复方制剂及其制备方法与流程

1.本技术属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种复方制剂及其制备方法。

背景技术：

2.风热感冒(common cold with wind-heat syndrome)主要因为风热之邪犯表以及肺气失和导致。风热感冒的主要症状包括微恶风、发热重、盗汗、头胀痛、咳嗽、咽喉肿痛、痰黏或黄、口渴、鼻塞、舌尖边红以及苔薄白微黄等。春季为风热感冒的多发季节，主要由于外感风热而致。《诸病源候论
·
风热候》里记载“风热病者，风热之气，先从皮毛入于肺也。肺为五脏上盖，候身之皮毛，若肤腠虚，则风热之气，先伤皮毛，乃入肺也。其状使人恶风寒战，目欲脱，涕唾出”治宜辛凉解表，发散风热。方用桑菊饮、银翘散、上清散、桔梗汤、菊花散等。若久而不愈，其人必虚，不得专用疏散。阳虚宜加参、术，阴虚宜加地黄、五味、倍麦冬、白芍。
3.维c银翘片即是采用“银翘散”制成的长期广泛用于风热感冒的中化药复方制剂。维c银翘片的中药部分是从中医传统用药“银翘散”发展而来，临床使用已有几十年。维c银翘片的中药部分，包括金银花、连翘、荆芥、淡豆豉等10味中药，主要风热型感冒。西药部分包括马来酸氯苯那敏(即扑尔敏)、对乙酰氨基酚(即扑热息痛)、维生素c。马来酸氯苯那敏、对乙酰氨基酚是许多感冒药的常见成分。前者可缓解感冒导致的流泪、打喷嚏、鼻塞和流涕症状；后者有解热镇痛作用，用于缓解感冒引起的发烧、肌肉酸痛和关节痛；配以维生素c，可增强身体抵抗力，疗效更好。维c银翘片作为一种在银翘散的基础上加入扑尔敏、扑热息痛和维生素c的中西结合制剂，疗效显著，质量稳定安全。
4.然而，维c银翘片在临床上也出现了一些不良反应/事件。维c银翘片是由13味药制成的中西药复方制剂，其所含成分对乙酰氨基酚的不良反应主要表现为皮疹、荨麻疹、药热、肝肾功能损害以及严重过敏反应等，其所含成分马来酸氯苯那敏的不良反应主要表现困倦、虚弱感、嗜睡、口干、咽喉痛、心悸等。目前，国家中心数据库维c银翘片病例分析提示，该产品的安全性问题与其所含的相关成分有一定关联性。因此，如何扬长避短，既能发挥维c银翘片在临床使用中的确切疗效，又能降低、减少甚至于避免其所带来的各种不良反应，提高该产品的效益风险比，是目前有待解决的主要问题。

技术实现要素：

5.本技术的目的在于提供一种复方制剂及其制备方法，旨在解决如何降低维c银翘片制剂的不良反应的技术问题。
6.为实现上述申请目的，本技术采用的技术方案如下：
7.第一方面，本技术提供一种复方制剂，复方制剂为复方维c芬地银翘口腔速崩片，复方制剂的功效成分原料由有效剂量的中药成分和西药成分组成；
8.中药成分选自金银花、连翘、荆芥、牛蒡子、淡竹叶、淡豆豉、桔梗、甘草、芦根和薄荷素油；
9.西药成分选自布洛芬、地氯雷他定和维生素c；
10.复方制剂的辅料选自环糊精类材料、黏合剂、稀释剂、崩解剂、甜味剂、润滑剂、包衣剂、增塑剂和香精。
11.第二方面，本技术提供一种复方制剂的制备方法，包括以下步骤：
12.提供本技术的复方制剂的功效成分原料和辅料；
13.将金银花、连翘和荆芥混合提取得到银翘挥发油和药渣；
14.将药渣与淡竹叶、淡豆豉、桔梗、甘草和芦根混合提取得到第一滤液；将牛蒡子提取得到第二滤液；将第一滤液和第二滤液混合后，浓缩干燥得到干膏粉；
15.将银翘挥发油与薄荷素油和环糊精类材料混合得到银翘薄荷素挥发油环糊精包合物；
16.将增塑剂、包衣剂、干膏粉和部分黏合剂混合包衣造粒得到银翘包衣颗粒；
17.将布洛芬、地氯雷他定、维生素c、稀释剂、崩解剂、甜味剂、润滑剂、香精和余下的黏合剂与银翘薄荷素挥发油环糊精包合物和银翘包衣颗粒混合处理，直接压片得到复方制剂。
18.本技术第一方面提供的复方制剂是一种复方维c芬地银翘口腔速崩片，其将容易引起不良反应的对乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏更换为布洛芬和地氯雷他定，并将原有普通片剂变更为口腔速崩片，这样在继续保持原有临床使用优势的前提下，使复合制剂的部分吸收部位由胃肠道吸收变为口腔黏膜吸收，部分仍维持原有吸收部位，以此为基础可以缩短药物的起效时间，提高药物生物利用度。因此，本技术的复方制剂相较于现有维c银翘片不仅在不良反应方面大幅度降低，而且具有优越的质量水平、显著缩短的起效时间和高生物利用度，能够为临床提供更高的质量可控性、有效性和更好的安全性的药物制剂。
19.本技术第二方面提供的复方制剂的制备方法，将维c银翘片的活性成分原料中乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏更换为布洛芬和地氯雷他定，并使用制成口腔速崩片的辅料，经过特有的步骤得到一种复方维c芬地银翘口腔速崩片。该制备方法得到复方制剂相较于现有维c银翘片工艺的片剂，不仅使剂型具有优越的质量水平、显著缩短的起效时间和高生物利用度，而且在不良反应方面有大幅度降低，能够为临床提供更高的质量可控性、有效性和更好的安全性的药物制剂。
具体实施方式
20.为了使本技术要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本技术，并不用于限定本技术。
21.本技术中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，a和/或b，可以表示：单独存在a，同时存在a和b，单独存在b的情况。其中a，b可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
22.本技术中，“至少一种”是指一种或者多种，“多种”是指两种或两种以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。
23.应理解，在本技术的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内
在逻辑确定，而不应对本技术实施例的实施过程构成任何限定。
