图7是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
[0029]
图8是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
[0030]
图9是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
[0031]
图10是在实施例2中描述并在表6中包含的结果的另一绘示图。
[0032]
图11是本文所述剂型的一个实施方式和市售美洛昔康剂型在前24小时中的各个时间点的美洛昔康血浆浓度的曲线图。
[0033]
图12是实施例6中所述的美洛昔康/利扎曲坦剂型和市售美洛昔康剂型在前24小时中的各个时间点的美洛昔康血浆浓度的曲线图。
[0034]
图13是实施例6中所述的美洛昔康/利扎曲坦剂型和市售美洛昔康剂型在前12小时中的各个时间点的利扎曲坦血浆浓度的曲线图。
[0035]
图14示出了在实施例11中所述的美洛昔康/利扎曲坦、利扎曲坦、moseic美洛昔康和安慰剂的剂型的给药后的前4小时中的各个时间点报告疼痛缓解的受试者的百分比的曲线图。
[0036]
图14a示出了在1.0小时和1.5小时报告美洛昔康、利扎曲坦和美洛昔康/利扎曲坦相对于安慰剂的疼痛缓解的受试者的百分比。
[0037]
图15示出了在实施例11中所述的美洛昔康/利扎曲坦、利扎曲坦、moseic美洛昔康和安慰剂的剂型给药后在2小时、4小时、12小时和16小时实现无痛(pain freedom)的受试者的百分比。
[0038]
图16a示出了在实施例11中所述的美洛昔康/利扎曲坦、利扎曲坦、moseic美洛昔康和安慰剂的剂型的给药后2小时至24小时实现持续无痛的受试者的百分比。
[0039]
图16b示出了在实施例11中所述的美洛昔康/利扎曲坦、利扎曲坦、moseic美洛昔康和安慰剂的剂型的给药后2小时至24小时实现持续的疼痛缓解的受试者的百分比。
[0040]
图17a示出了在实施例11中所述的美洛昔康/利扎曲坦、利扎曲坦、moseic美洛昔康和安慰剂的剂型的给药后2小时至48小时实现持续无痛的受试者的百分比。
[0041]
图17b示出了在实施例11中所述的美洛昔康/利扎曲坦、利扎曲坦、moseic美洛昔康和安慰剂的剂型的给药后2小时至48小时实现持续的疼痛缓解的受试者的百分比。
[0042]
图17c示出了对于美洛昔康、利扎曲坦和美洛昔康/利扎曲坦，在2小时至48小时相对于安慰剂实现持续无痛的受试者的百分比。
[0043]
图17d示出了对于美洛昔康、利扎曲坦和美洛昔康/利扎曲坦，在2小时至48小时相对于安慰剂实现持续疼痛缓解的受试者的百分比。
[0044]
图18示出了在实施例11中所述的美洛昔康/利扎曲坦、利扎曲坦、moseic美洛昔康和安慰剂的剂型给药后24小时服用救援药物的受试者的百分比。
[0045]
图19a和图19b示出了对于在实施例12中服用美洛昔康/利扎曲坦和安慰剂的受试者而言，具有无痛和最烦人的症状的消退的受试者的百分比。
[0046]
图20示出了对于在实施例12中服用美洛昔康/利扎曲坦和安慰剂的受试者而言，随时间推移实现无痛的受试者的百分比。
[0047]
图21示出了对于在实施例12中服用美洛昔康/利扎曲坦和安慰剂的受试者而言，随时间推移实现最烦人症状的消失的受试者的百分比。
[0048]
图22a和图22b示出了对于在实施例12中服用美洛昔康/利扎曲坦和安慰剂的受试者而言，在2-24小时和2-48小时实现无痛的受试者的百分比。
[0049]
图23示出了对于实施例12中服用美洛昔康/利扎曲坦和安慰剂的受试者而言，在2-24小时实现无痛进展的受试者的百分比。
[0050]
图24示出了对于实施例12中服用美洛昔康/利扎曲坦和安慰剂的受试者而言，服用救援药物的受试者的百分比。
[0051]
图25示出了对于在实施例12中服用美洛昔康/利扎曲坦和安慰剂的受试者而言，在24小时没有功能障碍的受试者的百分比。
[0052]
图26示出了对于在实施例12中服用美洛昔康/利扎曲坦和安慰剂的受试者而言，在2小时具有“非常多改善的”或“大大改善的”的患者对变化的总体印象(patient global impression of change,pgi-c)的受试者的百分比。
具体实施方式
[0053]
本文提供了具有nsaid(例如美洛昔康)和环糊精(任选地在包合物中)和/或碳酸氢盐的剂型，以及使用所述剂型进行的方法。
[0054]
剂型可以经肠内给予，包括但不限于口服、舌下或直肠递送；或经肠胃外给予，包括但不限于静脉内、肌内、鼻内或皮下递送。
[0055]
一些方法包括施用组合与以下物质一起配制的nsaid的产品：a)环糊精和/或b)缓冲剂。在一些实施方式中，所述方法涉及用包含美洛昔康和环糊精和/或碳酸盐/碳酸氢盐的药物制剂患者。方法实施方式还可包括患者以增加美洛昔康在患者体内的生物利用度或增加美洛昔康变得生物可利用的速率。
[0056]
美洛昔康、环糊精(例如sbeβcd)和碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)的组合可显著增加美洛昔康在口服施用后的溶解度和吸收率，与此同时维持美洛昔康在口服施用后在哺乳动物(例如人)中延长的血浆浓度半衰期。
[0057]
美洛昔康、环糊精(例如sbeβcd)和碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)的组合可显著增加美洛昔康在口服施用后在哺乳动物(例如人)中的口服生物利用度。
[0058]
除非另有说明，否则本文中通过结构、名称或任何其他方式对化合物(例如美洛昔康或利扎曲坦)的任何提及，包括药学上可接受的盐、替代的固体形式(例如多晶型物)、溶剂化物、水合物、对映异构体、互变异构体，氘改性形式，或任何其他化学物质(例如前体、前药)，或可在如本文所述使用所述化合物的条件下快速转化为本文所述化合物的任何其他化学物质。
[0059]
主题组合可以经肠内给予，包括但不限于口服、舌下或直肠递送；或经肠胃外给予，包括但不限于静脉内、肌内、鼻内或皮下递送。在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦均口服施用。在一些实施方式中，美洛昔康静脉内施用，并且利扎曲坦口服施用。在一些实施方式中，美洛昔康肌内施用，并且利扎曲坦口服施用。
[0060]
通常，施用美洛昔康和利扎曲坦的组合，使得美洛昔康和利扎曲坦相对于彼此在短时间内被人接受。例如，美洛昔康和利扎曲坦可以在彼此的约2小时内、约1小时内、约30分钟内、约20分钟内、约15分钟内、约10分钟内、约5分钟内或约1分钟内施用。在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用，所述同时施用出于本公开的目的包括在约5分钟内施用。在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦在单一剂型中施用。
[0061]
术语“(treating/treatment)”广泛地包括任何类型的活动，包括对人或
其他动物的疾病的诊断、治愈、缓解或预防，或者以其他方式影响人或其他动物的身体的结构或任何功能的任何活动。
[0062]
该剂型或主题组合可用于任何类型的疼痛或提供对任何类型的疼痛的缓解，所述任何类型的疼痛包括但不限于偏头痛和其他类型的头痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、神经性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、局部疼痛、全身性疼痛、癌症相关的疼痛、急性疼痛，由于损伤引起的疼痛、由于疾病(例如，发烧)引起的疼痛、手术后疼痛，等等。在一些情况下，疼痛缓解可以是减轻的(palliative)，或者疼痛缓解可以独立于疾病或病况的改善或疾病或病况的潜在原因而提供。例如，虽然潜在疾病没有改善或可能继续发展，但是患有该疾病的个体可经历疼痛缓解。在一些实施方式中，疼痛影响肌肉、神经、软骨、骨、韧带、肌腱、腱鞘、滑囊，或关节。
[0063]
偏头痛是一种失能性神经系统病症，其特征是伴有恶心和对光和声音的敏感性的脉动性头疼的复发发作。这种疼痛可以是中度至重度的，但往往是严重的并且致使失能的(incapacitating)，需要卧床休息。头痛可影响头部的一半，可为脉动性的，并且可持续2至72小时。相关症状可包括恶心、呕吐、光敏感性(畏光)、声音敏感性(声音恐惧症)或气味敏感性。偏头痛疼痛可伴有视惑(disturbed vision)。偏头痛疼痛可因身体活动而加剧。偏头痛可与先兆有关，先兆可为短暂时段的视觉干扰，其表明头痛很快就会发生。一些偏头痛患者可没有先兆。
[0064]
在一些实施方式中，正在进行偏头痛疼痛的人患有异常性疼痛，例如伴有其偏头痛发作的皮肤异常性疼痛。异常性疼痛，例如皮肤异常性疼痛，是由正常的非疼痛刺激(例如梳头发、戴眼镜、洗澡等)引起的疼痛。患有异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)的患者被认为不太可能对曲坦类药物反应良好。
[0065]
目前的是次优的，其中大于70％的患者报告对现有的急性不满意。所报告的患者不满意的最常见原因是疼痛缓解开始缓慢、疼痛缓解不一致、以及同一天中的疼痛复发。次优的急性与显著增加的新发作慢性偏头痛风险相关，这可以通过改善急性结果来预防。
[0066]
向患有偏头痛(例如偏头痛疼痛或先兆的急性发作)的人施用主题组合可迅速导致偏头痛症状(例如疼痛、恶心、呕吐、畏光或声音恐惧症)例如在约5分钟或约5分钟内(意为“在约5分钟或在约5分钟内”的简写)、在约10分钟或约10分钟内、在约30分钟或约30分钟内、在约1小时或约1小时内、在约90分钟或约90分钟内、在约2小时或约2小时内、在约2.5小时或约2.5小时内，或在约3小时或约3小时内减轻。在一些实施方式中，人在约1小时或约1小时内、在约90分钟或约90分钟内、在约2小时或约2小时内、在约2.5小时或约2.5小时内、或在约3小时或约3小时内经历疼痛(例如头痛或偏头痛疼痛、恶心、呕吐、畏光和/或声音恐惧症)的减轻或完全缓解。在一些实施方式中，所经历的缓解大于通过接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康所经历的缓解。在一些实施方式中，所经历的缓解大于通过接受相同量的美洛昔康而不使用利扎曲坦所经历的缓解。
[0067]
主题组合可以在偏头痛疼痛的最早病征时或在偏头痛的最早病征后不久(例如在约1分钟内、约5分钟内、约10分钟内、约15分钟内、约20分钟内、约30分钟内或约1小时内)施用。在此早期状态，疼痛可仍然是轻微的，或者在疼痛进展到中度或重度强度之前。对于一些方法，可以在偏头痛疼痛已经达到中度或重度强度时施用主题组合。
[0068]
在一些实施方式中，向患有或经选择为患有功能性障碍的人偏头痛患者施用美洛昔康和利扎曲坦的组合。在一些实施方式中，导致人偏头痛患者能够在接受后24小时内恢复正常活动。
[0069]
美洛昔康和利扎曲坦的组合可对偏头痛的急性具有不同的双重作用机制。美洛昔康是受缓慢吸收限制的强效、cox-2优先的nsaid。利扎曲坦是一种据信对偏头痛有功效的有效5-ht1
b/d
激动剂。
[0070]
在特定时间段(例如“在2小时”)观察到症状缓解或减轻是有用的，因为其允许在特定或一致的时间点评估有效性，这有助于患者之间的比较。在特定的时间段内(例如“约2小时内”)观察到症状缓解或减轻是有用的，因为期望尽早发生症状的缓解或减轻，并且规定在特定时间内发生缓解为所期望发生的缓解提供指导。
[0071]
对于一些方法，施用主题组合可实现偏头痛疼痛、恶心、呕吐、畏光或声音恐惧症的减轻持续至少约一小时、至少约两小时、至少约三小时、至少约四小时、至少约六小时、至少约八小时、约8-24小时、约24小时或超过24小时。
[0072]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后两小时，人经历比人在接受相同量的美洛昔康而不使用利扎曲坦后两小时所经历的更大的疼痛缓解。
[0073]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后二十四小时，人经历比人在接受相同量的美洛昔康而不使用利扎曲坦后二十四小时所经历的更大的疼痛缓解。
[0074]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后两小时，人经历比人在接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康后两小时所经历的更大的疼痛缓解。
[0075]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后二十四小时，人经历比人在接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康后二十四小时所经历的更大的疼痛缓解。
[0076]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后两小时，人经历比人在接受相同量的美洛昔康而不使用利扎曲坦后两小时所经历的更大的恶心缓解。
[0077]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后二十四小时，人经历比人在接受相同量的美洛昔康而不使用利扎曲坦后二十四小时所经历的更大的恶心缓解。
[0078]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后两小时，人经历比人在接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康后两小时所经历的更大的恶心缓解。
[0079]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后二十四小时，人经历比人在接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康后二十四小时所经历的更大的恶心缓解。
[0080]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后两小时，人经历比人在接受相同量的美洛
昔康而不使用利扎曲坦后两小时所经历的更大的呕吐缓解。
[0081]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后二十四小时，人经历比人在接受相同量的美洛昔康而不使用利扎曲坦后二十四小时所经历的更大的呕吐缓解。
[0082]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后两小时，人经历比人在接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康后两小时所经历的更大的呕吐缓解。
[0083]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后二十四小时，人经历比人在接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康后二十四小时所经历的更大的呕吐缓解。在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后两小时，人经历比人在接受相同量的美洛昔康而不使用利扎曲坦后两小时所经历的更大的畏光缓解。
[0084]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后二十四小时，人经历比人在接受相同量的美洛昔康而不使用利扎曲坦后二十四小时所经历的更大的畏光缓解。
[0085]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后两小时，人经历比人在接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康后两小时所经历的更大的畏光缓解。
