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用于干眼症、睑板腺功能障碍及泪腺功能障碍的多功能配体的用途的制作方法

pharmaceutical)，日本东京)。美国已批准(2018年8月)0.09％环孢素a纳米胶束制剂(太阳制药(sun pharmaceuticals)，印度孟买)用于增大ded患者的泪液生成。总体而言，这些药物可减轻眼表发炎或稳定泪膜，但尚不清楚哪种药物最适合水液缺乏型干眼症(adde)或蒸发型干眼症(ede)。干燥综合征(gss)因泪腺的进行性破坏而与干眼症相关，泪腺的进行性破坏可能会导致严重的角膜炎。gss为一种慢性的自身免疫性疾病，其特征在于外分泌腺的进行性、退行性、炎症性受累，此类受累可能与不同程度影响关节、皮肤、肺、肾或周围神经的全身性疾病有关。该病的病理生理学特征在于，cd4+t细胞和b细胞对唾液腺和泪腺的浸润。此类淋巴细胞的局部活化和增殖触发维持慢性炎症状态的促炎细胞因子的释放，以及自身抗体的分泌，最终导致上皮细胞因凋亡而死亡。
7.无论病因为何，干眼综合征的常见初期管理均基于：
[0008]-尽可能地纠正促进因素(药物；环境因素；含防腐剂，尤其季铵化合物的滴眼液)；
[0009]
以及通过泪液替代物(加入滴眼液中的人工泪液，凝胶，以及在此两种物质无效时使用的粘弹性溶液医疗器械)进行替代疗法。
[0010]
一旦发端，即使在采用替代疗法的情况下，干眼症也可能继续发展，并根据上述发炎恶性循环概念自我维持，从而对包括角膜在内的所有眼表组织造成进行性损害。在严重情况下，干眼症可对角膜造成严重损害(或引发角膜炎)，相应的一系列症状下至眼表的异物感，上至伴有视力下降的永久性灼痛感。干眼症的严重程度与角膜炎、炎症因素及疼痛性眼部症状的程度有关。
[0011]
为了处理导致干眼症的恶性循环的原因，需要对若干药理学靶点进行。多功能配体的功用正在于此。顾名思义，多功能配体对多种药理学靶点具有活性。出于有效性原因，通过降低多功能配体与受体的亲和力而使得其能够以平衡方式在多种药理学靶点上扩散。多功能配体的亲和力在大多数情况下介于100纳摩尔与1微摩尔之间。发明人业已证明，曲托喹啉用作多功能配体时，对cftr和nk1这两种药物靶点具有活性。
[0012]
cftr为一种多功能蛋白。cftr蛋白为abc转运蛋白超家族的一员，见于所有生物类别(细菌、古菌及真核生物)。cftr蛋白与上述超家族所有其他成员的区别在于，其作为离子通道，而且存在独特的调节结构域(r)。cftr蛋白在上皮细胞中形成可被氯离子和硫氰酸根离子渗透的通道。除通道调节之外，cftr蛋白的其他功能也已得到论证：atp转运；胞吐/内吞现象的调节；细胞内细胞器ph值的调节。
[0013]
对于干眼综合征而言，不但需要恢复泪腺产生泪液的功能，而且需要恢复角膜上皮分泌电解质的功能。
[0014]
2001年发表的一篇论文证明，cftr对永生化兔角膜上皮细胞系的电解质分泌具有影响(眼科研究与视力学(invest ophthalmol vis sci.)，2001年9月，兔角膜上皮细胞系内cftr介导的氯离子流的活化，阿勒纳卡什(al-nakkash)
·
l)。除此之外，cftr还对泪腺的分泌功能具有影响(眼科研究与视力学，2018年1月，cftr对小鼠泪腺管功能所起作用方面的新见解，波茨里(berczeli)
·
