(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810451373.9
(22)申请日 2018.05.11
(71)申请人 胡晨波
地址 201399 上海市浦东新区惠南镇东城
二村83号门501室
申请人 上海市浦东新区南华医院
(72)发明人 胡晨波
(74)专利代理机构 上海序伦律师事务所 31276
代理人 周东萍
(51)Int.Cl.
A61K 31/575(2006.01)
A61K 45/06(2006.01)
A61K 33/18(2006.01)
A61P 5/14(2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
(54)发明名称
熊去氧胆酸的用途
(57)摘要
本发明公开了一种熊去氧胆酸或其异构体、
或其衍生物、或其可药用盐、或其前药分子在制
本发明还公开了包含熊去氧胆酸的药物组合物。
本发明的熊去氧胆酸，在临床上不仅能有效降低
甲状腺球蛋白抗体水平，而且能明显消退甲状腺
结节，改善甲状腺弥漫性肿大，避免了甲状腺功
能的异常，防止了甲状腺癌的发生，有望成为临
床甲状腺疾病的药物，具有非常广阔的应用
前景。权利要求书1页 说明书4页CN 108451958 A 2018.08.28
C N 108451958
A
1.熊去氧胆酸或其异构体、或其衍生物、或其可药用盐、或其前药分子在制备和/或预防甲状腺疾病的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述甲状腺疾病包括桥本甲状腺炎、结节性甲状腺肿、甲状腺癌。
3.一种和/或预防甲状腺疾病的药物组合物，所述组合物包含安全有效量的熊去氧胆酸或其异构体、或其衍生物、或其可药用盐、或其前药分子，以及药学上可接受的载体。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、贴剂或注射剂。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，还包含至少一种另外的甲状腺疾病药物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述另外的甲状腺疾病药物包括抗甲状腺药物、或甲状腺素。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述抗甲状腺药物包括硫脲类、碘和碘化物、放射性碘和β受体阻断药。
8.熊去氧胆酸或其异构体、或其衍生物、或其可药用盐、或其前药分子，与至少一种另外的甲状腺疾病药物联用在制备甲状腺疾病的药物中的用途。
权 利 要 求 书1/1页CN 108451958 A
熊去氧胆酸的用途
技术领域
[0001]本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种熊去氧胆酸的新用途。
背景技术
[0002]目前，甲状腺疾病非常普遍，有资料显示9％～15％的成年女性患有不同程度的甲状腺疾病，该比例在男性中则相对较低。桥本甲状腺炎，又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是临床常见的一种甲状腺疾病，其发生是遗传和环境因素共同作用的结果。诊断桥本甲状腺炎除了甲状腺超声表现为甲状腺弥漫性肿大或甲状腺结节外，95％的桥本甲状腺炎患者有甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAB)水平增高，60％～80％的桥本甲状腺炎患者有甲状腺球蛋白抗体(TGAB)水平增高。
[0003]桥本甲状腺炎患者的甲状腺组织中淋巴细胞和浆细胞呈弥散性浸润，正常的腺体组织被破坏。随着腺体破坏程度的进展，甲状腺分泌足够甲状腺激素的能力受到影响，易发生甲状腺机能减退。桥本甲状腺炎也会发生一过性甲状腺功能亢进之后甲状腺功能减退，甚至和甲状腺癌的发生有关。目前尚无有效桥本甲状腺炎的药物，当发生甲状腺功能异常时，需服用抗甲状腺药物或补充甲状腺素，往往需要终生服药，当发生甲状腺癌后需要手术，术后亦需要终生补充甲状腺素，患者承受巨大的经济负担和心理负担。[0004]熊去氧胆酸(Urodeoxycholic acid,UDCA)，化学名称为3α,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，是从熊胆汁中分离出来的一种天然胆汁酸，其具有溶石作用，在体内与牛磺酸结合存在于胆汁中，是一种亲水性胆酸。目前临床使用的熊去氧胆酸(商品名：优思弗)，其适应症有三个：1.胆囊胆固醇结石一必须是X射线能穿透的结石，同时胆囊收缩功能须正常；
2.胆汁淤积性肝病(如：原发性胆汁性肝硬化)；