[0086]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后二十四小时，人经历比人在接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康后二十四小时所经历的更大的畏光缓解。
[0087]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后两小时，人经历比人在接受相同量的美洛昔康而不使用利扎曲坦后两小时所经历的更大的声音恐惧症缓解。
[0088]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后二十四小时，人经历比人在接受相同量的美洛昔康而不使用利扎曲坦后二十四小时所经历的更大的声音恐惧症缓解。
[0089]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后两小时，人经历比人在接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康后两小时所经历的更大的声音恐惧症缓解。
[0090]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后二十四小时，人经历比人在接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康后二十四小时所经历的更大的声音恐惧症缓解。
[0091]
在一些实施方式中，接受主题组合的人具有对先前偏头痛响应不足的病史。例如，如果询问该人在大多数发作的两小时内他或她是否没有疼痛并且给予回答“从不”、“很少”、“少于一半的时间”或“一半或更多的时间”的选项；并且该人回答“从不”、“很少”或“少于一半的时间”，则该人对该的响应不足。同样，如果问该人一剂药物是否通常缓解该人的头痛并保持免受头痛至少24小时，并且给予回答“从不”、“很少”、“少于一半
的时间”或“一半或更多的时间”的选项；并且该人回答“从不”、“很少”或“少于一半的时间”，则该人对该的响应不足。
[0092]
在一些实施方式中，接受主题组合的人已经表明他或她在大多数发作的的两小时内“从未”没有疼痛。在一些实施方式中，接受主题组合的人已经表明他或她在大多数发作的的两小时内“很少”没有疼痛。在一些实施方式中，接受主题组合的人已经表明他或她在大多数发作的的两小时内“少于一半的时间”没有疼痛。
[0093]
在一些实施方式中，接受主题组合的人已经表明一剂药物“从未”缓解应答者的头痛并且保持免受头痛至少24小时。在一些实施方式中，接受主题组合的人已经表明一剂药物“很少”缓解应答者的头痛并且保持免受头痛至少24小时。在一些实施方式中，接受主题组合的人已经表明一剂药物“少于一半的时间”缓解应答者的头痛并且保持免受头痛至少24小时。
[0094]
在一些实施方式中，如通过小于7、小于6、小于5、小于4、小于3、小于2、1-2、2-3、3-4、4-5、5-6或6-7的偏头痛优化问卷(mtoq-4)的总平均得分所评估的，接受主题组合的人具有对先前偏头痛反应不足的病史。在一些实施方式中，人在接受主题组合(例如包含美洛昔康和利扎曲坦的组合)之前已经具有先前曲坦类使用。
[0095]
在一些实施方式中，接受主题组合(例如包含美洛昔康和利扎曲坦的组合)的人患有偏头痛，并且可具有对先前偏头痛反应不足的病史。在一些实施方式中，患有偏头痛的人没有丛集性头痛或其他类型的偏头痛。在一些实施方式中，患有偏头痛的人没有慢性每日头痛。在一些实施方式中，患有偏头痛的人每月的非偏头痛性头痛天数不大于15天、15-20天、20-25天、25-28天、28-30天或30-31天。在一些实施方式中，患有偏头痛的人没有严重心血管疾病的病史。在一些实施方式中，患有偏头痛的人没有不受控的高血压。
[0096]
在一些实施方式中，还可以施用剂型以缓解关节炎疼痛。在一些实施方式中，可以施用剂型以缓解关节炎的其他病征和/或症状。关节炎的示例包括但不限于类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎(少关节和多关节病程)、骨关节炎、侵蚀性骨关节炎、血清阴性(非类风湿性)、关节病、非关节性风湿病、关节周围疾患、中轴型脊柱关节炎、髋关节暂时性骨质疏松症、椎体压缩性骨折(vertebral crush fractures)、骨质疏松症，以及包括夏科氏足(charcot's foot)的神经性关节病、包括强直性脊柱炎的中轴型脊柱关节炎，以及sapho综合征。在其他实施方式中，关节炎疼痛可以是慢性的或急性的。在一些实施方式中，可以施用所述剂型以缓解关节炎的病征和/或症状，包括但不限于骨关节炎。
[0097]
对于一些方法，所述剂型的施用可实现持续至少约一小时、两小时、三小时、四小时、六小时、至少约八小时、约八小时至约24小时、或约24小时的疼痛减轻。在其他实施方式中，所述剂型的施用可实现在施用所述剂型后约10分钟、约30分钟、约一小时、约两小时、约三小时、约四小时、约五小时、约六小时、小于15分钟、小于20分钟、30分钟、小于一小时、小于两小时、小于三小时、约5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟或60分钟、或由这些范围限制的其他时间段处观察到的疼痛减轻。
[0098]
在一些实施方式中，还可以施用所述剂型以缓解神经性疼痛，包括糖尿病周围神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、单神经根病、幻肢痛、坐骨神经痛、阴部神经痛和中枢性疼痛。神经性疼痛的其他原因可包括但不限于癌症相关的疼痛、腰神经根压迫、脊髓损伤、中风后疼痛、中枢多发性硬化症疼痛、hiv相关神经病变，以及放射性或化学相
关的神经病变。所的神经性疼痛可以是慢性的或急性的。
[0099]
在一些方法中，可以施用剂型以缓解炎性疼痛，包括炎性肌肉骨骼疼痛，由于损伤引起的疼痛、关节炎疼痛，以及复杂的局部疼痛综合征。在其他实施方式中，炎性疼痛可以是慢性的或急性的。
[0100]
关节炎是指可能与疼痛相关的炎性关节疾病。关节炎疼痛的示例包括但不限于与骨关节炎、侵蚀性骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、血清阴性(非类风湿性)关节炎、非关节性风湿病、关节周围疾患、包括夏科氏足(charcot’s foot)的神经性关节病、包括强直性脊柱炎的中轴型脊柱关节炎，以及sapho综合征相关的疼痛。所的炎性关节疾病可以是慢性的或急性的。
[0101]
对于一些方法，可以施用美洛昔康来缓解肌肉骨骼疼痛。肌肉骨骼疼痛的示例可包括但不限于背痛、腰痛(例如，腰骶疼痛)、颈部疼痛、感染、痉挛、肌腱炎、上髁炎(epidondylitis)、腕管综合征、关节疼痛、纤维肌痛、由于损伤引起的疼痛、隧道综合征、与骨折相关的疼痛、扭伤、纤维性结构不良(fibrous dysplasia)、成骨不全、佩吉特骨病(paget’s disease of bone)、暂时性骨质疏松症，以及髋关节暂时性骨质疏松症。在其他实施方式中，肌肉骨骼疼痛可以是慢性的或急性的。
[0102]
对于一些方法，施用剂型或主题组合可以实现持续至少约一小时、至少约两小时、至少约三小时、至少约四小时、至少约六小时，至少约八小时、约8至约24小时，或约24小时的疼痛减轻。在其他实施方式中，主题组合的施用可实现在施用该主题组合后在约10分钟、在约30分钟、在约一小时、在约两小时、在约三小时、在约四小时、在约五小时、在约六小时、在约5分钟或约5分钟内、在约10分钟或约10分钟内、在约15分钟或约15分钟内、在约20分钟或约20分钟内、在约25分钟或约25分钟内、在约30分钟或约30分钟内、在约35分钟或约35分钟内、在约40分钟或约40分钟内、在约45分钟或约45分钟内、在约50分钟或约50分钟内、或在约60分钟或约60分钟内、在两小时或更短时间、在三小时或更短时间、或由这些范围界定的其他时间段时观察到疼痛减轻。
[0103]
用本文所述的剂型疾病或病况的人可以为任何年龄。例如，所述人的年龄可以是约10岁至约90岁、约20岁至约80岁、约30岁至约75岁、约40岁至约70岁、约1岁至约16岁、约80岁至约95岁、约18岁或更高、约20岁或更高、约25岁或更高、约30岁或更高、约40岁或更高、约45岁或更高、约50岁或更高、约55岁或更高、约60岁或更高、约65岁或更高，或在由这些值所界定的范围内或介于这些值之间的的任何其他年龄。
[0104]
在一些实施方式中，用本文所述的剂型(例如包含美洛昔康、利扎曲坦、sbeβcd和碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)的剂型)偏头痛的人，可以是18岁至65岁、约18-20岁、约20-25岁、约25-30岁、约30-40岁、约40-45岁、约40-50岁、约50-60岁、约60-65岁，或由这些值所界定的范围内或介于这些值之间的任何其他年龄。
[0105]
在一些实施方式中，用本文所述的剂型(例如包含美洛昔康、利扎曲坦、sbeβcd和碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)的剂型)偏头痛的人可以是白人、黑人或非洲裔美国人或亚洲人。
[0106]
在一些实施方式中，用包含美洛昔康或另一种nsaid的剂型疾病或病况的人已患有疼痛或与疼痛相关的病况至少1天、至少1周、至少2周、至少1个月、至少6周、至少2个月、至少3个月、至少6个月或至少1年，或在由这些值所界定的范围内或介于这些值之间的
环糊精，或它们的组合。
[0113]
在一些实施方式中，剂型可包含碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢镁、碳酸氢钙、碳酸氢铵，或它们的组合。碳酸氢盐可有助于提高美洛昔康的生物利用度。
[0114]
在其他实施方式中，剂型可以包含碳酸盐、其衍生物或盐。碳酸盐的示例可包括碳酸铝、碳酸铵、碳酸钡、碳酸钙、碳酸钴(ii)、碳酸镧、碳酸锂、碳酸镁、碳酸锰(ii)、碳酸钾、碳酸钠，或它们的组合。
[0115]
在一些实施方式中，通过施用包含美洛昔康的盐形式的剂型、通过产生与美洛昔康和环糊精的包合物和/或通过包含碳酸氢盐，可以在这些病况中的一种病况方面实现剂型的提高的生物利用度。与其他美洛昔康剂型相比，这可以允许使用减少摩尔量的美洛昔康。
[0116]
除非另有说明，否则本文中通过结构、名称或任何其他方式对化合物(例如美洛昔康或环糊精)的任何提及，包括药学上可接受的盐、替代的固体形式(例如多晶型物)、溶剂化物、水合物、对映异构体、互变异构体，氘改性形式，或可在如本文所述使用化合物的条件下快速转化为本文所述化合物的任何其他化学物质。
[0117]
在一些实施方式中，与单独施用美洛昔康相比，使用环糊精、碳酸盐或碳酸氢盐可以将美洛昔康的口服生物利用度改进至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至多约100％、至多约200％，或在由这些值界定的范围内或介于这些值之间的任何量。
[0118]
由于改进的生物利用度，剂型可含有或者受试者可以接受基于摩尔计比以其他方式施用的更少的美洛昔康。例如，剂型可含有或哺乳动物可接受比以其他方式施用美洛昔康少至少约10摩尔％、少至少约20摩尔％、少至少约30摩尔％、少至少约40摩尔％、少至少约50摩尔％、少至少约60摩尔％、少至少约70摩尔％、少至少约80摩尔％、少至少约85摩尔％，和/或少至多约90摩尔％、95摩尔％，或在由这些值界定的范围内或介于这些值之间的任何量的美洛昔康。
[0119]
在其他实施方式中，与在不施用美洛昔康和环糊精、碳酸盐和/或碳酸氢盐的情况下其他nsaid、阿片类药物或其他止痛药的使用相比，其他nsaid、阿片类药物或其他止痛药的使用可减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、或至少约90％、至多约100％。
[0120]
在一些实施方式中，剂型可含有以下量的美洛昔康：约1-50mg；约1-10mg；约1-5mg；约10-40mg；约1-35mg；约1-25mg；约1-15mg；约5-20mg；约5-10mg；约5-15mg；约10-20mg；约20-30mg；约30-40mg；约40-50mg；约5mg；约7.5mg；约10mg；约15mg；约30mg；或在由这些值中的任何值界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何量。这些剂量可以是用于重复施用(例如每小时一次给药至每天一次给药、每天两次给药、每天一次至12次给药、每天3次、4次、5次或6次给药等)的安全剂量。在一些实施方式中，美洛昔康可以每天安全地施用2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次或15次，或每天约3次至约10次、每天一次，或者不那么频繁，例如每周一次、每两周一次、每月一次等。
[0121]
对于一些剂型，美洛昔康与取代的β-环糊精或其他可配制成固体剂型的另一种环糊精形成复合物。这种剂型可适用于口服施用。美洛昔康-环糊精包合物还可以溶解在水或
5mg、约2-6mg、约2-7mg、约2-8mg、约2-9mg、约2-10mg、约2-11mg、约2-12mg、约2-13mg、约2-14mg、约2-15mg、约2-16mg、约2-17mg、约2-18mg、约2-19mg、约2-20mg、约2-21mg、约2-22mg、约2-23mg、约2-24mg、约2-25mg、约2-26mg、约2-27mg、约2-28mg、约2-29mg、约2-30mg、约2-35mg、约2-40mg、约5-10mg、约10-15mg、约15-20mg、约20-25mg、约25-30mg、约30-35mg，或由这些值中的任何一个限定的范围内的任何量。
[0129]
在一些实施方式中，美洛昔康的周剂量(例如，口服剂量)为约1-1000mg；约1-500mg；约10-250mg；约100-300mg；约10-100mg；约10-150mg；约10-300mg；约20-150mg；约20-60mg；约30-70mg；约40-60mg；约50-70mg；约70-90mg；约90-110mg；约50mg；约55mg；约100-150mg；约30-100mg；或在由这些值中的任何值界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何量。周剂量可以作为单剂量给予，在一周内给予一次，或者可以在一周内以2个、3个、4个、5个、6个或7个单独剂量给予。
[0130]
在一些实施方式中，美洛昔康的月剂量(例如，口服剂量)或在一个月的时段内施用的剂量为约5000mg或更少；约4000mg或更少；约3000mg或更少；约2000mg或更少；约1000mg或更少；约700mg或更少；约600mg或更少；约1-4000mg；约1-1000mg；约10-1000mg；约50-1000mg；约10-600mg；约40-600mg；约50-600mg；约40-400mg；约50-200mg；约200-240mg；约240-280mg；约280-320mg；约320-360mg；约360-400mg；约400-450mg；约450-500mg；约500-600mg；约250-350mg；约100-600mg；约40-2000mg；约40-800mg；约100-900mg；约100-800mg；约40-1000mg；约50-1000mg；约100-1000mg；或在由这些值中的任何值界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何月剂量。月剂量可以作为单剂量给予，或者作为在该月期间施用的两个或更多个单独剂量给予。在一些实施方式中，月剂量以2个或3个每两周剂量施用。在一些实施方式中，月剂量以4个或5个每周剂量施用。在一些实施方式中，月剂量以28个至31个每日剂量、或以56个至62个每日剂量或更多施用。在一些实施方式中，月剂量在该月期间以5至15个单独剂量施用。月剂量可以施用仅1个月，或者可以重复施用2个月或更多个月。