o)。在该文中，作者表明，cftr调节剂能够增加cftr水平正常的小鼠的泪液分泌。
[0015]
cftr为camp/atp介导的离子通道，该离子通道在包括分泌性上皮细胞在内的多种细胞类型中表达，其中，该离子通道调节阴离子的跨膜流动，以及其他离子通道和蛋白的活性。在上皮细胞中，cftr的正常功能主要在于维持电解质在包括呼吸组织、消化组织乃至眼
组织在内的整个体内的转运。cftr由大约1480个氨基酸组成，这些氨基酸构成的蛋白由重复的两个跨膜结构域构成，每一跨膜结构域含有六个跨膜螺旋以及一个核苷酸结合结构域。上述两个跨膜结构域由一个较大的极性调节结构域(r)连接，该调节结构域具有对通道活性和细胞迁移进行调节的若干磷酸化位点。
[0016]
氯离子转运通过顶膜上的enac和cftr以及表达于细胞基底外侧表面上的na+和k+atp酶和氯离子通道的协同活性进行。管腔一侧的次级主动氯离子转运使得氯离子在细胞内累积，并随后可通过氯离子通道被动离开细胞，从而实现从基极至顶极的转运。如此，使得可能永远无法进行主动转运的水在因钠离子和氯离子的流动而产生的跨上皮渗透梯度的作用下发生跨上皮转运。
[0017]
为了似乎受cftr功能不足影响的干眼综合征病因，需要寻能够调节及激活cftr正常功能的新疗法。
[0018]
另一方面，最近的证据表明，某些干眼症症状更可能为慢性神经病理学疾病的体现。
[0019]
神经源性机制可能在慢性眼表发炎中起到重要作用，其表现可能与反复的眼感觉神经损伤导致的与神经病理变化相关的急性向慢性转变有关。这些神经病理变化也是干眼症的疼痛来源。
[0020]
据认为，p物质与神经源性发炎有关(斯登
·
me及其同事，干眼症的病理：眼表与泪腺之间的相互作用，角膜，1998年11月)。
[0021]
虽然神经源性发炎在干眼综合征中的作用尚不完全了解，但是其作用肯定至关重要(调研变态反应与临床免疫学杂志(j investig allergol clin immunol.)，2018年9月，源自变应性结膜炎的神经病理性疼痛和瘙痒机制，库鲁维拉(kuruvilla)
·
m等)。
[0022]
因此，通过同时调节cftr及抑制p物质而打破干眼综合征的恶性循环可能会成为一项令人感兴趣的课题。p物质在nk1受体激活后分泌。以曲托喹啉为代表的多功能配体由于作为nk1拮抗剂，因此还作为p物质的分泌抑制剂。wo2007/117704a2公开用于结膜炎等免疫系统疾病的曲托喹啉。
[0023]
霍兰等人(眼表，第17卷，第3期，2019年7月1日，第412～423页)描述了用于干眼综合征的不同外用化合物。
[0024]
弗洛雷斯(flores)等人(美国实验生物学学会联合会杂志(faseb journal)，第30卷，第5期，2016年5月1日，第1789～1797页)公开了能够增加泪液分泌且防止尤其包括干燥综合征在内的干眼综合征的小分子cftr活化剂，但未公开曲托喹啉。
[0025]
ep2659890a1公开曲托喹啉在纤维化疾病，尤其囊性纤维化中的用途。

技术实现要素：

[0026]
本发明涉及多功能配体的用途，该多功能配体尤其包括基于异喹啉的化合物，此类化合物包括1-(7-氨基-4,5,6-三乙氧基-1-氧代-1,3-二氢-3-异苯并呋喃)基-8-甲氧基-2-甲基-6,7-亚甲二氧基-2,3,4-四氢异喹啉或曲托喹啉的左旋和右旋对映异构体及其药学上可接受的盐。
[0027]