24.在本技术实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本技术。在本技术实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。
25.本技术实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本技术实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本技术实施例说明书公开的范围之内。具体地，本技术实施例说明书中所述的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
26.术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，用来将目的如物质彼此区分开，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如，在不脱离本技术实施例范围的情况下，第一xx也可以被称为第二xx，类似地，第二xx也可以被称为第一xx。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。
27.本技术实施例第一方面提供一种复方制剂，复方制剂为复方维c芬地银翘口腔速崩片，复方制剂的功效成分原料由有效剂量的中药成分和西药成分组成；
28.中药成分选自金银花、连翘、荆芥、牛蒡子、淡竹叶、淡豆豉、桔梗、甘草、芦根和薄荷素油；
29.西药成分选自布洛芬、地氯雷他定和维生素c；
30.复方制剂的辅料选自环糊精类材料、黏合剂、稀释剂、崩解剂、甜味剂、润滑剂、包衣剂、增塑剂和香精。
31.本技术实施例提供的复方制剂是一种复方维c芬地银翘口腔速崩片，其将容易引起不良反应的对乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏更换为布洛芬和地氯雷他定，并将原有普通片剂变更为口腔速崩片，这样在继续保持原有临床使用优势的前提下，使复合制剂的部分吸收部位由胃肠道吸收变为口腔黏膜吸收，部分仍维持原有吸收部位，以此为基础可以缩短药物的起效时间，提高药物生物利用度。因此，本技术实施例的复方制剂相较于现有维c银翘片不仅在不良反应方面有大幅度降低，而且具有优越的质量水平、显著缩短的起效时间和高生物利用度，能够为临床提供更高的质量可控性、有效性和更好的安全性的药物制剂。
32.布洛芬与对乙酰氨基酚在小儿感染性发热中的效果对比，布洛芬更好、起效较快、安全性较高。地氯雷他定对慢性特发性荨麻疹、季节性过敏性皮炎(包括鼻部充血)及常年性过敏性鼻炎有较好的疗效，不良反应少，对心脏无毒性作用，可安全地与一些抑制细胞素p450的药物同时服用。因此，本技术将容易引起主要不良反应的对乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏更换为布洛芬和地氯雷他定，继续保持和发扬该产品的原有临床使用优势，并将原有普通片剂变更为口腔速崩片，可以大幅降低不良反应，而且具有优越的质量水平、显著缩短的起效时间和高生物利用度。
33.在一实施例中，复方制剂的功效成分原料中，金银花、连翘、荆芥、牛蒡子、淡竹叶、淡豆豉、桔梗、甘草、芦根、薄荷素油、布洛芬、地氯雷他定和维生素c的重量比为170～190：170～190：70～75：100～115：70～75：85～95：100～115：85～95：100～115：1.0～1.1：100～110：0.5～0.7：48～52。进一步地，金银花、连翘、荆芥、牛蒡子、淡竹叶、淡豆豉、桔梗、甘草、芦根、薄荷素油、布洛芬、地氯雷他定和维生素c的重量比为180：180：72：108：72：90：
108：90：108：1.08：105：0.6：49.5。上述13味药以该比例制成中西药的复方制剂，具有很好的疗效。
34.在一实施例中，复方制剂的辅料中，环糊精类材料、黏合剂、稀释剂、崩解剂、甜味剂、润滑剂、包衣剂、增塑剂和香精的重量比为7.2～36：10～52：39～198：6～33：1～5：1～6：20～105：5～25：0.3～1.5。上述质量比的辅料与上述13味药复合制成不仅不良反应低，而且具有优越的质量水平和生物利用度的复方维c芬地银翘口腔速崩片。
35.在一实施例中，环糊精类材料选自二甲基-β-环糊精或β-环糊精衍生物，其中，β-环糊精衍生物可以是烷基化衍生物、酰基衍生物、含n官能团衍生物、卤化衍生物、6-脱氧衍生物、含硫衍生物、甲硅烷基衍生物、封端衍生物、含羧基衍生物、碳酸酯和氨基甲酸酯葡萄糖基-环糊精衍生物、改变单糖单元的环糊精衍生物等。上述环糊精类材料用来包合银翘挥发油与薄荷素油。在一优选实施例中，环糊精类材料选自二甲基-β-环糊精，配制时使用的溶剂可以是水或者20％～80％的乙醇；环糊精类材料析出温度为2～6℃。
36.在一实施例中，黏合剂选自聚维酮、低取代羟丙纤维素、预胶化淀粉、海藻酸、乳糖、壳聚糖、羟丙甲纤维素、纤维醋法酯、乙基纤维素、甲基乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯、乙基羟乙基纤维素、乙酸乙烯基聚维酮聚合物基质、聚丙烯酸钠和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚环氧乙烷、普鲁兰多糖、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油基脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物中的至少一种。其中，黏合剂中的聚维酮可以是聚维酮k30，低取代羟丙纤维素可以是取代度为5％～16％的低取代羟丙纤维素，例如低取代羟丙纤维素l-11；在一优选实施例中，黏合剂是低取代羟丙纤维素l11和聚维酮k30按着质量比10～50：0.5～2.5组成，两种黏合剂混合搭配，具有更好的黏合效果。聚维酮k30用60％乙醇溶液配制。