[0131]
在其他实施方式中，剂型可以每周施用约连续一周、两周、三周、四周或更多周，每隔一周或每两周施用一次，或每三周施用一次。该方案可以每周一次、一个月两次、一个月三次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次、或按照医学专业人员的指示重复。
[0132]
在某些实施方式中。如与含有美洛昔康但不含环糊精、酸抑制剂、或缓冲剂(例如碳酸氢盐)的剂型相比，所述药物组合物导致来自所述剂型的美洛昔康的生物利用度增加(例如，降低的t
max
、增大的c
max
、增大的auc等)。在一些实施方式中，美洛昔康的生物利用度将随着多次给药而增加。例如，如与不含环糊精、酸抑制剂或缓冲剂(例如碳酸氢盐)的剂型中美洛昔康的生物利用度相比，单独剂型中的美洛昔康的生物利用度可能在给药约1-10天；约2-6天；给药约3-5天；给药约4-6天；给药约5-8天；给药约5天；给药约6天；给药约7天；给药约8天；给药约10天；给药约15天；或在由这些值中的任何值界定的任何范围内或介于这些值中的任何值之间的的时间后增加。
[0133]
所述剂型中的一些剂型可导致美洛昔康的血浆浓度曲线下面积(auc)的期望范围。例如，具有美洛昔康的剂量可以导致美洛昔康的auc为约1-150μg
·
hr/ml；约10-30μg
·
hr/ml；约20-40μg
·
hr/ml；约30-50μg
·
hr/ml；约40-60μg
·
hr/ml；约50-70μg
·
hr/ml；约60-80μg
·
hr/ml；约70-90μg
·
hr/ml；约80-100μg
·
hr/ml；约10-100μg
·
hr/ml；约50-150μg·
hr/ml；约25-125μg
·
hr/ml；约75-150μg
·
hr/ml；约20-50μg
·
hr/ml；约40-70μg
·
hr/ml；约60-90μg
·
hr/ml；约80-110μg
·
hr/ml；约100-130μg
·
hr/ml；约120-150μg
·
hr/ml；或在由这些值中的任何值界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何auc。
[0134]
除非另有说明，否则auc是指根据最后测量的浓度计算的auc(auc
0-t
)，例如在6小时的时段内的auc(auc
0-6
)、在12小时的时段内的auc(auc
0-12
)、在24小时的时段内的auc(auc
0-24
)，或外推至无穷大的auc(auc
0-inf
)。
[0135]
在下面的实施例3中，对于含有碳酸氢钠和磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)的口服剂型，美洛昔康在人体内的auc
0-24
为约27μg
·
hr/ml。该剂型含有15mg美洛昔康。
[0136]
15mg静脉内和肌内剂量也在人体内提供为约27μg
·
hr/ml的美洛昔康auc
0-24
。美洛昔康的auc被认为是近似的剂量比例。因此，对于该口服剂型或对于静脉内或肌内剂型，例如约17mg至约30mg的美洛昔康剂量可预期导致约30-50μg
·
hr/ml的美洛昔康auc
0-24
。
[0137]
对于一些急性疼痛病况，例如偏头痛和其他类型的头痛，口服施用后短时段的auc，例如口服施用后6小时内测量的auc(或auc
0-6
)可为特别受关注的。例如，一些剂型可以导致auc
0-6
为至少约6μg
·
hr/ml；至少约7μg
·
hr/ml；至少约8μg
·
hr/ml；至少约9μg
·
hr/ml；约6-10μg
·
hr/ml；约7-11μg
·
hr/ml；约8-12μg
·
hr/ml；约9-13μg
·
hr/ml；或在由这些值中的任何值限制的范围内或在这些值中的任何值之间的任何auc。
[0138]
在一些实施方式中，剂型可以导致美洛昔康的c
max
为约10-2500ng/ml；约100-2250ng/ml；约500-2000ng/ml；约1000-2500ng/ml；约1000-2000ng/ml；约100-900ng/ml；约750-1500ng/ml；约1250-2000ng/ml；约1500-2300ng/ml；约800-1200ng/ml；约1900-2400ng/ml；约50-500ng/ml；约400-950ng/ml；约900-1500ng/ml；约1100-2200ng/ml；约1300-1600ng/ml；约1200-1500ng/ml；约1400-2100ng/ml；约1500-1900ng/ml；约1600-2100ng/ml；约1700-2000ng/ml；约1800-2000ng/ml；约1900-2500ng/ml；约150-1700ng/ml；约1600-1800ng/ml；约1700-1900ng/ml；约1800-2000ng/ml；约1900-2100ng/ml；约2000-2200ng/ml；约2100-2300ng/ml；约2200-2400ng/ml；约2300-2500ng/ml；约2500-3000ng/ml；或在由这些值中的任何值限制的范围内或在这些值中的任何值之间的任何c
max
。
[0139]
例如，本文描述的方法可以降低美洛昔康的t
max
。在一些实施方式中，该方法可包括患者以在施用之后以下时间内实现患者体内美洛昔康的t
max
：约10分钟；约20分钟；约30分钟；约40分钟；约50分钟；约60分钟；约70分钟；约80分钟；约90分钟；约100分钟；约110分钟；约120分钟；约180分钟；约1-10小时；约2-9小时；约3-7小时；约4-6小时；约1-5小时；约2-7小时；约3-8小时；约4-9小时；约1-4小时；约2-5小时；约3-6小时；约4-7小时；约5-8小时；约6-9小时；约7-10小时；或实现在由这些值中的任何值界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何t
max
。
[0140]
在一些实施方式中，口服剂型具有美洛昔康的t
max
可短于通过肌内注射施用美洛昔康所实现的美洛昔康的t
max
。在一些实施方式中，口服剂型具有的美洛昔康的t
max
可短至少约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约12倍、约15倍、约20倍、或约1.5-1000倍、约2-100倍、约3-100倍、约4-100倍、约5-100倍、约6-100倍、约7-100倍、约8-100倍、约9-100倍、约10-100倍、约12-100倍、约15-100倍、约20-100倍，或在这些值中的任何值界定的范围内的倍数；或可以快至少约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约12倍、约15倍、约20倍、或约1.5-1000倍、约2-100
倍、约3-100倍、约4-100倍、约5-100倍、约6-100倍、约7-100倍、约8-100倍、约9-100倍、约10-100倍、约12-100倍、约15-100倍、约20-100倍，或在这些值中的任何值界定的范围内的倍数的速率增大美洛昔康血浆水平。
[0141]
以下实施例3的口服剂型给出了为约30分钟的美洛昔康的t
max
。所报告的静脉内美洛昔康的t
max
为对于输注而言大致30分钟或对于推注而言大致3分钟。所报告的肌内美洛昔康的t
max
为约60-84分钟。
[0142]
在一些实施方式中，包含美洛昔康的剂型可以导致在12小时处美洛昔康血浆浓度为约0.01-0.5μg/ml；约0.5-0.7μg/ml；约0.6-0.8μg/ml；约0.7-0.9μg/ml；约0.8-1μg/ml；约0.9-1.1μg/ml；约1-1.2μg/ml；约1.1-1.3μg/ml；约1.2-1.4μg/ml；约1.3-1.5μg/ml；约1.4-1.6μg/ml；约1.5-1.7μg/ml；约1.6-1.8μg/ml；约1.7-1.9μg/ml；约1.8-2μg/ml；约1.9-2.1μg/ml；约2-2.2μg/ml；约2.1-2.3μg/ml；约2.2-2.4μg/ml；约2.3-2.5μg/ml；约2.4-2.6μg/ml；约2.5-2.7μg/ml；约2.6-2.8μg/ml；约2.7-2.9μg/ml；约2.8-3μg/ml；约2.9-3.1μg/ml；约3-3.2μg/ml；约3.1-3.3μg/ml；约3.2-3.4μg/ml；约3.3-3.5μg/ml；约3.4-3.6μg/ml；约3.5-3.7μg/ml；约3.6-3.8μg/ml；约3.7-3.9μg/ml；约3.8-4μg/ml；或在由这些值中的任何值界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何血浆浓度。
[0143]
在一些实施方式中，将美洛昔康以某一剂量施用，该剂量导致以下美洛昔康血浆水平(例如c
avg
，或平均血浆水平)：约0.01-0.5μg/ml；约0.5-0.7μg/ml；约0.6-0.8μg/ml；约0.7-0.9μg/ml；约0.8-1μg/ml；约0.9-1.1μg/ml；约1-1.2μg/ml；约1.1-1.3μg/ml；约1.2-1.4μg/ml；约1.3-1.5μg/ml；约1.4-1.6μg/ml；约1.5-1.7μg/ml；约1.6-1.8μg/ml；约1.7-1.9μg/ml；约1.8-2μg/ml；约1.9-2.1μg/ml；约2-2.2μg/ml；约2.1-2.3μg/ml；约2.2-2.4μg/ml；约2.3-2.5μg/ml；约2.4-2.6μg/ml；约2.5-2.7μg/ml；约2.6-2.8μg/ml；约2.7-2.9μg/ml；约2.8-3μg/ml；约2.9-3.1μg/ml；约3-3.2μg/ml；约3.1-3.3μg/ml；约3.2-3.4μg/ml；约3.3-3.5μg/ml；约3.4-3.6μg/ml；约3.5-3.7μg/ml；约3.6-3.8μg/ml；约3.7-3.9μg/ml；约3.8-4μg/ml；约0.1-20μg/ml；约0.5-15μg/ml；约0.5-10μg/ml；约5-15μg/ml；约10-20μg/ml；约7.5-15μg/ml；约2-10μg/ml；约1-8μg/ml；约1-6μg/ml；约1-2μg/ml；约0.5-3.5μg/ml；约0.5-7μg/ml；约12-20μg/ml；约8-12μg/ml；约1-4μg/ml；约4-7μg/ml；约7-11μg/ml；约11-15μg/ml；约15-19μg/ml；约16-20μg/ml；或在由这些值中的任何值界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何量的美洛昔康血浆水平。
[0144]
施用本文所述的剂型可导致达到美洛昔康血浆浓度的时间缩短。血浆浓度是15mg剂量的美洛昔康的c
avg
。在一些实施方式中，达到美洛昔康的血浆浓度的时间(t
thera
)为约10-30分钟、约10-15分钟、约15-20分钟、约20-25分钟、约25-30分钟、约10-20分钟、约20-30分钟、约16-18分钟、或约17分钟。
[0145]
本文所述的方法可以降低利扎曲坦的t
max
。例如，该方法可在以下时间内达到患者的利扎曲坦的t
max
：施用后约50分钟内；约60分钟内；约70分钟内；约80分钟内；或约90分钟内；约40-60分钟内、约40-45分钟内、约45-50分钟内、约50-55分钟内、或约55-60分钟内，或在由这些值中的任何值界定的范围内的任何t
max
。
[0146]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后两小时，人经历比人在接受相同量的美洛昔康而不使用利扎曲坦后两小时所经历的更大的异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)缓解。
[0147]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后二十四小时，人经历比人在接受相同量的美洛昔康而不使用利扎曲坦后二十四小时所经历的更大的异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)缓解。
[0148]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后两小时，人经历比人在接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康后两小时所经历的更大的异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)缓解。
[0149]
在一些实施方式中，美洛昔康和利扎曲坦同时施用(例如，在单一剂型，例如单一口服剂型中)，并且在施用美洛昔康和利扎曲坦后二十四小时，人经历比人在接受相同量的利扎曲坦而不使用美洛昔康后二十四小时所经历的更大的异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)缓解。
[0150]
一个实施方式是一种用于特别是在长期期间降低服用nsaid以用于疼痛缓解和其他病症的人的胃肠道副作用风险，并提高nsaid的生物利用度的方法。在一个实施方式中，该方法涉及施用组合以下物质的产品：a)主动提高胃内ph的试剂；以及b)与环糊精一起配制的nsaid。在另一个实施方式中，该方法涉及施用组合以下物质的产品：a)主动提高胃内ph的试剂；b)与环糊精一起配制的nsaid；以及c)缓冲剂。短效或长效酸抑制剂都可以有效地用于剂型中。这种方法具有的附加益处为能够保护患者免受其他胃肠道溃疡原的侵害，否则这些溃疡原的效应可能会因由于nsaid疗法导致的对胃保护性前列腺素的破坏而得以增强。
[0151]
水性肠胃外形式的美洛昔康制剂可包含缓冲剂以将水性制剂的ph调节在约2至约5；约3.5至约5；约5至约11；约6至约9；约6至约8；约6至约7的范围内；或在由这些值中的任何值界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何其他ph。口服形式的美洛昔康制剂可包含缓冲剂以将胃液的ph调节在约2至约5；约3.5至约5；约5至约11；约6至约9；约6至约8；约6至约7的范围内；或在由这些值中的任何值界定的范围内或介于这些值中的任何值之间的任何其他ph。适用于本文的缓冲剂的示例包括硫酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂等。
[0152]
在一些实施方式中，剂型可以被配制用于口服施用，例如用惰性稀释剂或可食用载体配制，或者其可以包封在硬壳或软壳明胶胶囊中、压制成片剂，或直接掺入饮食的食物中。对于口服施用，活性化合物可与赋形剂混合，并以可摄入片剂、颊含片、包衣片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、分散体、混悬剂、溶液剂、糖浆剂、糯米纸囊剂(wafer)、贴剂等形式使用。
[0153]
片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等也可含有以下中的一种或多种：粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊剂时，除了上述类型的材料外，它还可以含有液体载体。可以存在各种其他材料作为包衣，例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以用虫胶、糖或两者包衣。糖浆剂或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂(例如樱桃或橙子调味剂)。可期望剂型或药物组合物中的物质为药学上纯的并且在所采用的量时基本上无毒性。