发明人发现，1-(7-氨基-4,5,6-三乙氧基-1-氧代-1,3-二氢-3-异苯并呋喃)基-8-甲氧基-2-甲基-6,7-亚甲二氧基-2,3,4-四氢异喹啉或曲托喹啉及其药学上可接受的盐
在作为对正常cftr调节和nk1受体施加作用的多功能配体上，具有令人惊异的特性。
[0028]
本发明还涉及包括本文所述化合物当中的至少一种和/或其至少一种药学上可接受的盐的药物组合物，此类组合物可进一步包括至少一种其他活物成分和/或至少一种赋形剂。本发明还涉及干眼综合征以及干燥综合征的方法，包括将本文所述化合物当中的至少一种和/或其至少一种药学上可接受的盐，可选地作为包括至少一种其他组分的药物组合物的一部分，施用至对其具有需要的对象。
[0029]
曲托喹啉已知因其对组氨酸脱羧酶的作用而具有抗过敏活性。然而，这种活性非常之弱，并不能解释其对各种临床症状、鼻炎、荨麻疹、湿疹、肥大细胞增多症的众多特性。
[0030]
发明人已证明，曲托喹啉对干眼症的两种重要靶点——cftr和nk1受体具有非常显著的作用。目前，已存在许多基于曲托喹啉的专利申请，但是其中未有任何申请提到其对干眼综合征的活性。
[0031]
曲托喹啉为一种分子量为500的苄基异喹啉。该化合物可由含碳14的化合物或氘代化合物修饰或取代。
[0032]
同位素标记的化合物和盐可用于各种用途。其可适用于药物和/或不同类型的测试，如底物上的组织分布测试。例如，氚和/或碳14标记的化合物因制备相对简单且可检测性极佳，因此对基于底物的组织分布测试等各种类型测试极其有用。例如，氘标记的产品在上非常有用，而且与非氘标记的化合物相比，具有潜在的优势。总体而言，与非氘标记的化合物相比，氘标记的化合物和盐因同位素动力学效应而具有更高的代谢稳定性。更高的代谢稳定性直接转化为可能符合期望的更长体内半衰期或更低剂量。同位素标记的化合物和盐一般可依照专利ep3352757等已知合成方案中描述的流程进行制备。因此，非氘代甲基易于以氘代甲基进行替代。
[0033]
曲托喹啉为一种白结晶粉末，不溶于水，微溶于苯和丙酮。
附图说明
[0034]
图1表示曲托喹啉的化学结构。
[0035]
图2所示为曲托喹啉在顶极处的活性，表示为最大作用的百分比。
[0036]
图3所示为曲托喹啉在基极处的活性，表示为最大作用的百分比。
[0037]
图4所示为曲托喹啉对顶极处泪腺上皮细胞的作用，表示为μa/cm2(a＝佛司可林；b＝曲托喹啉；c＝inh 172)；
[0038]
图5所示为曲托喹啉对基极处泪腺上皮细胞的作用，表示为μa/cm2(a＝佛司可林；b＝曲托喹啉；c＝inh 172)；
[0039]
图6所示为根据dartt 2002的泪腺功能单元。
[0040]
图7所示为曲托喹啉对nk1受体的亲和力曲线。
[0041]
图8所示为曲托喹啉对nk1受体的抑制百分比。
[0042]
图9所示为流式细胞术分析，凸显出p物质对嗜碱性粒细胞的脱粒(cd63+和ccr3+)。
[0043]
图10所示为曲托喹啉(10μm)通过抑制p物质(10μm)的作用而抑制嗜碱性粒细胞的脱粒。
具体实施方式
[0044]
发明人已强调了曲托喹啉在无突变的人类细胞cftr调节模型中展现出的令人称奇和惊异的特性。
[0045]
本发明因此涉及用于与泪腺和睑板腺上皮细胞分泌减少有关的疾病的1-(7-氨基-4,5,6-三乙氧基-1-氧代-1,3-二氢-3-异苯并呋喃)基-8-甲氧基-2-甲基-6,7-亚甲二氧基-2,3,4-四氢异喹啉或曲托喹啉及其药学上可接受的盐。