37.在一实施例中，稀释剂选自葡萄糖结合剂、低取代羟丙纤维素、山梨醇、甘露醇、壳聚糖、预胶化淀粉、乳糖、蔗糖、羟丙纤维素和羟丙甲纤维素中的至少一种。在一优选实施例中，稀释剂由葡萄糖结合剂、甘露醇、山梨醇按质量比13～66：13～66：13～66组成。
38.在一实施例中，崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、聚维酮、海藻酸、羧甲纤维素钙、微粉硅胶、瓜尔胶、壳聚糖、羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、预胶化淀粉和波拉克林钾中的至少一种；在一优选实施例中，崩解剂选自羧甲淀粉钠。
39.在一实施例中，甜味剂选自三氯蔗糖、甘露醇、山梨醇、阿斯帕坦、安赛蜜、乙酰舒泛钾、阿力糖、果糖、甘露醇、麦芽糖和环拉酸钠中的至少一种；在一优选实施例中，甜味剂选自三氯蔗糖。
40.在一实施例中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂酸棕榈酸甘油酯、泊洛沙姆、十八十六醇和硬脂酸锌中的至少一种；优选硬脂酸镁。
41.在一实施例中，包衣剂选自优特奇、十六醇、壳聚糖、纤维醋法酯、醋酸纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、聚(甲基)丙烯酸树脂、聚醋酸乙烯酞酸酯、聚乙烯醇、麦芽糖醇、甲基纤维素和木糖醇中的至少一种；例如，包衣剂优选优特奇e12.5(即包衣剂优特奇e固含量为12.5％的包衣液
体)。
42.在一实施例中，增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丙酯、邻苯二甲酸二丁酯、壳聚糖、石蜡、玉米油、精制椰子油、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、甘油、聚乙二醇、邻苯二甲酸三乙酯、邻苯二甲酸三丁酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、硬脂酸甘油酯、丁二酸二乙酯、丙二醇、蓖麻油、乙酰枸橼酸三丁酯、乙酰枸橼酸三乙酯、和三乙酸甘油酯中的至少一种；增塑剂优选邻苯二甲酸二乙酯。
43.在一实施例中，香精选自桔子香精。
44.本技术实施例第二方面提供一种上述复方制剂的制备方法，包括以下步骤：
45.s01：提供本技术实施例的复方制剂的功效成分原料和辅料；
46.s02：将金银花、连翘和荆芥混合提取得到银翘挥发油和药渣；
47.s03：将药渣与淡竹叶、淡豆豉、桔梗、甘草和芦根混合提取得到第一滤液；将牛蒡子提取得到第二滤液；将第一滤液和第二滤液混合后，浓缩干燥得到干膏粉；
48.s04：将银翘挥发油与薄荷素油和环糊精类材料混合得到银翘薄荷素挥发油环糊精包合物；
49.s05：将增塑剂、包衣剂、干膏粉和部分黏合剂混合包衣造粒得到银翘包衣颗粒；
50.s06：将布洛芬、地氯雷他定、维生素c、稀释剂、崩解剂、甜味剂、润滑剂、香精和余下的黏合剂与银翘薄荷素挥发油环糊精包合物和银翘包衣颗粒混合处理，直接压片得到复方制剂。
51.本技术实施例提供的复方制剂的制备方法，将维c银翘片的活性成分原料中乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏更换为布洛芬和地氯雷他定，并使用制成口腔速崩片的辅料，经过特有的步骤得到一种复方维c芬地银翘口腔速崩片。该制备方法得到复方制剂相较于现有维c银翘片工艺的片剂，不仅使剂型具有优越的质量水平、显著缩短的起效时间和高生物利用度，而且在不良反应方面有大幅度降低，能够为临床提供更高的质量可控性、有效性和更好的安全性的药物制剂。
52.步骤s01中，功效成分原料和辅料的种类和比例上文已详细阐述。
53.步骤s02中，为银翘挥发油提取步骤。具体可以包括：将粉碎后的连翘和荆芥粗粉与金银花置于提取器中，在真空度-0.04mpa～-0.09mpa条件下通入蒸汽加热提取，收集银翘挥发油。
54.步骤s03中，为中药的干膏粉制备步骤。具体可以包括：将提取银翘挥发油后的药渣取出与淡竹叶、淡豆豉、芦根、桔梗、甘草一起投入提取器，加入水浸渍12小时，然后减压(-0.04mpa～-0.09mpa)加热70～80℃回流提取二次，合并滤液即为第一滤液；取处方量牛蒡子置于提取器中加入6倍量60％乙醇，浸渍12小时，加热60～70℃减压(-0.04mpa～-0.09mpa)回流提取二次，合并滤液，减压(-0.04mpa～-0.09mpa)回收乙醇至相对密度为1.05～1.10(70℃)，将药液打出至夹层锅，趁热加入石蜡使充分溶解，将夹层锅夹套通入冷却水，使浓缩液冷却至石蜡浮于液面，除去石蜡层，得到最终滤液即为第二滤液。将第一滤液和第二滤液液合并，浓缩至适量相对密度1.05～1.10(60℃)的清膏；然后喷雾干燥，粉碎成120目细粉即为干膏粉。
55.步骤s04中，为银翘薄荷素挥发油环糊精包合物的制备步骤。可以包括：将环糊精
置于乙醇溶液中研磨，得到环糊精饱和乙醇溶液；将环糊精饱和乙醇溶液与银翘挥发油和薄荷素油混合研磨，然后2～6℃冷藏至结晶析出，抽滤干燥得银翘薄荷素挥发油环糊精包合物。银翘挥发油和薄荷素油通过环糊精包合，降低了银翘挥发油和薄荷素油加入的工艺复杂性，能够更好地避免银翘挥发油和薄荷素油的挥发，避免加热干燥造成银翘挥发油和薄荷素油损失，以保证银翘挥发油和薄荷素油全部加入至总混颗粒中。
56.步骤s05中，为银翘包衣颗粒的制备步骤。可以包括；将增塑剂分散在包衣剂中得到颗粒包衣剂；将干膏粉与部分黏合剂混合制成软材后以20目筛制成湿颗粒，于65～75℃沸腾干燥至水分含量为3.2％～3.6％，14目筛整粒得银翘颗粒；将所述银翘颗粒置于包衣机中，调整进风温度80～90℃，包衣机转速2～4rpm/min，预热至出风温度为45～50℃，喷入所述颗粒包衣剂，逐步加大转速至6～9rpm/min，加大进风风量和包衣剂喷入流量，使颗粒表面得包衣剂能够充分干燥即可，直至将全部颗粒包衣剂用完得到银翘包衣颗粒。其中，黏合剂如果是低取代羟丙纤维素l-11和聚维酮k30组成时，该部分黏合剂可以是1/3的低取代羟丙纤维素l-11和全部聚维酮k30。余下的黏合剂则为2/3的低取代羟丙纤维素l-11。