acid)、羟基保泰松(oxyphenbutazone)、阿扎丙宗(azapropazone)、保泰松(phenylbutazone)，或它们的组合。应当理解，出于本公开的目的，提及酸抑制剂、nsaid或镇痛剂将包括这些化合物的所有常见形式，特别是它们的药学上可接受的盐。由于在酸抑制剂存在下和或在缓冲剂存在下的潜在的正动力学相互作用和nsaid吸收，在当前实施方式中有效的nsaid的量可以低于实践中发现的其他方式。
[0160]
在其他实施方式中，剂型或还可包括以有效减少或消除疼痛或炎症的量施用阿片类药物。阿片类药物可包括但不限于(右旋)丙氧芬、a-甲基、阿、烯丙罗定(allylprodine)、(bezitramide)、、布托啡诺(butorphanol)、(carfentanyl)、去甲罗定(desmethylprodine)、右旋吗酰胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、二乙酰(diacetylmorphine)、二氢可待因酮(diacetylmorphine)、二氢(dihydroetorphine)、二氢酮(dimorphone)、地芬诺酯(diphenoxylate)、地匹哌酮(dipipanone)、(etorphine)、(fentanyl)、凯托米酮(ketobemidone)、利非他明(lefetamine)、左醋美沙朵(levacetylmethadol)、左美沙芬(levomethorphan)、左啡诺(levorphanol)、洛哌丁胺(loperamide)、哌替啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、(methadone)、甲基(methylmorphine)、(morphine)、纳布啡(nalbuphine)、纳美芬(nalmefene)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、尼可(nicomorphine)、羟甲(ohmefentanyl)、东(oripavine)、(oxycodone)、羟酮(oxymorphone)、pepap、二甲基(paramorphine)、(pentazocine)、非那佐辛(phenazocine)、(piritramide)、罗定(prodine)、瑞(remifentanil)、(sufentanil)、他喷他多(tapentadol)、替利定(tilidine)、曲马多(tramadol)，或它们的组合。
[0161]
有用的曲坦类可包括舒马曲坦(sumatriptan)、利扎曲坦、那拉曲坦(naratriptan)、依立曲坦(eletriptan)、多尼曲坦(donitriptan)、阿莫曲坦(almotriptan)、夫罗曲坦、阿维曲坦(alvitriptan)、索马曲坦(zolmatriptan)等。在一些实施方式中，曲坦类包括利扎曲坦。在一些实施方式中，剂型可包含约1-5mg、约2-6mg、约3-7mg、约4-8mg、约5-10mg、约6-11mg、约7-12mg、约8-13mg、约9-14mg、约10-15mg、约15-20mg、或约20-30mg的曲坦类，例如利扎曲坦，或在由这些值中的任何值界定的范围内的任何量。
[0162]
在一些实施方式中，包含主题组合的剂型可含有以下量的利扎曲坦：约1-50mg；约1-10mg；约10-20mg；约20-30mg；约30-40mg；或约40-50mg；约10-40mg；约1-35mg；约1-25mg；约1-15mg；约1-10mg；约5-20mg；约1-5mg；约2-6mg；约3-7mg；约4-8mg；约5-10mg；约6-11mg；约7-12mg；约8-13mg；约9-11mg；约9-14mg；约10-15mg；约11-16mg；约12-17mg；约13-18mg；约14-19mg；约15-20mg；约5-15mg；约0.5mg；约1mg；约1.5mg；约2mg；约2.5mg；约3mg；约3.5mg；约4mg；约4.5mg；约5mg；约6mg；约7mg；约7.5mg；约8mg、约9mg、约10mg；约15mg；约20mg、约25mg、约30mg；或在由这些值中的任何值限制的范围内或在这些值中的任何值之间的任何量。
[0163]
对于急性偏头痛，单剂量的美洛昔康和/或利扎曲坦的量，或与单剂量相关的美洛昔康和/或利扎曲坦的auc为特别受关注的。例如，在单剂量后，症状可缓解延长的时间段，使得在短期内可不需要重复剂量。对于更连续的病况，包括更慢性、持续或频繁的偏头痛症状，每日、每周或每月剂量可为特别受关注的。
[0164]
对于本文所述的任何量的利扎曲坦，利扎曲坦的盐形式可以以上所述的量，或者为利扎曲坦游离碱的这些量的摩尔当量的量存在。例如，假设利扎曲坦游离碱的分子量为269.3g/mol，则10mg利扎曲坦为37.1mmol利扎曲坦。因此，10mg的利扎曲坦游离碱的摩尔当量将是37.1mmol的该盐形式的质量。例如，对于苯甲酸盐(mw＝391.2g/mol)，10mg游离碱(或37.1mmol)的摩尔当量将为14.5mg。这些剂量可为对于重复施用而言安全的，所述重复施用为例如每天1次、2次、3次或4次，或以2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、4周、4-6周、约1-2个月、约6周、约2-3个月、约3-4个月、约4-5个月、约5-6个月、约6-7个月、约7-8个月、约8-9个月、约9-10个月、约10-11个月、约11-12个月等的间隔重复。
[0165]
药物组合物可以是片剂或胶囊剂形式，所述片剂或胶囊剂形式具有：(a)酸抑制剂；和/或(b)缓冲剂；以及(c)非甾体抗炎药(nsaid)，所述nsaid以在施用所述单位剂型中的一种或多种单位剂型时有效减轻或消除患者的疼痛或炎症的量存在。所述药物组合物的组分可以单独或全部呈速释或延时释放形式。
[0166]
如本文所用的术语“单位剂型”是指用于药物施用的单一实体。例如，组合酸抑制剂和nsaid的单一片剂或胶囊剂将是单位剂型。“单位剂型(unit dosage form)”(或“单位剂量形式(unit dose form)”)也可称为“固定剂型(fixed dosage form)”(或“固定剂量形式(fixed dose form)”)或“固定剂量组合(fixed dosage combination)”(或“固定剂量组合(fixed dose combination)”)，并且是在其他方面可互换的。在一个实施方式中，单位剂型是多层片剂。
[0167]
在另一个实施方式中，单位剂型适于口服施用于患者。在另一个实施方式中，单位剂型是片剂。在另一个实施方式中，单位剂型是这样的多层片剂，所述多层片剂包含单个核心和在核心外部的一个或多个层。
[0168]
一些剂型可包含：第一层，所述第一层包含美洛昔康、sbeβcd和碳酸氢盐；以及第二层，所述第二层包含第二活性剂和碳酸氢盐。
[0169]
第一层可含有例如在上述范围中的一个范围内的任何量的美洛昔康。例如，剂型中的所有美洛昔康可以存在于第一层中。第二层可含有所有第二活性剂，使得上述关于第二活性剂所述的范围内的任何量可适用于第二层。
[0170]
在一些实施方式中，第一层含有约10-200mg、约50-150mg、约50-100mg、约70-120mg、约90-140mg、或约100mg的碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)，或由在这些值中的任何值限制的范围内的任何量的碳酸氢盐。
[0171]
在一些实施方式中，第二层含有约100-500mg、约200-500mg、约300-500mg、约350-450mg、约380-420mg，或约400mg的碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)，或由在这些值中的任何值限制的范围内的任何量的碳酸氢盐。
[0172]
在一些实施方式中，药物组合物可具有有效量的美洛昔康、环糊精和碳酸盐或碳酸氢盐以增加美洛昔康的生物利用度。在其他实施方式中，药物组合物可具有有效量的美洛昔康、磺丁基醚-β-环糊精(sbeβcd)，以及碳酸氢钠，以增大美洛昔康的生物利用度或降低美洛昔康的t
max
。
[0173]
一些口服剂型可具有肠溶包衣或薄膜包衣。在一些实施方式中，剂型可包含具有
肠溶包衣的片剂或胶囊剂。在一些实施方式中，剂型可包含具有薄膜包衣的片剂或胶囊剂。
[0174]
本公开的一个实施方式涉及一种适于向患者施用的单位剂型的药物组合物，所述药物组合物包含：
[0175]
(a)艾美拉唑，其可被肠溶包衣包围或可不被肠溶包衣包围；
[0176]
(b)碳酸氢钠或碳酸氢钾和/或碳酸钠或碳酸钾；以及
[0177]
(c)美洛昔康，其可与环糊精一起配制或可不与环糊精一起配制，并且其被肠溶包衣包围或可不被肠溶包衣包围
[0178]
本公开的一个实施方式涉及一种适用于向患者施用以疾病、病症或疾患(例如偏头痛)的单位剂型的药物组合物，所述药物组合物包含：
[0179]
(1)美洛昔康和磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)的包合物；
[0180]
(2)碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾；以及
[0181]
(3)曲坦类，例如利扎曲坦。
[0182]
在某些实施方式中，与含有美洛昔康但不含酸抑制剂或不含缓冲剂的剂型相比，所述药物组合物导致美洛昔康从剂型中更快地释放或溶解。
[0183]
包含利扎曲坦和美洛昔康的组合(“主题组合”)的剂型可用于偏头痛。所述主题组合可用于偏头痛的急性。与利扎曲坦、美洛昔康或安慰剂相比，所述主题组合可以提供显著更大和更持久的偏头痛缓解。所述主题组合可提供偏头痛的快速缓解。与利扎曲坦、美洛昔康和安慰剂相比，本主题组合可显著减少救援药物的使用。使用本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合的偏头痛患者可具有对先前急性反应不足的病史。用本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合的偏头痛患者可患有异常性疼痛，例如皮肤异常性疼痛。用本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合的偏头痛患者可具有严重的疼痛强度。用本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合的偏头痛患者可患有肥胖症。用本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合的偏头痛患者可患有晨间偏头痛。用本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合的偏头痛患者可具有小于7，例如1-2、2-3、3-4、4-5、5-6或6-7的偏头痛优化问卷(mtoq-4)总平均得分。用本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合的偏头痛患者可具有异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)、剧烈的疼痛强度、肥胖症、晨间偏头痛、小于7的mtoq-4总平均得分，以及对先前急性反应不足的病史。本文所述的包含利扎曲坦和美洛昔康的组合的剂型是安全的并且在所的偏头痛患者中是良好耐受的。
[0184]
本文所述的包含利扎曲坦和美洛昔康的组合的剂型可以在给药后小于15分钟、约15分钟、小于30分钟、小于15-30分钟、小于1小时、0.5-0.75小时、或0.75-1小时提供偏头痛疼痛的快速缓解。本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合可在给药后小于15分钟、约5分钟、约5-10分钟、约10-15分钟、约15分钟、约15-30分钟、约30-45分钟、约45-60分钟、约1-1.5小时、约1.5-2小时、约2-2.5小时、约2.5-3小时、约3-3.5小时、约3.5-4小时、约4-5小时、约5-6小时、约6-8小时、约8-10小时、约10-12小时、约12-24小时、约24-48小时或更长时间提供数值上大于利扎曲坦的偏头痛疼痛缓解。用本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合的报告疼痛缓解的偏头痛患者的百分比可以是1-100％、3-100％、4-100％、5-100％、3-5％、5-10％、10-20％、20-30％、30-40％、40-50％、50-60％、60-70％、70-80％、80-90％、90-95％、或95-100％。
[0185]
接受本文所述的包含利扎曲坦和美洛昔康的组合(“主题组合”)的剂型的偏头痛患者可以在给药后小于2小时、约2小时、约2-3小时、约3-4小时、约4-6小时、约6-8小时、约8-10小时、约10-12小时、约12-16小时、约16-20小时、约20-24小时、约24-30小时、约30-36小时、约36-40小时、约40-44小时、约44-48小时或更长时间处实现无痛。
[0186]
在接受本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合的给药后，实现疼痛缓解的偏头痛患者的百分比随时间推移而增加。例如，在给药后2h，实现无痛的偏头痛患者的百分比可以是约15-25％、约15-20％、约20％、约20-25％。在给药后4h，实现疼痛缓解的偏头痛患者的百分比可以是约30-50％、约30-40％、约40％、约40-45％、约45-47％、约47-50％。在给药后12h，实现疼痛缓解的偏头痛患者的百分比可以是约45-70％、约45-50％、约50-55％、约55-60％、约56-57％、约60-65％、约65-70％。在给药后16h，实现疼痛缓解的偏头痛患者的百分比可以是约45-70％、约45-50％、约50-55％、约55-60％、约58-59％、约60-65％、约65-70％。本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合可以在偏头痛患者的无痛方面提供优于利扎曲坦的显著改进。在给药后2-16小时，与接受利扎曲坦的偏头痛患者相比，可能有多出约2-10％、2-3％、3-5％、5-7％、6-7％、7-8％、8-9％或9-10％的接受本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合的偏头痛患者实现无痛，其中提高了约10-25％、10-15％、14-15％、15-16％、16-17％、17-18％、18-19％、19-20％、20-21％、或21-25％。例如，在给药后4小时处，如果约40％的接受主题组合的偏头痛患者实现了无痛，而33％的接受利扎曲坦的偏头痛患者实现了无痛，则所述主题组合的改进为约21％[((40-33)/33)
×
100％]。在实现无痛的偏头痛患者中，使用主题组合相对于美洛昔康的改进可大于相对于利扎曲坦的改进。例如，在给药后2-16小时，在实现无痛的偏头痛患者中，主题组合相对于美洛昔康的改进可以是约25-75％、25-30％、27-28％、28-29％、30-40％、40-50％、50-60％、55-50％、60-70％、65-75％、或70-75％。
[0187]