[0046]
本发明因此还涉及用于干眼综合征的1-(7-氨基-4,5,6-三乙氧基-1-氧代-1,3-二氢-3-异苯并呋喃)基-8-甲氧基-2-甲基-6,7-亚甲二氧基-2,3,4-四氢异喹啉或曲托喹啉及其药学上可接受的盐。
[0047]
本发明因此还涉及用于与干燥综合征以及伴随诸如类风湿关节炎或系统性红斑狼疮的自身免疫性疾病的继发性干燥综合征相关的干眼综合征的1-(7-氨基-4,5,6-三乙氧基-1-氧代-1,3-二氢-3-异苯并呋喃)基-8-甲氧基-2-甲基-6,7-亚甲二氧基-2,3,4-四氢异喹啉或曲托喹啉及其药学上可接受的盐。
[0048]
根据一种优选实施方式，本发明涉及用于干眼综合征疼痛的1-(7-氨基-4,5,6-三乙氧基-1-氧代-1,3-二氢-3-异苯并呋喃)基-8-甲氧基-2-甲基-6,7-亚甲二氧基-2,3,4-四氢异喹啉或曲托喹啉及其药学上可接受的盐。
[0049]
根据一种优选实施方式，本发明涉及用于干眼综合征的1-(7-氨基-4,5,6-三乙氧基-1-氧代-1,3-二氢-3-异苯并呋喃)基-8-甲氧基-2-甲基-6,7-亚甲二氧基-2,3,4-四氢异喹啉或曲托喹啉及其药学上可接受的盐，其特征在于，以滴眼液或眼膏的形式施用。根据一种优选实施方式，本发明涉及1-(7-氨基-4,5,6-三乙氧基-1-氧代-1,3-二氢-3-异苯并呋喃)基-8-甲氧基-2-甲基-6,7-亚甲二氧基-2,3,4-四氢异喹啉或曲托喹啉及其药学上可接受的盐，其特征在于，以滴眼液的形式且0.1毫克至5毫克的剂量施用。
[0050]
根据一种优选实施方式，本发明涉及用于干眼综合征的1-(7-氨基-4,5,6-三乙氧基-1-氧代-1,3-二氢-3-异苯并呋喃)基-8-甲氧基-2-甲基-6,7-亚甲二氧基-2,3,4-四氢异喹啉或曲托喹啉及其药学上可接受的盐，其特征在于，以与基于透明质酸或卡波姆(carbomer)的保湿剂和润滑剂相关的滴眼液的形式施用。
[0051]
根据一种优选实施方式，本发明涉及用于干眼综合征的1-(7-氨基-4,5,6-三乙氧基-1-氧代-1,3-二氢-3-异苯并呋喃)基-8-甲氧基-2-甲基-6,7-亚甲二氧基-2,3,4-四氢异喹啉或曲托喹啉及其药学上可接受的盐，其特征在于，其至少一个甲基以氘代甲基取代。
[0052]
本发明还涉及用于同时改善角膜、泪腺及睑板腺上皮细胞的顶极和基极离子转运的1-(7-氨基-4,5,6-三乙氧基-1-氧代-1,3-二氢-3-异苯并呋喃)基-8-甲氧基-2-甲基-6,7-亚甲二氧基-2,3,4-四氢异喹啉或曲托喹啉及其药学上可接受的盐。
[0053]
根据本发明的优选实施方式，1-(7-氨基-4,5,6-三乙氧基-1-氧代-1,3-二氢-3-异苯并呋喃)基-8-甲氧基-2-甲基-6,7-亚甲二氧基-2,3,4-四氢异喹啉或曲托喹啉及其药学上可接受的盐的显著之处在于，其通过将甲基取代为氘代甲基而改善药代动力学。
[0054]
根据本发明的一种优选实施方式，1-(7-氨基-4,5,6-三乙氧基-1-氧代-1,3-二氢-3-异苯并呋喃)基-8-甲氧基-2-甲基-6,7-亚甲二氧基-2,3,4-四氢异喹啉或曲托喹啉及其药学上可接受的盐用于以每天0.1毫克至5毫克的剂量干眼综合征。
[0055]