57.在一实施例中，银翘包衣颗粒的制备步骤包括：将增塑剂邻苯二甲酸二乙酯均匀分散在包衣剂优特奇e12.5中，得颗粒包衣剂。将干膏粉与1/3的低取代羟丙纤维素l-11混合均匀，加入全部聚维酮k30(浓度为5％，溶剂是60％乙醇溶液)制成软材，以20目筛制成湿颗粒，于65～75℃沸腾干燥至水分为3.2％～3.6％，14目筛整粒，得银翘颗粒备用。将银翘颗粒置于无孔包衣机中，调整进风温度80～90℃，包衣机转速2～4rpm/min，预热至出风温度为45～50℃，喷入上述颗粒包衣剂，控制喷入流量，使颗粒包衣剂均匀地覆盖在颗粒表面，逐步加大转速至6～9rpm/min，加大进风风量和颗粒包衣剂喷入流量，使颗粒表面的看完了包衣剂充分干燥，直至将全部颗粒包衣剂用完为止，最后逐步降低进风温度直至出风温度冷却至室温(25～27℃)，继续将包衣机内包衣颗粒冷却至室温。
58.步骤s05中，为复方维c芬地银翘口腔速崩片成型步骤。其中，将布洛芬、地氯雷他定、维生素c、稀释剂、崩解剂、甜味剂、润滑剂、香精和余下的黏合剂与银翘挥发油环糊精包合物和银翘包衣颗粒混合湿法制粒的过程中，以等量递加法加入稀释剂。
59.在一实施例中，上述湿法制粒的步骤包括：将布洛芬、地氯雷他定、维生素c各自粉碎至120目细粉。将粉碎后地氯雷他定置于湿法混合制粒机中，陆续加入桔子香精和甜味剂三氯蔗糖混合均匀，以等量递加法加入稀释剂(葡萄糖结合剂、甘露醇和山梨醇)混合均匀；继续加入布洛芬和维生素c细粉混合，以及剩余的黏合剂低取代羟丙纤维素l-11，以及银翘薄荷素挥发油环糊精包合物、银翘包衣颗粒、崩解剂羧甲淀粉钠、润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，直接压制成片，即得最终产品。
60.本技术实施例制备得到的复方维c芬地银翘口腔速崩片，将对乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏更换为布洛芬和地氯雷他定，并将原有普通片剂变更为口腔速崩片，工艺中维生素c与银翘挥发油环糊精包合物混合可以提高维生素c的稳定性，最终不仅不良反应大幅度降低，而且具有优越的质量水平、显著缩短的起效时间和高生物利用度，能够为临床提供更高的质量可控性、有效性和更好的安全性的药物制剂。可在积累充足病例的情况将用药年龄下限降至6月龄。
61.下面结合具体实施例进行说明。
62.实施事例1
63.复合维c芬地银翘口腔速崩片的制备
64.1.1处方原料处方见下表1。
65.表1
[0066][0067]
1.2制备方法
[0068]
1.2.1提取银翘挥发油：将连翘和荆芥粉碎成粗粉；在提取器加入隔栅，加入饮用水，使饮用水水面距隔栅下表面10cm，将连翘和荆芥粗粉、金银花平铺于隔栅上，关闭提取器上盖，启动真空泵使提取器内真空度至-0.04mpa～-0.09mpa，通入蒸汽加热使饮用水处于稳定的沸腾状态，水温70～80℃，打开冷却水通入冷凝器，控制出水温度低于30℃，提取2h得到银翘挥发油备用。
[0069]
1.2.2干膏粉制备：将提取挥发油后留下的连翘、荆芥、金银花药渣取出与淡竹叶、淡豆豉、芦根、桔梗、甘草一起投入提取器，加入10倍量饮用水，浸渍12小时，减压(-0.04mpa～-0.09mpa)加热70～80℃回流提取二次，每次2小时，过滤，合并滤液得到第一滤液。取处方量牛蒡子置于提取器中加入6倍量60％乙醇，浸渍12小时，加热60～70℃减压(-0.04mpa～-0.09mpa)回流提取二次，每次4小时，过滤，合并滤液，减压(-0.04mpa～-0.09mpa)回收乙醇至相对密度为1.05～1.10(70℃)，将药液打出至夹层锅，趁热加入石蜡使充分溶解，将夹层锅夹套通入冷却水，使浓缩液冷却至石蜡浮于液面，除去石蜡层，得到第二滤液。将第一滤液和第二滤液合并，打入浓缩器浓缩至适量相对密度1.05～1.10(60℃)的清膏。将清膏喷雾干燥，粉碎成120目细粉，得到干膏粉。
[0070]
1.2.3挥发油包合物制备：将处方量薄荷素油与银翘挥发油混合均匀，制得薄荷银翘混合挥发油。将二甲基-β-环糊精置于球磨机中，在研磨中加入60％乙醇溶液，使成二甲基-β-环糊精饱和乙醇溶液。将薄荷银翘混合挥发油加入至装有二甲基-β-环糊精饱和乙醇
溶液的球磨机中，继续研磨混合，2～6℃冷藏12小时，直至结晶全部析出，抽滤后用60％乙醇洗涤，真空干燥得挥发油包合物。
[0071]
1.2.3银翘包衣颗粒制备：将邻苯二甲酸二乙酯均匀分散在优特奇e12.5中，混合均匀，得颗粒包衣剂。将上述得到的干膏粉与10g低取代羟丙纤维素l-11混合均匀，加入浓度为5％的聚维酮k30溶液(溶剂是60％乙醇溶液)制成软材，以20目筛制成湿颗粒，于65～75℃沸腾干燥至水分为3.2％～3.6％，14目筛整粒，得银翘颗粒。将银翘颗粒置于无孔包衣机中，调整进风温度80～90℃，包衣机转速2～4rpm/min，预热至出风温度为45～50℃，喷入颗粒包衣剂，控制喷入流量，使颗粒包衣剂均匀覆盖在颗粒表面，逐步加大转速至6～9rpm/min，加大进风风量和喷入流量，使颗粒表面的颗粒包衣剂充分干燥，直至将全部颗粒包衣剂用完，逐步降低进风温度直至出风温度冷却至室温，继续将包衣机内包衣颗粒冷却至室温，即得银翘包衣颗粒。
[0072]
1.2.4复方维c芬地银翘口腔速崩片制备：将布洛芬、地氯雷他定、维生素c各自粉碎至120目细粉。将粉碎后的地氯雷他定置于湿法混合制粒机中，陆续加入桔子香精、三氯蔗糖，混合均匀，以等量递加法加入葡萄糖结合剂混合均匀，继续加入布洛芬、维生素c细粉混合、甘露醇、山梨醇、剩余20g低取代羟丙纤维素l-11、薄荷银翘混合挥发油环糊精包合物、银翘包衣颗粒、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀，直接压制成片得到复方维c芬地银翘口腔速崩片。