在2小时实现无痛的接受本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合(“主题组合”)的偏头痛患者中可有至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、约70-80％、约80-90％、约90-95％、约80％可将所述无痛维持至给药后24小时。与施用利扎曲坦相比，在给药主题组合后2-24小时实现持续无痛的偏头痛患者的数量的增加(或改进)可为约35-55％、约35-40％、约40-45％、约45-50％、或约50-55％。与施用美洛昔康相比，在给药主题组合后2-24小时实现持续无痛的偏头痛患者的数量的增加(或改进)可为约100-165％、约100-110％、约110-120％、约120-130％、约130-140％、约140-150％、约150-160％、或约160-165％。
[0188]
与施用利扎曲坦相比，在给药主题组合后2-24小时实现持续疼痛缓解的偏头痛患者的数量的增加(或改进)可为约15-30％、约15-20％、约20-25％、约25-30％、约20-22％、或约21％。与施用美洛昔康相比，在给药主题组合后2-24小时实现持续疼痛缓解的偏头痛患者的数量的增加(或改进)可为约20-35％、约20-25％、约25-30％、约30-35％、约25-26％、约26-27％、约27-28％、约28-30％、或约27％。
[0189]
在2小时实现无痛的接受本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合(“主题组合”)的偏头痛患者中可有至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、约70-80％、约80-90％、约90-95％、或约77％可将所述无痛维持至给药后48小时。与施用利扎曲坦相比，在给药主题组合后2-48小时实现持续无痛的偏头痛患者的数量的增加(或改进)可为约60-90％、约60-70％、约70-75％、约75-80％、约80-90％、或约75％。与施用美洛昔康相比，在给药主题组合
后2-48小时实现持续无痛的偏头痛患者的数量的增加(或改进)可为约70-110％、约70-80％、约80-90％、约90-100％、约100-110％、或约90％。
[0190]
与施用利扎曲坦相比，在给药主题组合后2-48小时实现持续疼痛缓解的偏头痛患者的数量的增加(或改进)可为约20-35％、约20-25％、约25-30％、约30-35％、约25-26％、约26-27％、约27-28％、约28-20％、或约27％。与施用美洛昔康相比，在给药主题组合后2-48小时实现持续疼痛缓解的偏头痛患者的数量的增加(或改进)可为约15-30％、约15-20％、约20-25％、约25-30％、约20-21％、约21-22％、约22-23％、约23-24％、约24-25％、或约23％。
[0191]
接受本文所述的利扎曲坦和美洛昔康的组合(“主题组合”)的偏头痛患者中可有至少50％、至少60％、至少70％、约60-65％、约65-70％、约70-75％、约75-80％、约80-85％、约85-90％、约90-95％、或约77％可不需要救援药物。与施用安慰剂相比，在给药所述主题组合后24小时内服用救援药物的偏头痛患者的数量的减少可为约35-60％、约35-40％、约40-45％、约45-50％、约50-55％、约55-60％、约47-48％、或约47％。与施用美洛昔康相比，在给药所述主题组合后24小时内服用救援药物的偏头痛患者的数量的减少可为约25-45％、约25-30％、约30-35％、约35-40％、约40-45％、约34-36％、或约35％。与施用利扎曲坦相比，在给药所述主题组合后24小时内服用救援药物的偏头痛患者的数量的减少可为约25-40％、约25-30％、约30-35％、约35-40％、约33-35％、或约34％。在一些实施方式中，偏头痛患者在施用主题组合后的24小时内不服用救援药物。
[0192]
考虑了以下实施方式：
[0193]
实施方式1.一种美洛昔康在环糊精中的包合物。
[0194]
实施方式2.一种剂型，所述剂型包含：1)根据实施方式1所述的包合物，或2)美洛昔康和碳酸盐或碳酸氢盐。
[0195]
实施方式3.根据实施方式2所述的剂型，所述剂型包含所述包合物，其中所述环糊精包括取代的β-环糊精。
[0196]
实施方式4.根据实施方式3所述的剂型，其中所述取代的β-环糊精是磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)或羟丙基β-环糊精(hpbcd)。
[0197]
实施方式5.根据实施方式4所述的剂型，其中所述环糊精是所述sbeβcd。
[0198]
实施方式6.根据实施方式5所述的剂型，其中对于每个β-环糊精分子，所述sbeβcd具有约6至约7个磺丁基醚基团。
[0199]
实施方式7.根据实施方式6所述的剂型，其中所述美洛昔康和所述sbeβcd的摩尔比为约0.8至约1.2。
[0200]
实施方式8.根据实施方式6所述的剂型，其中所述美洛昔康和所述sbeβcd的摩尔比为约1。
[0201]
实施方式9.根据实施方式2、3、4、5、6、7或8所述的剂型，所述剂型包含碳酸氢盐。
[0202]
实施方式10.根据实施方式9所述的剂型，其中所述碳酸氢盐包括碳酸氢钠。
[0203]
实施方式11.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的剂型，所述剂型为口服剂型。
[0204]
实施方式12.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的剂型，其中在所述剂型中存在约50mg至约200mg的sbeβcd。
[0205]
实施方式13.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的剂型，其中所述碳酸盐或碳酸氢盐以在约400mg至约600mg范围内的量存在。
[0206]
实施方式14.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的剂型，其中与不具有碳酸盐、碳酸氢盐或环糊精的剂型相比，美洛昔康的t
max
降低。
[0207]
实施方式15.根据实施方式14所述的方法，其中在施用后约10分钟至约180分钟范围内的时间处在所述患者中实现了美洛昔康的所述t
max
。
[0208]
实施方式16.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的剂型，所述剂型具有的美洛昔康的口服生物利用度高于不具有碳酸盐、碳酸氢盐或环糊精的剂型。
[0209]
实施方式17.根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20所述的剂型，所述剂型还包含酸抑制剂。
[0210]
实施方式18.根据实施方式17所述的剂型，其中所述酸抑制剂是质子泵抑制剂。
[0211]
实施方式19.根据实施方式18所述的剂型，其中所述质子泵抑制剂是艾美拉唑。
[0212]
实施方式20.根据实施方式19所述的剂型，其中所述剂型中存在约30mg至约50mg的艾美拉唑。
[0213]
实施方式21.一种口服施用美洛昔康的方法，所述方法包括向需要的患者口服施用根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20所述的剂型。
[0214]
实施方式22.根据实施方式21所述的方法，其中施用所述剂型以疼痛。
[0215]
实施方式23.根据实施方式21所述的方法，其中施用所述剂型以炎性疼痛。
[0216]
实施方式24.根据实施方式21所述的方法，其中施用所述剂型以骨关节炎、类风湿性关节炎或幼年型类风湿关节炎。
[0217]
实施方式25.一种静脉内施用美洛昔康的方法，所述方法包括向需要的患者静脉内施用根据实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的剂型。
[0218]
实施方式26.根据实施方式21所述的方法，其中施用所述剂型以偏头痛。
[0219]
实施方式27.一种剂型，所述剂型包含：1)美洛昔康在环糊精中的包合物、2)碳酸氢盐、和3)曲坦类。
[0220]
实施方式28.根据实施方式27所述的剂型，其中所述曲坦类是利扎曲坦。
[0221]
实施方式29.根据实施方式27所述的剂型，其中所述碳酸氢盐包括碳酸氢钠。
[0222]
实施方式30.根据实施方式27所述的剂型，其中所述环糊精是磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)。
[0223]
实施方式31.根据实施方式30所述的剂型，其中对于每个β-环糊精分子，所述sbeβcd具有约6至约7个磺丁基醚基团。
[0224]
实施方式32.根据实施方式30所述的剂型，其中所述美洛昔康和所述sbeβcd的摩尔比为约0.8至约1.2。
[0225]
实施方式33.根据实施方式32所述的剂型，其中所述美洛昔康和所述sbeβcd的摩尔比为约1。
[0226]
实施方式34.根据实施方式27、28、29、30、31、32或33所述的剂型，所述剂型是口服剂型。
[0227]
实施方式35.根据实施方式27、28、29、30、31、32、33或34所述的剂型，其中所述剂型中存在约50mg至约200mg的sbeβcd。
[0228]
实施方式36.根据实施方式27、28、29、30、31、32、33、34或35所述的剂型，其中所述碳酸氢盐以约400mg至约1000mg的量存在。
[0229]
实施方式37.一种偏头痛的方法，所述方法包括向患有偏头痛的人施用包含美洛昔康、至少400mg的碳酸氢盐和利扎曲坦的剂型；其中所述剂型中的利扎曲坦的t
max
短于参考剂型中的利扎曲坦的t
max
，所述参考剂型包含：a)相同量的利扎曲坦；2)没有美洛昔康；c)没有碳酸氢盐。
[0230]
实施方式38.一种偏头痛的方法，所述方法包括向患有偏头痛疼痛或偏头痛先兆的急性发作的人施用美洛昔康和基于游离碱形式的利扎曲坦的重量而约8mg至约13mg的利扎曲坦，其中美洛昔康和利扎曲坦在彼此约30分钟内施用，其中向人施用美洛昔康导致美洛昔康的t
max
为110分钟或更短并且和美洛昔康的auc
0-24
为约30μg
·
hr/ml至约50μg
·
hr/ml。
[0231]
实施方式39.一种药物剂型，所述药物剂型包含：1)约0.028mmol至约0.085mmol的游离酸或盐形式的美洛昔康、2)约0.019mmol至约0.056mmol的游离碱或盐形式的利扎曲坦、3)约100mg至约175mg的磺丁基醚-β-环糊精(sbeβcd)、和4)约400mg至约600mg的碳酸氢钠。
[0232]
实施方式40.一种偏头痛的方法，所述方法包括：选择具有对先前偏头痛反应不足的病史的人偏头痛患者，以及向所述偏头痛患者口服施用某一剂型，其中所述剂型包含以下物质的组合：1)美洛昔康(任选与磺丁基醚-β-环糊精(sbeβcd)形成复合物)、2)碳酸氢盐、和3)利扎曲坦。
[0233]
实施方式41.根据实施方式40所述的方法，其中作为向人偏头痛患者口服施用所述剂型的结果，所述偏头痛患者经历偏头痛疼痛的缓解。
[0234]
实施方式42.根据实施方式40或41所述的方法，其中在向人偏头痛患者口服施用所述剂型后两小时，所述人偏头痛患者没有偏头痛疼痛。
[0235]
实施方式43.根据实施方式40、41或42所述的方法，其中作为向所述偏头痛患者口服施用所述剂型的结果，所述偏头痛患者经历恶心的减轻。
[0236]
实施方式44.根据实施方式40、41、42或43所述的方法，其中在向人偏头痛患者口服施用所述剂型后两小时，所述人偏头痛患者没有恶心。
[0237]
实施方式45.根据实施方式40、41、42、43或44所述的方法，其中作为向所述偏头痛患者口服施用所述剂型的结果，所述偏头痛患者经历畏光减轻。
[0238]
实施方式46.根据实施方式40、41、42、43、44或45所述的方法，其中在向人偏头痛患者口服施用所述剂型后两小时，所述人偏头痛患者没有畏光。
[0239]
实施方式47.根据实施方式40、41、42、43、44、45或46所述的方法，其中作为向所述偏头痛患者口服施用所述剂型的结果，所述偏头痛患者经历声音恐惧症的减轻。
[0240]
实施方式48.根据实施方式40、41、42、43、44、45、46或47所述的方法，其中在向人偏头痛患者口服施用所述剂型后两小时，所述人偏头痛患者没有声音恐惧症。
[0241]
实施方式49.根据实施方式40、41、42、43、44、45、46、47或48所述的方法，其中所述剂型含有400mg至600mg的碳酸氢盐。
[0242]
实施方式50.根据实施方式40、41、42、43、44、45、46、47、48或49所述的方法，其中所述剂型含有约5mg至约50mg的美洛昔康。
[0243]
实施方式51.根据实施方式40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50所述的方法，其中所述剂型含有约50mg至约200mg的sbeβcd。
[0244]
实施方式52.根据实施方式40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或51所述的方法，其中所述剂型是在人体内具有比参考剂型更短的t
max
的固体口服剂型，所述参考剂型：1)含有相同量的美洛昔康，2)不含有sbeβcd，并且3)不含有碳酸氢盐。
[0245]
实施方式53.根据实施方式40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52所述的方法，其中基于游离碱形式的所述利扎曲坦的重量，所述口服剂型中存在约1mg至约50mg的所述利扎曲坦。
[0246]
实施方式54.根据实施方式53所述的方法，其中所述利扎曲坦以盐形式，以为约10mg的所述游离碱形式的所述利扎曲坦的摩尔当量的量存在。
[0247]
实施方式55.根据实施方式53或54所述的方法，其中所述利扎曲坦作为利扎曲坦苯甲酸酯存在。
[0248]
实施方式56.根据实施方式40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54或55所述的方法，其中所述口服剂型含有约10mg至约30mg的美洛昔康。
[0249]
实施方式57.根据实施方式56所述的方法，其中所述口服剂型含有约20mg的美洛昔康。
[0250]
实施方式58.根据实施方式56所述的方法，其中所述口服剂型含有约15mg的美洛昔康。
[0251]
实施方式59.根据实施方式40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57或58所述的方法，其中所述sbeβcd具有每β-环糊精分子约6个至约7个磺丁基醚基团。
[0252]
实施方式60.根据实施方式40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58或59所述的方法，其中所述口服剂型含有约50mg至约150mg的sbeβcd。
[0253]
实施方式61.根据实施方式60所述的方法，其中所述口服剂型含有约100mg的sbeβcd。
[0254]
实施方式62.根据实施方式40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60或61所述的方法，其中sbeβcd与美洛昔康的摩尔比为约0.5至约2。
[0255]
实施方式63.根据实施方式62所述的方法，其中所述sbeβcd与美洛昔康的摩尔比为约0.8至约1.2。
[0256]
实施方式64.根据实施方式62所述的方法，其中所述sbeβcd与美洛昔康的摩尔比为约1。
[0257]
实施方式65.根据实施方式40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63或64所述的方法，其中所述口服剂型含有约10mg至约40mg的美洛昔康和约5mg至约50mg的利扎曲坦。
[0258]
实施方式66.根据实施方式40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64或65所述的方法，其中所述口服剂型含有与利扎曲坦的重量比在约1至约100范围内的sbeβcd。