根据本发明的一种优选实施方式，同样用于干眼综合征的1-(7-氨基-4,5,6-三乙氧基-1-氧代-1,3-二氢-3-异苯并呋喃)基-8-甲氧基-2-甲基-6,7-亚甲二氧基-2,3,4-四氢异喹啉或曲托喹啉及其药学上可接受的盐的显著之处在于，其以滴眼液或眼膏的形式包装。
[0056]
实施例
[0057]
为了研究这种对cftr调节的作用，发明人使用由丹麦人汉斯
·h·
乌辛(hans h.ussing)在1950年代后期发明的乌辛室法。该技术使得被研究组织能够在受控温度和介质条件下存活数小时，因此可以实现对跨上皮离子交换的研究。通过将组织置于两个半室之间，可以限定出顶侧隔室(对应于器官的管腔)以及基侧隔室(对应于血液隔室)，以研究此两隔室之间经组织的交换。
[0058]
该技术为常规技术，极其适合用于离子转运及寻在上皮细胞离子分泌方面具有意义的分子的药理学方法。该技术包括跨上皮电流(称为短路电流，且标记为ise)的测量。ise以每单位上皮面积的安培数(ise的单位为μa/cm2)。细胞在多孔过滤器上先于液液界面处后于气液界面处生长10至15天，以模拟与体内相近的条件。在培养过程中，定期测量跨上皮电阻。电阻越高(数百欧姆)，上皮组织的连接性越好，极化程度越高，因此越加紧实。在气(顶侧)液(基侧)界面处，上皮细胞极化并形成紧实的垫层，该垫层可通过乌辛室技术加以研究。其中，使用具有6个physiology 比皿的系统，以进行6组并行实验。
[0059]
本研究中使用如下材料和分子：
[0060]
阿米洛利(amiloride)：100μm最终浓度，100mm储备溶液，水溶剂(供应商：)；
[0061]
佛司可林(forskolin)：0.05μm最终浓度，1mm储备溶液，dmso溶剂(供应商：)；
[0062]
染料木素(genistein)：30μm最终浓度，30mm储备溶液，dmso溶剂(供应商：)；
[0063]
cftr inhl72：10μm最终浓度，10mm储备溶液，dmso溶剂(供应商：)；
[0064]
utp：100μm最终浓度，100mm储备溶液，dmso溶剂(供应商：)。
[0065]
此外，还使用了各种培养介质和试剂，包括适于乌辛室的snapwell支架培养介质svf嘌呤霉素t75培养瓶(fishered)。
[0066]
曲托喹啉对于cftr具有令人惊异的未知作用。尚无任何出版物或专利提及曲托喹啉对角膜上皮细胞或腺体上皮细胞cftr的任何活性。
[0067]
发明人使用乌辛室对曲托喹啉对腺体上皮细胞cftr的活性进行了分析。
[0068]
用于表达非突变cftr的人上皮细胞的典型方案如下：
[0069]-在阿米洛利(enac通道抑制剂，100μm)的存在下，随后在加入10μm曲托喹啉分子的情况下，然后再在加入cftr inhl72(10μm，cftr抑制剂)的情况下，其后再在加入utp(100μm，通过激活对钙敏感的氯离子通道而进行实验的验证)的情况下，测量短路电流；
[0070]-在阿米洛利(100μm)和佛司可林(0.05μm，细胞内camp的活化剂)的存在下，随后
在加入10μm曲托喹啉分子的情况下，然后再在加入cftrinh172(10μm)的情况下，其后再在加入utp(100μm)的情况下，测量短路电流；
[0071]-在cftr inh172(10μm)的存在下，随后在加入曲托喹啉和佛司可林(0.05μm)的情况下，然后再在加入utp的情况下，测量短路电流。