[0073]
实施事例2
[0074]
复合维c芬地银翘口腔速崩片的制备，其中，与实施事例1不同之处在于，本处方中甘露醇40g，葡萄糖结合剂40g，山梨醇40g，羧甲淀粉钠6g，其他成分和工艺均与实施事例1相同。
[0075]
实施事例3
[0076]
复合维c芬地银翘口腔速崩片的制备，其中，与实施事例1不同之处在于，本处方中甘露醇48g，葡萄糖结合剂12g，山梨醇48g，其他成分和工艺均与实施事例1相同。
[0077]
实施事例4
[0078]
复合维c芬地银翘口腔速崩片的制备，其中，与实施事例1不同之处在于，本处方中甘露醇48g，葡萄糖结合剂48g，山梨醇12g，其他成分和工艺均与实施事例1相同。
[0079]
实施事例5
[0080]
复合维c芬地银翘口腔速崩片的制备，其中，与实施事例1不同之处在于，本处方中甘露醇12g，葡萄糖结合剂48g，山梨醇48g，其他成分和工艺均与实施事例1相同。
[0081]
实施事例6
[0082]
复合维c芬地银翘口腔速崩片的制备，其中，与实施事例1不同之处在于，本处方中甘露醇42.6g，葡萄糖结合剂42.8g，山梨醇42.6g，低取代羟丙纤维素10g(该低取代羟丙纤维素在银翘包衣颗粒制备时全加入)，其他成分和工艺均与实施事例1相同。
[0083]
实施事例7
[0084]
复合维c芬地银翘口腔速崩片的制备，其中，与实施事例1不同之处在于，本处方中甘露醇40.8g，葡萄糖结合剂40.8g，山梨醇40.8g，二甲基-β-环糊精7.2g，其他成分和工艺均与实施事例1相同。
[0085]
实施事例8
[0086]
复合维c芬地银翘口腔速崩片的制备，其中，与实施事例1不同之处在于，本处方中甘露醇46g，葡萄糖结合剂46g，山梨醇46g，优特奇(e12.5)30g，其他成分和工艺均与实施事例1相同。
[0087]
实施事例9
[0088]
复合维c芬地银翘口腔速崩片的制备，其中，与实施事例1不同之处在于，本处方中甘露醇39g、山梨醇39g、葡萄糖结合剂39g，邻苯二甲酸二乙酯6g，其他成分和工艺均与实施事例1相同。
[0089]
对比事例1
[0090]
复合维c芬地银翘口腔速崩片的制备，其中，与实施事例1不同之处在于，本处方中甘露醇46g，葡萄糖结合剂46g，山梨醇46g；没有使用添加低取代羟丙纤维素，其他成分和工艺均与实施事例1相同。
[0091]
对比事例2
[0092]
复合维c芬地银翘口腔速崩片的制备，其中，与实施事例1不同之处在于，本处方中甘露醇42g，葡萄糖结合剂42g，山梨醇42g；没有使用添加羧甲淀粉钠，其他成分和工艺均与实施事例1相同。
[0093]
对比事例3
[0094]
复合维c芬地银翘口腔速崩片的制备，其中，与实施事例1不同之处在于，本处方中甘露醇41g，葡萄糖结合剂41g，山梨醇41g；没有使用添加邻苯二甲酸二乙酯，其他成分和工艺均与实施事例1相同。
[0095]
对比事例4
[0096]
一种维c银翘片，配方见下表2；参见中国药典2020年版一部维生素c项下。
[0097]
表2
[0098][0099]
制备工艺
[0100]
1.银翘挥发油提取。
[0101]
1.1将连翘、荆芥粉碎成粗粉。
[0102]
1.2在提取器加入隔栅，加入饮用水，使饮用水水面距隔栅下表面10cm，将连翘和荆芥粗粉、金银花平铺于隔栅上，关闭提取器上盖，通入蒸汽加热，使饮用水处于稳定的沸腾状态，打开冷却水通入冷凝器，加热回流提取银翘挥发油2小时，收集银翘挥发油，备用。
[0103]
2.药材提取
[0104]
2.1将提取银翘挥发油后的连翘、荆芥、金银花药渣取出与淡竹叶、淡豆豉、芦根、桔梗、甘草一起投入提取器，加入10倍量饮用水，浸渍12小时，加热至提取溶剂处于稳定的沸腾状态，回流提取二次，每次2小时，滤过，合并滤液，备用；
[0105]
2.2取处方量牛蒡子置于提取器中加入6倍量60％乙醇，浸渍12小时，加热回流提取二次，每次4小时，滤过，合并滤液，减压(-0.04mpa～-0.09mpa)回收乙醇至相对密度为1.05～1.10(70℃)，将药液打出至夹层锅，加入石蜡趁热使充分溶解，将夹层锅夹套通入冷却水，使浓缩液冷却至石蜡浮于液面，除去石蜡层，滤液备用。
[0106]
2.3将2.1与2.2所得滤液合并，打入浓缩器，浓缩至适量相对密度1.05～1.10(60℃)的清膏，喷雾干燥，粉碎成细粉即得喷雾干膏粉a，备用。
[0107]
3.维c银翘片制备
[0108]
3.1取2.3制得的喷雾干膏粉a，加入处方量预胶化淀粉、乳糖混合均匀，加入适量乙醇制成适宜软材，然后制成16目湿颗粒，65～75℃沸腾干燥至水分为3.5％～4.3％，14目筛整粒，制成银翘颗粒，备用。
[0109]
3.2维生素c-对乙酰氨基酚-马来酸氯苯那敏包衣颗粒制备
[0110]
3.2.1取处方量马来酸氯苯那敏溶解于60％乙醇，加入聚维酮k30，混合均匀，制成含马来酸氯苯那敏的5％的聚维酮k30的60％乙醇溶液。
[0111]
3.2.2取处方量对乙酰氨基酚、维生素c和羟丙甲纤维素，加入适量的含马来酸氯那敏的5％聚维酮k30的60％的乙醇溶液制成适宜软材，20目筛制成湿颗粒，于65～75℃沸腾干燥至水分为3.5％～4.3％，16目筛整粒，备用。
[0112]
3.2.3取处方量优特奇e12.5，加入处方量邻苯二甲酸二乙酯，置于高速均质机混合15分钟，制成颗粒包衣剂。
[0113]
3.2.4将3.2.2制备的维生素c-对乙酰氨基酚-马来酸氯苯那敏颗粒置于无孔包衣机中，控制进风温度80～90℃，包衣机转速2～4转/分钟，控制出风温度40～45℃，预热颗粒30分钟，调整包衣机转速至7～9转/分钟，喷入3.2.3制备的颗粒包衣剂，控制流量至包衣剂刚好覆盖在颗粒表面即可充分干燥，以防止颗粒过小导致颗粒之间相互黏结，保持层层充分干燥，直至将全部包衣剂覆盖在颗粒表面并充分干燥，制成维生素c-对乙酰氨基酚-马来酸氯苯那敏包衣颗粒，备用。