[0259]
实施方式67.根据实施方式66所述的方法，其中所述口服剂型含有与利扎曲坦的重量比为约10的sbeβcd。
[0260]
实施方式68.根据实施方式40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66或67所述的方法，其中所述碳酸氢盐包括碳酸氢钠。
[0261]
实施方式69.根据实施方式68所述的方法，其中所述口服剂型包含500mg的碳酸氢钠。
[0262]
实施方式70.根据实施方式40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68或69所述的方法，其中所述口服剂型已显示为在禁食人受试者中具有小于约90分钟的美洛昔康中值t
max
。
[0263]
实施方式71.根据实施方式70所述的方法，其中所述口服剂型已显示为在禁食人受试者中具有小于约2小时的美洛昔康中值t
max
。
[0264]
实施方式72.根据实施方式52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70或71所述的方法，其中所述口服剂型已显示为与参考剂型相比具有更快的在人中达到血浆浓度的时间。
[0265]
实施方式73.一种偏头痛的方法，所述方法包括：选择具有对先前偏头痛反应不足的病史的人偏头痛患者，以及向所述偏头痛患者口服施用某一剂型，其中所述剂型包含以下物质的组合：1)美洛昔康(任选地与磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)形成复合物)、2)碳酸氢盐、和3)利扎曲坦，其中作为向人偏头痛患者口服施用所述剂型的结果，所述偏头痛患者经历偏头痛疼痛的缓解。
[0266]
实施方式74.一种偏头痛的方法，所述方法包括：选择具有对先前偏头痛反应不足的病史的人偏头痛患者，以及向所述偏头痛患者口服施用某一剂型，其中所述剂型包含以下物质的组合：1)美洛昔康(任选地与磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)形成复合物)、2)碳酸氢盐、和3)利扎曲坦，其中在向人偏头痛患者口服施用所述剂型后两小时，所述人偏头痛患者没有偏头痛疼痛。
[0267]
实施方式75.一种偏头痛的方法，所述方法包括：选择具有对先前偏头痛反应不足的病史的人偏头痛患者，以及向所述偏头痛患者口服施用某一剂型，其中所述剂型包含以下物质的组合：1)美洛昔康(任选地与磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)形成复合物)、2)碳酸氢盐、和3)利扎曲坦，其中作为向所述偏头痛患者口服施用所述剂型的结果，所述偏头痛患者经历恶心的减轻。
[0268]
实施方式76.一种偏头痛的方法，所述方法包括：选择具有对先前偏头痛反应不足的病史的人偏头痛患者，以及向所述偏头痛患者口服施用某一剂型，其中所述剂型包含以下物质的组合：1)美洛昔康(任选地与磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)形成复合物)、2)碳酸氢盐、和3)利扎曲坦，其中在向人偏头痛患者口服施用所述剂型后两小时，所述人偏头痛患者没有恶心。
[0269]
实施方式77.一种偏头痛的方法，所述方法包括：选择具有对先前偏头痛反应不足的病史的人偏头痛患者，以及向所述偏头痛患者口服施用某一剂型，其中所述剂型包含以下物质的组合：1)美洛昔康(任选地与磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)形成复合物)、2)碳酸氢盐、和3)利扎曲坦，其中作为向所述偏头痛患者口服施用所述剂型的结果，所述偏
头痛患者经历畏光的减轻。
[0270]
实施方式78.一种偏头痛的方法，所述方法包括：选择具有对先前偏头痛反应不足的病史的人偏头痛患者，以及向所述偏头痛患者口服施用某一剂型，其中所述剂型包含以下物质的组合：1)美洛昔康(任选地与磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)形成复合物)、2)碳酸氢盐、和3)利扎曲坦，其中在向人偏头痛患者口服施用所述剂型后两小时，所述人偏头痛患者没有畏光。
[0271]
实施方式79.一种偏头痛的方法，所述方法包括：选择具有对先前偏头痛反应不足的病史的人偏头痛患者，以及向所述偏头痛患者口服施用某一剂型，其中所述剂型包含以下物质的组合：1)美洛昔康(任选地与磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)形成复合物)、2)碳酸氢盐、和3)利扎曲坦，其中作为向所述偏头痛患者口服施用所述剂型的结果，所述偏头痛患者经历声音恐惧症的减轻。
[0272]
实施方式80.一种偏头痛的方法，所述方法包括：选择具有对先前偏头痛反应不足的病史的人偏头痛患者，以及向所述偏头痛患者口服施用某一剂型，其中所述剂型包含以下物质的组合：1)美洛昔康(任选地与磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)形成复合物)、2)碳酸氢盐、和3)利扎曲坦，其中在向人偏头痛患者口服施用所述剂型后两小时，所述人偏头痛患者没有声音恐惧症。
[0273]
实施方式81.一种更快速地改进与利扎曲坦疗法相关的偏头痛疼痛缓解的方法，所述方法包括：向有需要的人口服施用以下物质的组合：1)美洛昔康与磺基丁基醚-β-环糊精的复合物、2)碳酸氢盐、和3)利扎曲坦，其中在施用所述组合后一小时，所述人经历比在单独施用相同量的利扎曲坦后一小时所述人应经历的更大的偏头痛疼痛减轻。
[0274]
实施方式82.一种缓解偏头痛的方法，所述方法包括：向有需要的人口服施用以下物质的组合：1)美洛昔康和磺丁基醚-β-环糊精的复合物、2)碳酸氢盐和3)利扎曲坦，其中当所述人患有急性偏头痛的中度至重度偏头痛疼痛时口服施用所述组合，其中在施用所述组合后两小时，所述人经历比在单独施用相同量的利扎曲坦后两小时所述人应经历的更大的所述人的最烦人症状的减轻。
[0275]
实施方式83.一种缓解偏头痛的方法，所述方法包括：向有需要的人口服施用以下物质的组合：1)美洛昔康和磺基丁基醚-β-环糊精的复合物、2)碳酸氢盐、和3)利扎曲坦，其中当所述人患有急性偏头痛的中度至重度偏头痛疼痛时口服施用所述组合物，其中所述人患有伴有皮肤异常性疼痛的偏头痛，其中在口服施用所述组合后两小时，所述人经历比在单独施用相同量的美洛昔康后两小时所述人应经历的更大的偏头痛疼痛减轻。
[0276]
实施方式84.一种缓解偏头痛的方法，所述方法包括：向有需要的人口服施用以下物质的组合：1)美洛昔康和磺基丁基醚-β-环糊精的复合物、2)碳酸氢盐、和3)利扎曲坦，其中当所述人患有急性偏头痛的重度偏头痛疼痛时口服施用所述组合物，其中在口服施用所述组合后两小时，所述人经历比在单独施用相同量的美洛昔康后两小时所述人应经历的更大的偏头痛疼痛减轻。
[0277]
实施方式85.一种缓解偏头痛的方法，所述方法包括：向有需要的人口服施用以下物质的组合：1)美洛昔康和磺基丁基醚-β-环糊精的复合物、2)碳酸氢盐、和3)利扎曲坦，其中当所述人患有急性偏头痛的中度至重度偏头痛疼痛时口服施用所述组合物，其中所述人是肥胖的，其中在口服施用所述组合后两小时，所述人经历比在单独施用相同量的美洛昔
康后两小时所述人应经历的更大的偏头痛疼痛减轻。
[0278]
实施方式86.一种缓解偏头痛的方法，所述方法包括：向有需要的人口服施用以下物质的组合：1)美洛昔康和磺基丁基醚-β-环糊精的复合物、2)碳酸氢盐、和3)利扎曲坦，其中当所述人患有急性偏头痛的中度至重度偏头痛疼痛时口服施用所述组合物，其中所述人患有晨间偏头痛，其中在口服施用所述组合后两小时，所述人经历比在单独施用相同量的美洛昔康后两小时所述人应经历的更大的偏头痛疼痛减轻。
[0279]
实施方式87.一种缓解偏头痛的方法，所述方法包括：向有需要的人口服施用以下物质的组合：1)美洛昔康和磺基丁基醚-β-环糊精的复合物、2)碳酸氢盐、和3)利扎曲坦，其中当所述人患有急性偏头痛的中度至重度偏头痛疼痛时口服施用所述组合物，其中在向所述人口服施用所述组合之前的至少一年，所述人已被诊断为患有由国际头痛疾患分类第三版(international classification of headache disorders,third edition,ic hd-3)定义的有先兆偏头痛或无先兆偏头痛，其中在口服施用所述组合后两小时，所述人经历比在单独施用相同量的美洛昔康后两小时所述人应经历的更大的偏头痛疼痛减轻。
[0280]
实施方式88.一种偏头痛的方法，所述方法包括：给人偏头痛患者口服施用某种剂型，其中所述口服剂型包含以下物质的组合：1)美洛昔康与磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)的复合物、2)碳酸氢盐、和3)利扎曲坦，其中在施用所述剂型时所述人偏头痛患者患有伴有皮肤异常性疼痛的偏头痛，其中在向所述人偏头痛患者口服施用所述剂型后两小时，所述人偏头痛患者没有皮肤异常性疼痛。
[0281]
实施方式89.根据实施方式81、82、83、84、85、86、87或88所述的方法，其中所述偏头痛伴有视惑。
[0282]
实施方式90.根据实施方式89所述的方法，其中在口服施用所述组合2小时处，所述人没有视惑。
[0283]
实施例1
[0284]
测试了不同量的碳酸钾(k2co3)和碳酸氢钠(nahco3)对酸性介质的ph的影响。选择酸性介质以模拟胃条件。将k2co3或nahco3加入到50ml的0.01n hcl溶液(ph 2)中。加入k2co3或nahco3后测量溶液的ph。然后将去离子水(240ml)加入混合物中，并再次测量ph。结果如表1-4所示。
[0285]
表1.使用k2co3(0.01n hcl)的结果
[0286]
k2co3(mg)ph252.84356.29458.05508.291009.4320010.1430010.3940010.5545010.58
[0287]
表2.使用k2co3(0.01n hcl+水)的结果
[0288]
k2co3(mg)ph20010.2730010.4640010.5745010.63
[0289]
表3.使用nahco3(0.01n hcl)的结果
[0290]
nahco3(mg)ph2005.283005.904006.444506.865008.237508.3010008.36
[0291]
表4.使用nahco3(0.01n hcl+水)的结果
[0292]
nahco3(mg)ph2005.413005.894006.114506.465008.337508.5410008.60
[0293]
实施例2
[0294]
制造含有美洛昔康以及磺丁基醚-β-环糊精(sbeβcd)(一种环糊精，每β-环糊精分子含有约6个至约7个磺丁基醚基团)、k2co3或nahco3的组合的片剂，并测试其溶出度。购买仅含有美洛昔康的片剂并同样测试其溶出度。测试的片剂列于表5中。在含有美洛昔康和sbeβcd的片剂中使用美洛昔康/sbeβcd包合物形式的美洛昔康。通过将美洛昔康和sbeβcd在经ph调节的水溶液中混合来形成包合物。使用缓冲剂调节溶液的ph。然后将所得可溶性美洛昔康/sbeβcd包合物喷雾干燥。将该喷雾干燥的分散体用于制造含有sbeβcd的片剂。
[0295]
表5.片剂
[0296][0297]
通过以下方式在酸性介质(被选择用于模拟胃条件)中执行溶出度测试：将片剂置于0.01n hcl溶液中，搅拌速率为75rpm并且容器温度为约37℃。结果列于表6和图1至图10中。将不同时间点(0分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟和120分钟)处的结果表示为溶解的美洛昔康的百分比(％)。
[0298]
表6.溶出度结果
[0299]
[0300][0301]
与仅含有美洛昔康的片剂相比，使用含有美洛昔康和sbeβcd、k2co3或nahco3的各种组合的片剂时，美洛昔康的溶出度更大。例如，120分钟后，含有nahco3的片剂的美洛昔康溶出度为95％，而相比之下仅含有美洛昔康的片剂的美洛昔康溶出度为2％。
[0302]
在不存在sbeβcd的情况下，美洛昔康的溶出度随着k2co3量的增加而增大。然而，在sbeβcd存在下，增加k2co3的量似乎没有增大美洛昔康的溶出度。在测试的最高剂量的碳酸钾下，在120分钟时，与不存在sbeβcd的情况下的美洛昔康的溶出度相比，在sbeβcd存在下美洛昔康的溶出度降低了约50％。
[0303]
在15分钟(50％对30％)和120分钟(92％对23％)时，使用nahco3时美洛昔康的溶出度显著大于使用最高剂量的k2co3时观察到的美洛昔康的溶出度。在15分钟(85％对26％)和120分钟(86％对12％)时，使用nahco3时在sbeβcd存在下的美洛昔康的溶出度也与使用最高剂量的k2co3时相比显著更大。与导致溶出度降低的碳酸钾相比，在sbeβcd存在下的nahco3在15分钟时更多地增大了美洛昔康的溶出度。
[0304]
实施例3
[0305]
如下所述制备双层片剂(sbeβcd-美洛昔康/碳酸氢盐)，该双层片剂含有1)sbeβcd与美洛昔康的包合物，以及2)碳酸氢钠。第一层含有15mg的美洛昔康与100mg的beβcd的包合物，以及100mg的碳酸氢钠。第二层含有40mg的艾美拉唑和400mg的碳酸氢钠。
[0306]
将共20名人受试者以11:1的比率随机分配为在禁食条件下每天一次地用上述sbeβcd-美洛昔康/碳酸氢盐片剂或用片剂(15mg美洛昔康)，持续6天。
[0307]
在给药的第一天，收集血浆样品，以用于对几个时间点处的美洛昔康进行浓度分析。使用lc-ms/ms测定美洛昔康的浓度。计算药代动力学参数。结果在图11中绘示。
[0308]
sbeβcd-美洛昔康/碳酸氢盐片剂的美洛昔康中值t
max
(试验的主要终点)与
相比快了9倍(分别为0.5小时对照4.5小时，p《0.0001)。
[0309]
与相比，sbeβcd-美洛昔康/碳酸氢盐片剂还表现为更高的平均最大血浆浓度(c
max
)(p＝0.0018)，达到性血浆浓度的时间更快(p《0.0001)，并且达到半数最大血浆浓度的时间更快(p《0.0001)。
[0310]
在含有美洛昔康和sbeβcd的片剂中使用美洛昔康/sbeβcd包合物形式的美洛昔康。通过将美洛昔康和sbeβcd在经ph调节的水溶液中混合来形成包合物。使用缓冲剂调节溶液的ph。然后将得到的可溶性美洛昔康/sbeβcd包合物喷雾干燥。将该喷雾干燥的分散体用于制造含有sbeβcd的片剂。
[0311]
实施例4
[0312]
制备单层片剂(sbeβcd-美洛昔康/利扎曲坦/碳酸氢钠)，所述单层片剂含有：1)sbeβcd与美洛昔康的包合物；2)利扎曲坦；3)碳酸氢钠。单层片剂含有20mg的美洛昔康、10mg的利扎曲坦和500mg的碳酸氢钠。该包合物与实施例3的包合物相同。
[0313]
通过以下方式在酸性介质(被选择用于模拟胃条件)中执行片剂的溶出度测试：将片剂置于0.01n hcl溶液中，搅拌速率为75rpm并且容器温度为约37℃。结果列于表7中。将不同时间点(0、15、30、45、60、90和120分钟)处的结果表示为溶解的美洛昔康的百分比(％)和溶解的利扎曲坦的百分数(％)。
[0314]
表7.溶出度结果
[0315][0316]
如表7所示，实施例3中的片剂的溶出度结果与实施例2中的溶出度结果非常相似。因此，我们期望实施例4中的片剂的药代动力学特性，包括生物利用度、美洛昔康的t
max
等与实施例3和图11中描述的那些相似。如以下实施例中所示，这种预期被证明是正确的。
[0317]
实施例5
[0318]
将实施例4的单层片剂施用于六个人受试者。在给药的第一天，收集血浆样品，以用于对几个时间点处的利扎曲坦进行浓度分析。使用lc-ms/ms测定利扎曲坦和美洛昔康的浓度。计算药代动力学参数。美洛昔康的结果与实施例3的针对双层剂型报道的结果相当。利扎曲坦的平均t