[0072]
发明人以dmso为溶剂制备100μm的储备溶液。化合物以100μl为单位分装后，存储于-20℃下。
[0073]
曲托喹啉以10μm的剂量加入乌辛室内的非突变细胞内(图5)。
[0074]
由于差异从16增至大于20(以μa/cm2表示)，因此曲托喹啉对顶侧非突变上皮细胞的作用较为显著。
[0075]
佛司可林的加入使得电位从20变化至27(以μa/cm2表示)。
[0076]
inh172的加入将细胞电位完全阻断。
[0077]
曲托喹啉可激活表达非突变cftr的泪腺上皮细胞的细胞电位。这一作用与佛司可林的作用为加性关系。
[0078]
由于差异从6.5增至大于7.5(以μa/cm2表示)，因此曲托喹啉对顶侧非突变上皮细胞的作用较为显著。佛司可林的加入使得电位从3.5变化至6.5(以μa/cm2表示)。
[0079]
inh172的加入将细胞电位完全阻断。
[0080]
总之，曲托喹啉可激活泪腺上皮细胞的离子转运。这一作用可被特异性抑制cftr离子转运的inhl72阻断。
[0081]
曲托喹啉似乎为一种能够通过非突变cftr刺激离子转运的分子。
[0082]
在此之后，对曲托喹啉在顶极和基极两处的有效剂量进行了测定。结果表明，顶极处的ec50活性为3.42
±
0.19μm，基极处的ec50为4.87
±
0.27μm(图2和图3)。
[0083]
由此可见，曲托喹啉可改善已证实患有干眼症的患者的泪腺分泌功能，此类患者不但包括干燥综合征患者，而且包括患有因与诸如类风湿关节炎或系统性红斑狼疮的特定自身免疫性疾病相关而被称为“继发性”的干燥综合征的患者。
[0084]
发明人进一步利用nk1激动剂(p物质供应商：-aldrich)证实曲托喹啉对nk1受体的活性。
[0085]
其中，根据厄叶(heuillet)等人描述的方法(人nk1速激肽受体在星形细胞瘤细胞系u373mg中的表征，厄叶等人，神经化学，1993年3月)，对曲托喹啉对nk1受体的作用进行测试。
[0086]
该测试结果显示，曲托喹啉的亲和力等于97％，且ki等于1.4
×
10-7
。图7精确示出曲托喹啉对nk1受体的亲和力曲线及ki。图8所示为与nk1受体的亲和力百分比。在该实验中，曲托喹啉似乎充当nk1受体拮抗剂。已经证实，nk1受体会利用nk1激动剂参与嗜碱性粒细胞活化途径。
[0087]
发明人利用kit-flow cast(www.buhlmannlabs.ch/products-solutions/cellular-allergy/flow-cast/)测试曲托喹啉在对嗜碱性粒细胞脱粒的抑制作用。脱粒标志物为cd63。嗜碱性粒细胞激活后，与胞质内颗粒结合的cd63标志物将与细胞质膜融合。随后，此两者在细胞表面表达，从而使得活化后的嗜碱性粒细胞变成cd63+。除cd63之外，ccr3(趋化因子受体3)为嗜碱性粒细胞的另一种特异性标志物，其能够实现对嗜碱性粒细胞的更佳靶向。后者始终由此类型细胞表达。因此，嗜碱性粒细胞的脱粒可在流式细胞仪窗口中
确定为cd63+和ccr3+。
[0088]
在第一步骤中，对2名患者进行采样，并以10μm的剂量进行p物质的测试。在该实验中，令人惊异的一项发现为，cd63在嗜碱性粒细胞上的存在百分比为70％。图9所示为在将p物质与嗜碱性粒细胞一道温育时的脱粒强度，其结果表明p物质会导致嗜碱性粒细胞的脱粒。
[0089]