[0114]
3.3维c银翘片的制备
[0115]
取维生素c-对乙酰氨基酚-马来酸氯苯那敏包衣颗粒、银翘颗粒，混合均匀，均匀喷入薄荷素油、银翘挥发油，闷润1小时，加入处方量单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶，混合均匀，压制成片，包胃溶型薄膜衣，即得。
[0116]
效果测试
[0117]
1、含量测定
[0118]
1.1维生素c含量测定
[0119]
照中国药典2020年版四部通则高效液相谱法(0512)测定。
[0120]
1.1.1谱条件与系统适用性：以氨基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-0.01mol/l磷酸二氢钾(用磷酸调节ph值至2.4)(70：30)为流动相，检测波长为246nm，理论塔板数按维生素c计算不得低于2000。
[0121]
1.1.2对照品溶液制备：取维生素c对照品适量，精密称定，加0.5％亚硫酸氢钠溶液(用磷酸调ph值至2.4)制成每1ml含20μg的溶液。
[0122]
1.1.3供试品溶液的制备：取复方维c布地银翘口腔速崩片10片，精密称定，研细，取约1g(约相当于维生素c 100mg，精密称定，置50ml量瓶中，加0.5％亚硫酸氢钠溶液(用磷酸调ph值至2.4)40ml，超声处理(功率300w，频率40khz)5分钟，放冷，加0.5％亚硫酸氢钠溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
[0123]
1.1.4测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相谱仪，测定，即得。
[0124]
1.2布洛芬含量测定
[0125]
1.2.1谱条件：diamond c18谱柱(5μm，250mm
×
4.6mm)；0.1％磷酸溶液-乙腈(35：65)，流速为1ml/min，检测波长222nm，柱温为室温；进样量为10μl。
[0126]
1.2.2样品测定：取溶出度项下的样品溶液，滤过，精密量取续滤液10μl，注入液相谱仪，记录谱图；另取对照品同法操作，按外标法以峰面积计算。
[0127]
1.3地氯雷他定含量测定
[0128]
照高效液相谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。
[0129]
1.3.1谱条件及系统适用性：以十八烷基键合硅胶柱(5μm，150mm
×
4.6mm)为谱柱，以乙腈-0.01mol/l磷酸二氢钾缓冲盐溶液(取磷酸二氢钾1.37g，溶于900ml水中，加入三乙胺2.5ml，用磷酸调ph至2.5，用水定容至1000ml)(22:78)为流动相；检测波长为282nm，柱温为35℃，流速为1.0ml/min，精密量取供试品溶液与对照品溶液各10μl，注入谱仪，记录谱图；主峰按地氯雷他定计，塔板数不低于2500，主峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
[0130]
1.3.2对照品溶液：取地氯雷他定对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释成浓度为0.025mg/ml的溶液，作为对照品溶液。
[0131]
1.3.3供试品溶液：取复方维c布地银翘口腔速崩片5片研细，取粉末适量(约相当于地氯雷他定2mg)，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相适量使溶解，用流动相定容，摇匀，滤过，作为供试品溶液。
[0132]
1.3.4测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液各10μl，注入谱仪，记录谱图；按外标法以峰面积计算，即得。
[0133]
2、稳定性测定
[0134]
照中国药典2020年版四部通则9001原料药物与制剂稳定性实验指导原则测定。
[0135]
取各实施事例及对比事例样品10片放入成量瓶中不加盖，放入恒温恒湿箱中，设定温度40℃
±
2℃，湿度75％
±
5％，考察6个月，于0月、1月、2月、3月、6月取样，测定维生素c含量。
[0136]
3、崩解时限的测定
[0137]
3.1体外崩解时限测定
[0138]
每次只放粒一枚片剂于各吊篮中，按《中国药典》2020年版四部通则0921崩解时限检查法检查，直至颗粒完全通过筛网，用秒表记下崩解时限，取平均值作为测定结果。
[0139]
3.2口腔崩解时限的测定
[0140]
设计使用包括六名志愿者的单盲实验，评价口崩片在不同个体口腔内的崩解时
限。各志愿者清水漱口后，分别取一片口崩片置舌上，记录片剂完全崩解的时间，计算平均值和标准偏差。
[0141]
4、重量差异
[0142]
取片剂10片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定各片的重量，每片的重量与平均片重相比较，不得超出重量差异限度，重量差异在5％以内，超出重量差异限度的药片，不得多于2片，并不得有一片超出限度的一倍。
[0143]
5、硬度：每批样品取片，使用硬度计分别测定其硬度。
[0144]
6、脆碎度
[0145]
每批产品取10片，吹去浮尘，精密称取重量，按中国药典2020年版四部通则0923测定，减失重量不得过1％。
[0146]
7、吸水性能的测定
[0147]
将滤纸充分润湿。将复方维c芬地银翘口腔速崩片放于滤纸上。完全润湿后称重，按下式计算吸水率：
[0148]
w＝[(m-m0)/m0]
×
100％
[0149]
w％-吸水率，m-吸水后总片重，m
0-原片重，每实验进行三次，计算平均值和标准偏差。
[0150]
8、生物利用度对比
[0151]
8.1实验材料
[0152]
家兔42只，体质量(2.43
±