max
为0.75小时，并且利扎曲坦的平均c
max
为20.710ng/ml。相比之下，所报告的商售利扎曲坦剂型的t
max
为1.0-1.5小时。
[0319]
实施例6
[0320]
进行了1期、随机化、单剂量、平行组临床研究以评估在健康人志愿者中在禁食条件下口服施用后，与2)和(10mg利扎曲坦)相比，1)美洛昔康(20mg)、利扎曲坦(10mg)、sbeβcd和碳酸氢钠的组合(美洛昔康/利扎曲坦)的pk、安全性和耐受性。共有20名健康的成年男性或女性志愿者以1:1的比率随机化以接受单剂量的美洛昔康/利扎曲坦或(10mg利扎曲坦)。
[0321]
在给药前和给药后的多个时间点收集用于pk分析的血液样品。预先指定的主要终
点是t
thera
，即达到美洛昔康的性血浆浓度的时间，被定义为在施用最高批准剂量(15mg)的标准美洛昔康后美洛昔康的c
avg
，为约1000ng/ml。将美洛昔康/利扎曲坦的利扎曲坦组分的pk结果与(利扎曲坦)的pk结果进行比较。
[0322]
将来自此试验的美洛昔康/利扎曲坦的美洛昔康(20mg)组分的pk结果与来自实施例3的(15mg美洛昔康)的pk结果进行比较。
[0323]
1期结果
[0324]
在口服施用美洛昔康/利扎曲坦(20mg美洛昔康/10mg利扎曲坦)后，美洛昔康被迅速吸收，其中达到性血浆浓度的中值时间(t
thera
)为17分钟，为主要终点(图12和表8)。中值t
max
为1小时，相比之下15mg标准美洛昔康的中值t
max
为4.5小时。极短的t
max
表明美洛昔康/利扎曲坦在偏头痛方面具有快速起效的潜力。在施用美洛昔康/利扎曲坦后美洛昔康的平均血浆消除半衰期(t
1/2
)为18.2小时，相比之下标准美洛昔康的平均血浆消除半衰期(t
1/2
)为21.5小时。较长的消除半衰期表明美洛昔康/利扎曲坦有增强和持续功效，并减少偏头痛复发的潜力。
[0325]
表8.美洛昔康/利扎曲坦的美洛昔康药代动力学参数
[0326][0327]
a t
max
和t
thera
将值表示为中值或范围。
[0328]
在口服施用美洛昔康/利扎曲坦后，利扎曲坦被迅速吸收，其中t
max
为0.64小时(38min)，相比之下相同剂量的标准利扎曲坦的t
max
为0.88小时(图13和表9)。相对于标准利扎曲坦，在施用美洛昔康/利扎曲坦后，使用c
max
和auc测量到的利扎曲坦的全身暴露在数值上也更大。
[0329]
表9.美洛昔康/利扎曲坦和标准利扎曲坦的利扎曲坦药代动力学参数
[0330][0331]
a t
max
将值表示为中值或范围。
[0332]
美洛昔康/利扎曲坦是良好耐受的，其中两个组之间的安全性特性没有相关差异。研究中没有出现严重的不良事件。
[0333]
实施例7
[0334]
进行了3期、随机化、双盲、多中心、活物和安慰剂对照试验，以评定美洛昔康/利扎曲坦在有对先前急性偏头痛反应不足的病史的患者的中度和重度偏头痛的急性中的功效和安全性。将符合条件的患者以2:2:2:1的比率随机化以用美洛昔康/利扎曲坦(20mg美洛昔康/10mg利扎曲坦，以及如上文实施例4所述的sbeβcd和碳酸氢钠)、利扎曲坦(10mg)(利扎曲坦组)、美洛昔康(20mg)和sbeβcd和碳酸氢钠(美洛昔康组)或安慰剂。协同主要终点是与安慰剂相比，对于美洛昔康/利扎曲坦，在给药后两小时，无头痛疼痛，并且无最烦人的偏头痛相关症状(恶心、畏光、或声音恐惧症)。
[0335]
美洛昔康/利扎曲坦优于利扎曲坦组和美洛昔康组(组分贡献)将基于给药后2小时至24小时(关键次要终点)持续无头痛确立。
[0336]
符合条件的患者必须具有使用偏头痛优化问卷(mtoq-4)评定的对先前急性偏头痛反应不足的病史。mtoq-4是一份经验证的问卷，其基于四个方面(两小时无痛、一次给药至少24小时的疗效、计划日常活动的能力和日常活动的中断)评定对先前急性的功效反应。
[0337]
由于本文所述的美洛昔康/利扎曲坦的快速吸收和独特的双重作用机制，预计美洛昔康/利扎曲坦将显示出优于安慰剂的显著改进和优于利扎曲坦组和美洛昔康组的优势。
[0338]
实施例8
[0339]
一位女性偏头痛患者去看医生，希望能缓解她的偏头痛疼痛。她的医生给予她10mg利扎曲坦她会在她下一次急性偏头痛期间服用。这提供对疼痛、恶心、异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)、畏光和声音恐惧症的某种缓解，但未完全缓解这些症状。在她下次就诊时，她的医生给予她20mg片剂形式的美洛昔康，该片剂还含有sbeβcd和500mg的碳酸氢钠，她会在她下一次急性偏头痛期间服用。这提供对疼痛、恶心、异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)、畏光和声音恐惧症的某种缓解，但未完全缓解这些症状。在她下次就诊时，她的医生给予她上面实施例4中所述的片剂。她报告说，与她单独服用美洛昔康或利扎曲坦后所经历的相比，在服用该片剂后2小时和24小时，她具有在疼痛、恶心、异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)、畏光和/或声音恐惧症方面约10-30％的改进。
[0340]
实施例9
[0341]
一位男性偏头痛患者去看医生，希望能缓解他的偏头痛疼痛。他的医生给予他10mg利扎曲坦他会在他下一次急性偏头痛期间服用。这提供对疼痛、恶心、异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)、畏光和声音恐惧症的某种缓解，但未完全缓解这些症状。在他下次就诊时，他的医生给予他20mg片剂形式的美洛昔康，该片剂还含有sbeβcd和500mg的碳酸氢钠，他会在他下一次急性偏头痛期间服用。这提供对疼痛、恶心、异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)、畏光和声音恐惧症的某种缓解，但未完全缓解这些症状。在他下次就诊时，他的医生给予他上面实施例4中所述的片剂。他报告说，与他单独服用美洛昔康或利扎曲坦后所经历的相比，在服用该片剂后2小时和24小时，他具有在疼痛、恶心、异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)、畏光和/或声音恐惧症方面约30-60％的改进。
[0342]
实施例10
[0343]
一位女性偏头痛患者去看医生，希望能缓解她的偏头痛疼痛。她的医生给予她10mg利扎曲坦她会在她下一次急性偏头痛期间服用。这提供对疼痛、恶心、异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)、畏光和声音恐惧症的某种缓解，但未完全缓解这些症状。在她下次就诊时，她的医生给予她20mg片剂形式的美洛昔康，该片剂还含有sbeβcd和500mg的碳酸氢钠，她会在她下一次急性偏头痛期间服用。这提供对疼痛、恶心、异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)、畏光和声音恐惧症的某种缓解，但未完全缓解这些症状。在她下次就诊时，她的医生给予她上面实施例4中所述的片剂。她报告说，与她单独服用美洛昔康或利扎曲坦后所经历的相比，在服用该片剂后2小时和24小时，她具有在疼痛、恶心、异常性疼痛(例如皮肤异常性疼痛)、畏光和/或声音恐惧症方面约60-100％的改进。
[0344]
实施例11
[0345]
根据疾病控制中心(centers for disease control)的数据，超过3700万美国人患有偏头痛，并且根据美国偏头痛基金会(american migraine foundation)，偏头痛是美国神经系统疾患中致失能的主要原因。偏头痛的特征是搏动性的，通常是严重的和致失能的与恶心、以及对光和/或声音的敏感性相关的头痛的反复发作。据估计，偏头痛每年在美国造成780亿美元的直接(例如就诊、用药)和间接(例如误工、生产力损失)成本[gooch cl,pracht e,borenstein ar,the burden of neurological disease in the united states:a summary report and call to action.ann neurol.2017年4月；81(4):479-484]。已发表的对偏头痛患者的调查表明，超过70％的人对其目前不完全满意，近80％
的人会尝试新疗法，并且他们希望更快起作用、更一致、并且导致更少的症状复发[(1)smelt af,louter ma,kies da,blom jw,terwindt gm,van der heijden gj,de gucht v,ferrari md,assendelft wj,what do patients consider to be the most important outcomes for effectiveness studies on migraine treatment？results of a delphi study.plos one.2014年6月16日；9(6):e98933,6；和(2)lipton rb,stewart wf,acute migraine therapy:do doctors understand what patients with migraine want from therapy？headache.1999；39(增刊2):s20-s26]。
[0346]
世界卫生组织将严重偏头痛发作归类为最致失能的疾病之一，与痴呆、四肢麻痹和活动性精神病相当[(1)menken等人arch neurol.2000；57:418-420；和(2)shapiro and goadsby.cephalalgia.2007；27:991-4]。使人衰弱的疼痛，以及对下一次偏头痛发作的经常恐惧，损害了家庭生活、社会生活和就业[global burden of disease study.lancet.2017；390:1211-1259]。抑郁症和焦虑症在偏头痛患者中比健康个体中是两倍更常见的[antonaci等人j headache pain.2011；12:115-125]。对偏头痛严重性的广泛误解导致对其认识不足和不足[global burden of disease study.lancet.2017；390:1211-1259]。大多数患者对其目前的并不完全满意。因此，迫切需要为这种严重的神经系统疾病提供改进功效的新。
[0347]
进行了3期、随机化、双盲、多中心、安慰剂和活性对照试验，以评定美洛昔康和利扎曲坦(美洛昔康/利扎曲坦)的组合在中度和重度偏头痛的中的功效和安全性。符合条件的患者必须年龄为18至65岁，具有如由ichd-3标准所定义的有先兆偏头痛或无先兆偏头痛的确立诊断(至少1年)、平均每月有2次至8次中度至重度偏头痛，具有使用偏头痛优化问卷(mtoq-4)评定的得分为7(对应于对先前急性反应不佳)(平均得分为3.6)的对先前急性偏头痛反应不足的病史。排除标准包括丛集性头痛或其他类型的偏头痛、慢性每日头痛(每月≥15天非偏头痛性头痛日)、严重心血管疾病史和未控制的高血压。除了反应不足的病史外，入组患者还表现出与不良结局密切相关的特征率，包括皮肤异常性疼痛(75.4％)、严重偏头痛疼痛强度(41.2％)、肥胖症(43.7％)和晨间偏头痛(36.6％)。将总共1,594名患者以2:2:2:1的比率随机分配至实施例4的单层片剂(20mg美洛昔康/10mg利扎曲坦，以及sbeβcd和碳酸氢钠)、利扎曲坦(10mg)、美洛昔康(20mg)和sbeβcd(moseic美洛昔康)或安慰剂，以中度或重度强度的单次偏头痛发作。该试验的两个协同主要终点是与安慰剂相比，对于美洛昔康/利扎曲坦，在给药后两小时没有头痛疼痛的患者的比例，以及不再出现其最烦人的偏头痛相关症状(恶心、畏光或声音恐惧症)的患者的比例。美洛昔康/利扎曲坦优于利扎曲坦组和美洛昔康组(组分贡献)是基于给药后2小时至24小时(关键次要终点)持续无头痛确立。该研究是根据fda特别方案评估(special protocol assessment,spa)进行的。利扎曲坦是试验中的一种活性比较剂，被认为是作用最快的口服曲坦类，并且是目前可用于偏头痛急性的最有效药物之一。(ferrari md,roon ki,lipton rb,goadsby pj.oral triptans(serotonin 5-ht(1b/1d)agonists)in acute migraine treatment:a meta-analysis of 53 trials.lancet.2001年11月17日；358(9294):1668-75。)
[0348]
美洛昔康/利扎曲坦提供偏偏头痛疼痛的快速缓解，其中在15分钟开始测量的每个时间点处，使用美洛昔康/利扎曲坦时实现疼痛缓解的患者的百分比在数值上高于使用
利扎曲坦时，并且到60分钟时是统计学上显著的(p＝0.04)(图14)。在给药后1.5小时经历疼痛缓解的患者的比例对于美洛昔康/利扎曲坦为60.5％，相比之下对于利扎曲坦为52.5％，并且对于安慰剂为48.3％(分别与美洛昔康/利扎曲坦相比为p＝0.019、p＝0.04)(图14)。图14a示出了在1.0小时和1.5小时处报告美洛昔康、利扎曲坦和美洛昔康/利扎曲坦相对于安慰剂的疼痛减轻的受试者的百分比。
[0349]
通过以高统计显著性证明与安慰剂相比实现疼痛缓解的患者的百分比更高(19.9％对6.7％，p《0.001，图15)，并且在给药后2小时没有最烦人的症状(36.9％对比24.4％，p＝0.002)，从而美洛昔康/利扎曲坦满足了两个监管协同主要终点。
[0350]
美洛昔康/利扎曲坦优于利扎曲坦(活性比较剂)和moseic
tm
美洛昔康(组分贡献)的优势是如在spa中所规定，通过以下方式确立的：证明与利扎曲坦、moseic
tm
美洛昔康和安慰剂(分别为16.1％、11.2％、6.8％和5.3％；与美洛昔康/利扎曲坦相比分别为p＝0.038、p＝0.001和p《0.001，图16a)相比，在给药后2小时至24小时更大百分比的接受美洛昔康/利扎曲坦的患者实现持续无痛，这是用于证明组分贡献的预先指定的关键次要终点。用美洛昔康/利扎曲坦的在2小时处实现无痛的患者中的约80％在24小时内维持无痛。这些结果表明了在偏头痛方面，美洛昔康/利扎曲坦相较于利扎曲坦在无痛方面的显著改善和优越性。
[0351]
与安慰剂和利扎曲坦相比，美洛昔康/利扎曲坦提供了显著更大和更持久的偏头痛缓解，这意味着与安慰剂和利扎曲坦相比，对于美洛昔康/利扎曲坦来说救援药物的使用显著减少。在给药后2小时至24小时经历持续疼痛缓解的患者百分比对于美洛昔康/利扎曲坦来说为53.3％，相比之下对于安慰剂来说为33.5％，并且对于利扎曲坦来说为43.9％(与美洛昔康/利扎曲坦相比分别为p《0.001、p＝0.006)(图16b)。
[0352]
与安慰剂患者(31.1％)和利扎曲坦患者(36.5％)(相对于美洛昔康/利扎曲坦分别为p《0.001、p＝0.003)相比，统计学上显著更大比例的美洛昔康/利扎曲坦患者(46.5％)还经历2小时至48小时的持续疼痛缓解(图17b)。图17d示出了对于美洛昔康、利扎曲坦和美洛昔康/利扎曲坦，在2小时至48小时相对于安慰剂实现持续疼痛缓解的受试者的百分比。与安慰剂患者(5.3％)、利扎曲坦患者(8.8％)和moseic
tm
美洛昔康患者(8.1％)(相对于美洛昔康/利扎曲坦分别为p《0.001、p＝0.003、p＝《0.001)相比，统计学上显著更大比例的美洛昔康/利扎曲坦患者(15.4％)还经历2小时至48小时的持续无痛(图17a)。图17c示出了对于美洛昔康、利扎曲坦和美洛昔康/利扎曲坦，在2小时至48小时相对于安慰剂实现持续无痛的受试者的百分比。用美洛昔康/利扎曲坦的在2小时处实现无痛的患者中的约77％在48小时内维持无痛。
[0353]