在第二步骤中，确定曲托喹啉是否也会阻止p物质引起的脱粒，其中，系统性地进行如下实验：在无fcεri抗体的条件下，以10μm的剂量进行曲托喹啉的温育，然后在管中加入p物质。30分钟后，与阴性对照物一致，每一管中的脱粒百分比大约为7％。图10表明，曲托喹啉阻断p物质导致的嗜碱性粒细胞脱粒的活化。可以说，曲托喹啉因其对nk1受体的拮抗作用而具有令人惊异的脱粒抑制作用。
[0090]
由此可见，对于干眼症，曲托喹啉因对p物质的抑制而应该具有如下两种作用：对嗜碱性粒细胞的作用；以及对干眼症恶性循环的作用。因此，曲托喹啉借助其对nk1的作用，应该具有如下两种互补作用：一种为对与对嗜碱性粒细胞脱粒的抑制相关的发炎的作用；另一种为对与其对神经性学恶性循环的作用相关的疼痛的作用。因此，曲托喹啉因其对cftr和p物质的两种药理作用而对干眼症展现出显著且令人惊异的局部作用。

技术特征：

1.用于干眼综合征的1-(7-氨基-4,5,6-三乙氧基-1-氧代-1,3-二氢-3-异苯并呋喃)基-8-甲氧基-2-甲基-6,7-亚甲二氧基-2,3,4-四氢异喹啉或曲托喹啉及其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1的供于使用的1-(7-氨基-4,5,6-三乙氧基-1-氧代-1,3-二氢-3-异苯并呋喃)基-8-甲氧基-2-甲基-6,7-亚甲二氧基-2,3,4-四氢异喹啉或曲托喹啉及其药学上可接受的盐，用于干眼综合征中的疼痛。3.根据权利要求1的供于使用的1-(7-氨基-4,5,6-三乙氧基-1-氧代-1,3-二氢-3-异苯并呋喃)基-8-甲氧基-2-甲基-6,7-亚甲二氧基-2,3,4-四氢异喹啉或曲托喹啉及其药学上可接受的盐，用于与干燥综合征相关的干眼综合征。4.根据权利要求1的供于使用的1-(7-氨基-4,5,6-三乙氧基-1-氧代-1,3-二氢-3-异苯并呋喃)基-8-甲氧基-2-甲基-6,7-亚甲二氧基-2,3,4-四氢异喹啉或曲托喹啉及其药学上可接受的盐，用于与自身免疫性疾病相关的干眼综合征，诸如类风湿关节炎或系统性红斑狼疮。5.根据权利要求1至4中任一项的供于使用的1-(7-氨基-4,5,6-三乙氧基-1-氧代-1,3-二氢-3-异苯并呋喃)基-8-甲氧基-2-甲基-6,7-亚甲二氧基-2,3,4-四氢异喹啉或曲托喹啉及其药学上可接受的盐，与基于卡波姆的保湿剂或基于透明质酸的润滑剂联用。6.用于干眼综合征的1-(7-氨基-4,5,6-三乙氧基-1-氧代-1,3-二氢-3-异苯并呋喃)基-8-甲氧基-2-甲基-6,7-亚甲二氧基-2,3,4-四氢异喹啉或曲托喹啉及其药学上可接受的盐，其特征在于，其在其至少一个甲基处由氘代甲基取代。7.根据权利要求1至6中任一项的供于使用的1-(7-氨基-4,5,6-三乙氧基-1-氧代-1,3-二氢-3-异苯并呋喃)基-8-甲氧基-2-甲基-6,7-亚甲二氧基-2,3,4-四氢异喹啉或曲托喹啉及其药学上可接受的盐，其特征在于，其以眼科滴眼液或软膏的形式包装。

技术总结

本发明涉及异喹啉多功能配体——1-(7-氨基-4,5,6-三乙氧基-1-氧代-1,3-二氢-3-异苯并呋喃)基-8-甲氧基-2-甲基-6,7-亚甲二氧基-2,3,4-四氢异喹啉或曲托喹啉用于干眼症、睑板腺功能障碍及泪腺功能障碍的用途。睑板腺功能障碍及泪腺功能障碍的用途。睑板腺功能障碍及泪腺功能障碍的用途。