0.21)kg，未服任何药物。42只家兔随机分成13组，每组4只，空腹单剂量口服试验药品1片。用药前24h空腹，给药后0.25，0.5，1，1.5，2，3，4，5，7，9，11，13h分别取静脉血1.0ml，立即用离心机分离出血清，置-40℃冰箱内，保存待测。
[0153]
8.2血清浓度测定
[0154]
取血清样品0.2ml，置于1ml塑料离心管中，加用乙腈配制的吲哚美辛内标液0.2ml(10μg/ml)后，置超声清洗器中水浴超声处理0.5min，高速离心(15000rpm，10min)，取上清液20μl进样。谱条件：分析柱为irregularh c18(250mm
×
5mm，10μm)，流动相为甲醇：20mmol/l的磷酸二氢钾缓冲液(3：1)，流速1ml/min，检测波长225nm，室温。布洛芬和内标的出峰时间分别为8.86和6.87min，检测限为2ng(s/n≥4)。用上述方法配制成质量浓度为0.5～32μg/ml的血清标准液，以布洛芬对内标的峰高比为(x)与布洛芬浓度(c)进行线性回归；
[0155]
回归方程为x＝0.04654c+0.0236(r＝0.9986)。
[0156]
8.3血药浓度测定：给药前由耳静脉取空白血3ml作对照，给药后按0.5、1、2、3、4、5、6、7小时取血3ml，以肝素抗凝，轻摇，离心后取含药血浆及空白血浆1ml，低温保存备用。取上述血样，自然升温至室温，加10％ccl3cooh1.5ml，混匀离心，取上清液1ml，其余按标准曲线乡下操作，测的吸收度代入线性方程，计算其血药浓度。
[0157]
测定结果
[0158]
(1)崩解时限、吸水率、硬度、重量差异、脆碎度指标的结果对比如表3所示。
[0159]
表3
[0160][0161][0162]
(2)维生素c加速稳定性试验(mg)结果如表4所示。
[0163]
表4
[0164]
[0165]
(3)布洛芬、地氯雷他定溶出度实验测定结果如表5所示。
[0166]
表5
[0167][0168][0169]
(4)布洛芬血药浓度(μg/ml)与生物利用度(auc)(μg
·
h/ml)测定结果如表6所示。
[0170]
表6
[0171][0172]
从上述数据可知：实施事例1制备的复方维c芬地银翘口腔速崩片的硬度、吸水率、重量差异、脆碎度、0.5min和1.0min溶出度优于其他实施事例和对比实例。低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、甘露醇、山梨醇、葡萄糖结合剂、邻苯二甲酸二乙酯、优特奇e12.5的数量减少，均会不同程度对复方维c芬地银翘口腔速崩片的口腔崩解时限、溶出度、生物利用度等重要指标影响较大，同时也对片剂的硬度、重量差异、脆碎度影响较大。优特奇e12.5的数量减少明显影响到维生素c的包衣厚度，进而影响到维生素c的稳定性，特别是邻苯二甲酸二乙酯的数量减少直接影响到衣膜的柔韧性和延展性，对维生素c的稳定性影响相对于包衣膜厚度更加严重。
[0173]
上述检测结果说明本技术的处方的各种辅料的数量及其配比制成的复方维c芬地银翘口腔速崩片相较于现有技术维c银翘片，不仅在不良反应方面有大幅度降低，而且将其制成口腔速崩片，具有更加优越的质量水平和生物利用度，能够为临床使用提供更高的质量可控性、有效性和更好的安全性，具有更好的技术优势和使用价值。
[0174]
以上所述仅为本技术的较佳实施例而已，并不用以限制本技术，凡在本技术的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本技术的保护范围之内。

技术特征：

1.一种复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为复方维c芬地银翘口腔速崩片，所述复方制剂的功效成分原料由有效剂量的中药成分和西药成分组成；所述中药成分选自金银花、连翘、荆芥、牛蒡子、淡竹叶、淡豆豉、桔梗、甘草、芦根和薄荷素油；所述西药成分选自布洛芬、地氯雷他定和维生素c；所述复方制剂的辅料选自环糊精类材料、黏合剂、稀释剂、崩解剂、甜味剂、润滑剂、包衣剂、增塑剂和香精。2.如权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述金银花、所述连翘、所述荆芥、所述牛蒡子、所述淡竹叶、所述淡豆豉、所述桔梗、所述甘草、所述芦根、所述薄荷素油、所述布洛芬、所述地氯雷他定和所述维生素c的重量比为170～190：170～190：70～75：100～115：70～75：85～95：100～115：85～95：100～115：1.0～1.1：100～110：0.5～0.7：48～52。3.如权利要求2所述的复方制剂，其特征在于，所述金银花、所述连翘、所述荆芥、所述牛蒡子、所述淡竹叶、所述淡豆豉、所述桔梗、所述甘草、所述芦根、所述薄荷素油、所述布洛芬、所述地氯雷他定和所述维生素c的重量比为180：180：72：108：72：90：108：90：108：1.08：105：0.6：49.5。4.如权利要求2所述的复方制剂，其特征在于，所述环糊精类材料、所述黏合剂、所述稀释剂、所述崩解剂、所述甜味剂、所述润滑剂、所述包衣剂、所述增塑剂和所述香精的重量比为7.2～36：10～52：39～198：6～33：1～5：1～6：20～105：5～25：0.3～1.5。5.