接受美洛昔康/利扎曲坦的患者有23.0％使用救援药物，相比之下接受安慰剂的患者有43.5％使用救援药物，并且接受利扎曲坦的患者有34.7％使用救援药物(相对于美洛昔康/利扎曲坦，每组的p《0.001)(图18)。接受美洛昔康/利扎曲坦的患者中的约77％不需要救援药物。这些结果表明了在偏头痛方面，美洛昔康/利扎曲坦优于活性比较剂利扎曲坦。
[0354]
美洛昔康/利扎曲坦在其他几个次要终点上在统计学上显著优于利扎曲坦，所述次要终点包括患者对变化的总体印象(pgi-c)(p＝0.022)，和在24小时处恢复正常功能(p＝0.027)。
[0355]
表10中列出了针对各种终点，美洛昔康/利扎曲坦相对于利扎曲坦的p值中的一些p值，证明了美洛昔康/利扎曲坦在偏头痛方面在统计学上显著优于利扎曲坦。
[0356]
表10.针对各种终点，美洛昔康/利扎曲坦相对于利扎曲坦的p值
[0357][0358][0359]
鉴于该试验中的活性比较剂利扎曲坦被认为是作用最快的口服曲坦类药物并且是目前可用于偏头痛急性的最有效药物之一，并且该试验招募了难治性偏头痛患者，所以观察到的美洛昔康/利扎曲坦效果比利扎曲坦提供更大和更持久的偏头痛缓解是非常显著的。许多患者经历对其目前的急性偏头痛的次优反应，使他们面临增加的与头痛相关的失能性和进展为慢性偏头痛的风险、与医疗成本增加相关的因素。该研究结果表明，美洛昔康/利扎曲坦可能为难治性偏头痛患者提供了重要的选项。
[0360]
美洛昔康/利扎曲坦在试验中所研究的患者中是安全且良好耐受的。使用美洛昔康/利扎曲坦时最常报告的不良事件是恶心、头晕和嗜睡，这些不良事件的发生率均不大于安慰剂或大于3％。美洛昔康/利扎曲坦组中发生了一起严重的不良事件，研究者认为该不良事件与研究药物无关。
[0361]
该试验的结果证明了美洛昔康/利扎曲坦能够为偏头痛患者提供独特的益处，在富集难治性偏头痛患者的严格设计的试验中，与有效的活性比较剂利扎曲坦相比，具有快速、强效和持久的偏头痛缓解。基于对当前的高反应不足比率和患者不满意率，这些结果对患者护理具有潜在的重要意义。
[0362]
美洛昔康/利扎曲坦结合了多种作用机制来解决各种偏头痛过程，目的是提供增强的效力。美洛昔康/利扎曲坦被认为通过抑制cgrp释放、逆转cgrp介导的血管舒张以及抑制神经炎症、疼痛信号传递和中枢敏化而起作用。该试验的结果验证了这种方法，表明美洛昔康/利扎曲坦可以提供比目前可用的更大的显著益处，即使对于难治性偏头痛患者也是如此。美洛昔康/利扎曲坦可有效用于成人的有先兆偏头痛或无先兆偏头痛的急性。
[0363]
实施例12
[0364]
进行3期、随机化、双盲、多中心、安慰剂对照试验，评估用美洛昔康/利扎曲坦进行
的偏头痛的早期。将总共302名患者以1:1的比率随机化，以在偏头痛疼痛的最早病征时，当疼痛是轻微的，在进展到中度或重度强度之前，以单剂量的美洛昔康/利扎曲坦(20mg美洛昔康/10mg利扎曲坦，以及如上文实施例4所述的sbeβcd和碳酸氢钠)、或安慰剂单次偏头痛发作。
[0365]
该临床试验不同于实施例11中的临床试验。实施例11的临床试验仅招募具有对先前急性反应不足的病史的患者，患者仅在偏头痛已达到中度或重度强度时才等待其发作。实施例11中的临床试验与该临床试验形成对比，所述实施例11中的临床试验招募了所有参与者并且其中指导患者在出现偏头痛的最早病征，当疼痛是轻微的，在进展到中度或重度强度之前时施用美洛昔康/利扎曲坦。
[0366]
患者是已确诊为有先兆偏头痛或无先兆偏头痛的成年受试者。
[0367]
协同主要终点是与安慰剂相比，对于美洛昔康/利扎曲坦，在给药后两小时，无头痛疼痛，并且无最烦人的偏头痛相关症状(恶心、畏光、或声音恐惧症)。
[0368]
次要终点包括持续无痛、无偏头痛疼痛进展、功能障碍改变和救援药物的使用。
[0369]
纳入标准包括年龄在18-65岁(含端值)的男性或女性，如由ichd-3标准定义的有先兆偏头痛或无先兆偏头痛的确诊(至少1年)，以及每月平均2次至8次偏头痛。排除标准包括丛集性头痛、紧张性头痛或其他类型的偏头痛、慢性每日头痛(每月≥15天非偏头痛性头痛)、有严重心血管疾病史和未控制的高血压。
[0370]
在美洛昔康/利扎曲坦用于偏头痛早期的3期试验中，美洛昔康/利扎曲坦基本上并且显著地消除了偏头痛，并基本上并且显著地防止了偏头痛强度的进展。在试验中，与安慰剂相比，美洛昔康/利扎曲坦达到了无偏头痛疼痛和无最烦人的症状的协同主要终点。
[0371]
在给药后2小时，美洛昔康/利扎曲坦在无痛(32.6％对比16.3％，p＝0.002)和无最烦人症状(43.9％对比26.7％，p＝0.003)方面都表现出与安慰剂相比统计学上显著的改善(图19a和图19b)。最烦人的症状是恶心、畏光或声音恐惧症。
[0372]
早在30分钟时，美洛昔康/利扎曲坦的无偏头痛疼痛(图20)和无最烦人症状(图21)在数值上就优于安慰剂，实现了在90分钟时(p＝0.003)和之后的每个时间的(图20)偏头痛缓解率达到统计学显著性。在12小时时，接受美洛昔康/利扎曲坦的患者中有64％无疼痛，相比之下，接受安慰剂的患者中有42％无疼痛。在24小时时，接受美洛昔康/利扎曲坦的患者中有69％无疼痛，相比之下，接受安慰剂的患者中有47％无疼痛。
[0373]
与安慰剂相比，美洛昔康/利扎曲坦在给药后2小时至24小时(22.7％对比12.6％，p＝0.030)和给药后2小时至48小时(20.5％对比9.6％，p＝0.013)实现了统计学上显著更高百分比的患者的持久偏头痛缓解(图22a和图22b)。
[0374]
在2小时至24小时，美洛昔康/利扎曲坦阻止了73.5％的患者中的偏头痛强度进展超过轻度，相比之下服用安慰剂的患者有47.4％患者被阻止偏头痛强度进展超过轻度(p《0.001)(图23)。单剂量的美洛昔康/利扎曲坦防止偏头痛进展超过轻度。
[0375]
对疼痛进展的影响转化为救援药物的使用显著减少，其中服用美洛昔康/利扎曲坦的患者只有15.3％在给药后24小时内需要救援药物，相比之下服用安慰剂的患者有42.2％在给药后24小时内需要救援药物(p《0.001)(图24)。
[0376]
美洛昔康/利扎曲坦基本上并且显著地减少了功能障碍，并表现出整体疾病改善。
在24小时处，服用美洛昔康/利扎曲坦的患者有73.5％实现了执行正常活动的能力，相比之下服用安慰剂的患者有47.4％实现了执行正常活动的能力(p《0.001)(图25)。
[0377]
在患者对变化的总体印象(pgi-c)量表上，在2小时处，服用美洛昔康/利扎曲坦的患者有52.4％有非常大或很大的改善，相比之下服用安慰剂的患者有27.7％有非常大或很大的改善(p《0.001)(图26)。
[0378]
美洛昔康/利扎曲坦在试验中通常是安全且良好耐受的。使用美洛昔康/利扎曲坦时最常报告的不良事件是嗜睡、头晕和感觉异常，所有这些不良事件的发生率均低于5％(表11)。试验中未发生严重不良事件。
[0379]
表11
[0380][0381]
数据表示为受试者数量(受试者％)
[0382]“[这项]研究表明了使用美洛昔康/利扎曲坦时高比率的无偏头痛疼痛，并利用创新设计来评估偏头痛疼痛进展。值得注意的是，使用美洛昔康/利扎曲坦的早期阻止了绝大多数患者的偏头痛进展，并使同样高百分比的患者恢复正常功能，”达特茅斯的盖泽尔医学院(geisel school of medicine at dartmouth)的神经病学教授stewart tepper博士说“美洛昔康/利扎曲坦的多种机制解决了与偏头痛发作有关的许多无序生理过程。这些结果，结合显示美洛昔康/利扎曲坦优于活性比较剂的优越性的先前临床数据，提供了临床证据，表明这种协同、多机制的方法和美洛昔康/利扎曲坦的快速吸收可能为广泛的患者带来重要益处。随着临床医生继续为他们的患者寻求比目前可用的疗法具有改进的功效的选项，美洛昔康/利扎曲坦可能为这种致失能疾病提供重要的新。”[0383]
这项3期试验证实了美洛昔康/利扎曲坦的卓越和持久功效。使用美洛昔康/利扎曲坦的早期表现出的对偏头痛进展的预防，和对无痛率的显著提高，扩大并增强了其在偏头痛急性中的差异化特征。通过该3期试验和实施例11中所述的在具有对先前急性反应不足的病史的患者中进行的3期试验，现已在两项阳性良好对照的试验中对美洛昔康/利扎曲坦进行了评估。这些试验证明了在偏头痛发作的范围内，美洛昔康/利扎曲坦相对于有效活和安慰剂比较剂的功效，而无论偏头痛的时序、疾病严重程度或基线疼痛强度如何。
[0384]“偏头痛是最致失能的疾病之一，使患者丧失行动能力，并且严重损害家庭生活、社交活动和工作能力。”axsome临床开发和医疗事务高级副总裁、医学博士cedric o'gorman说，已公布的调查已强调患者仍然对目前可用疗法的功效不满意。“[这项]试验的结果首次表明，美洛昔康/利扎曲坦可以在偏头痛达到中度或重度强度之前阻止偏头痛进展。
这些数据增加了临床证据的主体，支持美洛昔康/利扎曲坦作为、多机制偏头痛方法的潜力，其功效优于目前的标准，并且可以快速、稳健和持久地缓解症状，并使患者恢复正常的日常活动。”[0385]
除非另有说明，否则在说明书和权利要求中使用的表示成分的量、性质(诸如量、百分比)等的所有数字在所有情况下都应理解为表示所示的精确值和由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则在说明书和所附权利要求书中列出的数值参数是近似值，所述近似值可以根据寻求获得的所需性质而变化。最起码，并且并非试图将等同原则的应用限于权利要求的范围，每一数值参数应至少按照所报告的有效数以及应用普通舍入法来理解。
[0386]
在描述实施方式的上下文中(尤其是在所附权利要求书上下文中)不使用数量词修饰时应理解为覆盖单数和复数，除非本文另有说明或者显然与上下文矛盾。除非本文另有说明或明显与上下文相矛盾，否则本文所述的所有方法均可以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地阐明实施方式，并且不对任何权利要求的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应理解为表示任何非权利要求元素对于实施权利要求是必要的。
[0387]
本文公开的替代要素或实施方式的分组不应解释为限制。每个组成员可以单独地或与该组中的其他成员或本文中到的其他要素任意组合地被提及和要求保护。可预见，出于方便和/或可专利性的原因，可将组中的一个或多个成员包括进组中或者从中删除。当出现任何这种包括或删除时，说明书看作是包含经修改的组，因而完成对所附权利要求书中所使用的全部马库什组的撰写说明。
[0388]
本文中描述了某些实施方式，包括本发明人已知的用于实施所要求保护的实施方式的最佳方式。当然，对于本领域普通技术人员来说，在阅读前面的描述后，这些描述的实施方式的变型将变得显而易见。本发明人预期技术人员会根据情况采用这些改动，并且本发明人打算所要求保护的实施方式以不同于本文具体描述的方式来实施。因此，权利要求包括适用法律所允许的权利要求中所述主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有说明或明显与上下文相矛盾，否则设想了上述要素的所有可能变型的任何组合。
[0389]
最后，应理解，本文公开的实施方式是对权利要求的原理的说明。可以采用的其他修改在权利要求的范围内。因此，举例来说而非限制，可以根据本文的教导来利用替代实施方式。因此，权利要求不限于精确地如所示和所述的实施方式。

技术特征：

1.一种偏头痛的方法，所述方法包括：选择具有功能障碍的人偏头痛患者，以及向所述偏头痛患者口服施用某一剂型，其中所述剂型包含以下物质的组合：1)美洛昔康与磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)的复合物、2)碳酸氢盐和3)利扎曲坦。2.美洛昔康和利扎曲坦的组合在用于偏头痛的药物的制备中的用途，其中所述药物为包含以下物质的剂型：1)美洛昔康与磺丁基醚β-环糊精(sbeβcd)的复合物、2)碳酸氢盐和3)利扎曲坦，其中所述药物用于施用于具有功能障碍的人偏头痛患者。3.根据权利要求1或2所述的方法或用途，其中作为向所述偏头痛患者口服施用所述剂型的结果，所述人偏头痛患者经历所述偏头痛疼痛的缓解。4.根据权利要求1、2或3所述的方法或用途，其中所述偏头痛患者患有与所述偏头痛相关的恶心、畏光或声音恐惧症。5.根据权利要求4所述的方法或用途，其中作为向所述偏头痛患者口服施用所述剂型的结果，所述偏头痛患者经历恶心的减轻。6.根据权利要求4所述的方法或用途，其中作为向所述偏头痛患者口服施用所述剂型的结果，所述偏头痛患者经历畏光的减轻。7.根据权利要求4所述的方法或用途，其中作为向所述偏头痛患者口服施用所述剂型的结果，所述偏头痛患者经历声音恐惧症的减轻。8.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的方法或用途，其中所述剂型含有400mg至600mg的所述碳酸氢盐。9.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的方法或用途，其中所述剂型含有约5mg至约50mg的所述美洛昔康。10.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的方法或用途，其中所述剂型含有约50mg至约200mg的所述sbeβcd。11.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法或用途，其中所述剂型是在人体内具有比参考剂型更短的美洛昔康的t
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的固体口服剂型，所述参考剂型：1)含有相同量的美洛昔康，2)不含有sbeβcd，并且3)不含有碳酸氢盐。12.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的方法或用途，其中基于游离碱形式的利扎曲坦的重量，所述口服剂型中存在约1mg至约50mg的所述利扎曲坦。13.根据权利要求12所述的方法或用途，其中所述利扎曲坦以盐形式，以为约10mg的所述游离碱形式的所述利扎曲坦的摩尔当量的量存在。14.根据权利要求12或13所述的方法或用途，其中所述利扎曲坦作为利扎曲坦苯甲酸酯存在。15.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14所述的方法或用途，其中所述口服剂型含有约10mg至约30mg的所述美洛昔康。16.根据权利要求15所述的方法或用途，其中所述口服剂型含有约20mg的所述美洛昔康。17.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16所述的方法或用途，其中所述sbeβcd具有每β-环糊精分子约6个至约7个磺丁基醚基团。18.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17所述的方法或用途，其中所述口服剂型含有约50mg至约150mg的所述sbeβcd。
19.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18所述的方法或用途，其中所述口服剂型含有约400mg至约600mg的碳酸氢钠。20.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19所述的方法或用途，其中所述人偏头痛患者在接受所述后24小时内即可恢复正常活动。

技术总结

本文公开了包含NSAID(例如美洛昔康和/或利扎曲坦)与环糊精和/或碳酸盐或碳酸氢盐的组合的组合物。这些组合物可以口服施用，例如以改善所述NSAID用于疼痛(例如偏头痛、关节炎和其他病症)的生物利用度或药代动力学。本文还公开了疼痛(例如偏头痛)的方法，所述方法包括向患有疼痛例如偏头痛的人施用美洛昔康和利扎曲坦。对于偏头痛，当在人正在遭受偏头痛疼痛或偏头痛先兆急性发作的同时施用美洛昔康和利扎曲坦时，这些方法可为特别有用的。在一些实施方案中，美洛昔康和利扎曲坦的组合可以以导致美洛昔康的T