如权利要求1-4任一项所述的复方制剂，其特征在于，所述环糊精类材料选自二甲基-β-环糊精或β-环糊精衍生物，所述β-环糊精衍生物选自烷基化衍生物、酰基衍生物、含n官能团衍生物、卤化衍生物、6-脱氧衍生物、含硫衍生物、甲硅烷基衍生物、封端衍生物、含羧基衍生物、碳酸酯和氨基甲酸酯葡萄糖基-环糊精衍生物、改变单糖单元的环糊精衍生物中至少一种；和/或，所述黏合剂选自聚维酮、低取代羟丙纤维素、预胶化淀粉、海藻酸、乳糖、羟丙甲纤维素、纤维醋法酯、乙基纤维素、甲基乙基纤维素、壳聚糖、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯、乙基羟乙基纤维素、乙酸乙烯基聚维酮聚合物基质、聚丙烯酸钠和聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚环氧乙烷、普鲁兰多糖、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油基脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物中的至少一种；和/或，所述稀释剂选自葡萄糖结合剂、低取代羟丙纤维素、山梨醇、甘露醇、壳聚糖、预胶化淀粉、乳糖、蔗糖、羟丙纤维素和羟丙甲纤维素中的至少一种；和/或，所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、聚维酮、海藻酸、羧甲纤维素钙、微粉硅胶、瓜尔胶、壳聚糖、羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、预胶化淀粉和波拉克林钾中的至少一种；和/或，所述甜味剂选自三氯蔗糖、甘露醇、山梨醇、阿斯帕坦、安赛蜜、乙酰舒泛钾、阿力糖、果糖、甘露醇、麦芽糖和环拉酸钠中的至少一种；和/或，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂酸棕榈酸甘油酯、泊洛沙姆、十八十六醇和硬脂酸锌中的至少一种；和/或，
所述包衣剂选自优特奇、十六醇、纤维醋法酯、醋酸纤维素、壳聚糖、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、聚(甲基)丙烯酸树脂、聚醋酸乙烯酞酸酯、聚乙烯醇、麦芽糖醇、甲基纤维素和木糖醇中的至少一种；和/或，所述增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丙酯、邻苯二甲酸二丁酯、壳聚糖、石蜡、玉米油、精制椰子油、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、甘油、聚乙二醇、邻苯二甲酸三乙酯、邻苯二甲酸三丁酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、硬脂酸甘油酯、丁二酸二乙酯、丙二醇、蓖麻油、乙酰枸橼酸三丁酯、乙酰枸橼酸三乙酯、和三乙酸甘油酯中的至少一种；和/或，所述香精选自桔子香精。6.如权利要求5所述的复方制剂，其特征在于，所述黏合剂由质量比为10～50：0.5～2.5的低取代羟丙纤维素l11和聚维酮k30组成；和/或，所述稀释剂由质量比为13～66：13～66：13～66的葡萄糖结合剂、甘露醇和山梨醇组成。7.一种复方制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：提供权利要求1-6任一项所述复方制剂的功效成分原料和辅料；将所述金银花、所述连翘和所述荆芥混合提取得到银翘挥发油和药渣；将所述药渣与所述淡竹叶、所述淡豆豉、所述桔梗、所述甘草和所述芦根混合提取得到第一滤液；将所述牛蒡子提取得到第二滤液；将所述第一滤液和所述第二滤液混合后，浓缩干燥得到干膏粉；将所述银翘挥发油与所述薄荷素油和所述环糊精类材料混合得到银翘薄荷素挥发油环糊精包合物；将所述增塑剂、所述包衣剂、所述干膏粉和部分所述黏合剂混合包衣造粒得到银翘包衣颗粒；将所述布洛芬、所述地氯雷他定、所述维生素c、所述稀释剂、所述崩解剂、所述甜味剂、所述润滑剂、所述香精和余下的所述黏合剂与所述银翘薄荷素挥发油环糊精包合物和所述银翘包衣颗粒混合处理，直接压片得到所述复方制剂。8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，将所述银翘挥发油与所述薄荷素油和所述环糊精类材料混合得到银翘挥发油环糊精包合物的步骤包括：将所述环糊精置于乙醇溶液中研磨，得到环糊精乙醇溶液；将所述环糊精乙醇溶液与所述银翘挥发油和所述薄荷素油混合研磨，然后2～6℃冷藏至结晶析出，抽滤后用60％乙醇洗涤，干燥得所述银翘薄荷素挥发油环糊精包合物。9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，将所述增塑剂、所述包衣剂、所述干膏粉和部分所述黏合剂混合包衣造粒得到银翘包衣颗粒的步骤包括；将所述增塑剂分散在所述包衣剂中得到颗粒包衣剂；将所述干膏粉与部分所述黏合剂混合制成软材后以20目筛制成湿颗粒，于65～75℃干燥至水分含量为3.2％～3.6％，14目筛整粒得银翘颗粒；将所述银翘颗粒置于包衣机中，调整进风温度80～90℃，包衣机转速2～4rpm/min，预热至出风温度为45～50℃，喷入所述颗粒包衣剂，逐步加大转速至6～9rpm/min，加大进风风量和颗粒包衣剂喷入流量，使颗粒表面得包衣剂干燥即可，直至将全部颗
粒包衣剂用完得到所述银翘包衣颗粒。10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，将所述布洛芬、所述地氯雷他定、所述维生素c、所述稀释剂、所述崩解剂、所述甜味剂、所述润滑剂、所述香精和余下的所述黏合剂与所述银翘挥发油环糊精包合物和所述银翘包衣颗粒混合湿法制粒的过程中，以等量递加法加入所述稀释剂。

技术总结

本申请涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种复方制剂及其制备方法。本申请的复方制剂为复方维C芬地银翘口腔速崩片，复方制剂的功效成分原料由有效剂量的中药成分和西药成分组成；中药成分选自金银花、连翘、荆芥、牛蒡子、淡竹叶、淡豆豉、桔梗、甘草、芦根和薄荷素油；西药成分选自布洛芬、地氯雷他定和维生素C；复方制剂的辅料选自环糊精类材料、黏合剂、稀释剂、崩解剂、甜味剂、润滑剂、包衣剂、增塑剂和香精。本申请的复方制剂相较于现有维C银翘片不仅在不良反应方面有大幅度降低，而且具有优越的质量水平、显著缩短的起效时间和高生物利用度，能够为临床提供更高的质量可控性、有效性和更好的安全性的药物制剂。的安全性的药物制剂。