3.胆汁反流性胃炎。至今尚无关于熊去氧胆酸用于甲状腺疾病的公开报道。
发明内容
[0005]本发明要解决目前缺乏有效甲状腺疾病的药物的技术问题，提供一种熊去氧胆酸在制备甲状腺疾病的药物中的用途。
[0006]为了解决上述技术问题，本发明通过如下技术方案实现:
[0007]在本发明的一个方面，提供了一种熊去氧胆酸或其异构体、或其衍生物、或其可药用盐、或其前药分子在制备和/或预防甲状腺疾病的药物中的用途。
[0008]所述甲状腺疾病包括桥本甲状腺炎、结节性甲状腺肿、甲状腺癌等。
[0009]在本发明的另一方面，还提供了一种和/或预防甲状腺疾病的药物组合物，所述组合物包含安全有效量的熊去氧胆酸或其异构体、或其衍生物、或其可药用盐、或其前药分子，以及药学上可接受的载体。
[0010]上述可接受的载体是无毒的、能辅助施用并且对熊去氧胆酸的效果无不利影响。此类载体可以是本领域的技术人员通常能得到的任何固体赋形剂、液体赋形剂、半固体赋形剂或者在气雾剂组合物中可以是气体赋形剂。固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑
石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油硬脂酰酯、氯化钠、无水脱脂乳等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，优选的液体载体，特别是用于可注射溶液的，包括水、盐水、葡萄糖水溶液和甘醇。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
[0011]本发明的熊去氧胆酸以上的有效量施用，其施用方式优选为口服。
[0012]本发明的熊去氧胆酸的实际施用量(即活性组分)依赖于许多因素，如待疾病的严重性、对象的相对健康程度、所使用的化合物的效能、以及其他因素。在本发明的实施例中，优选给药用量为每次0.25克，每日2-3次，连续服药3个月以上。
[0013]本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规方法制备。例如使该熊去氧胆酸(活性成分)与一种或者多种载体混合，然后将其制成所需的剂型，如片剂、颗粒剂、胶囊剂、半固体、粉末、缓释剂型、贴剂、注射剂等。
[0014]所述药物组合物还可以包含至少一种另外的甲状腺疾病药物，该另外的甲状腺疾病药物包括抗甲状腺药物、或甲状腺素，其中的抗甲状腺药物包括硫脲类、碘和碘化物、放射性碘和β受体阻断药。
[0015]在本发明的另一方面，还提供了一种熊去氧胆酸或其异构体、或其衍生物、或其可药用盐、或其前药分子，与至少一种另外的甲状腺疾病药物联用在制备甲状腺疾病的药物中的用途。
[0016]本发明的熊去氧胆酸，临床上能有效降低桥本甲状腺炎患者甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAB)和甲状腺球蛋白抗体(TGAB)水平，明显改善甲状腺弥漫性肿大，甚至甲状腺结节也出现消退，避免了甲状腺功能的异常，防止了甲状腺癌的发生，有望成为临床甲状腺疾病的药物，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
[0017]目前临床上常见的桥本甲状腺炎，通过甲状腺超声诊断表现为甲状腺弥漫性肿大或甲状腺结节，且95％桥本甲状腺炎患者有甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAB)水平增高，60％～80％桥本甲状腺炎患者有甲状腺球蛋白抗体(TGAB)水平增高。当桥本甲状腺炎患者的甲状腺功能正常时，目前临床上没有药物能使TPOAB、TGAB降低，进而有效阻止甲状腺功能异常的发生，而桥本甲状腺炎如果没有得到及时有效，会使甲状腺功能减退，甚至发生甲状腺癌。本发明通过以下临床实施例发现，利胆药物熊去氧胆酸能有效降低桥本甲状腺炎患者TPOAB、TGAB，改善甲状腺弥漫性肿大，明显消退甲状腺结节，适于成为临床甲状腺疾病的药物。
[0018]实施例1
[0019]病例1患者女性，52岁，因“乏力1月”就诊，进一步检查后诊断：1、原发性胆汁性胆管炎2、桥本甲状腺炎。给予口服熊去氧胆酸(商品名：优思弗)0.25克，每日三次，饭后1小时口服，患者连续服药3个多月后，TPOAB、TGAB较服药前明显降低，具体见下表1。由表1结果可知，服用熊去氧胆酸，能有效降低桥本甲状腺炎患者TPOAB和TGAB两个抗体的水平。[0020]表1病例1患者服药前后的TPOAB、TGAB抗体水平
[0021]
服药前服药3月后
TPOAB687.5IU/ml612.8IU/ml
TGAB401.5IU/ml285.9IU/ml
[0022]实施例2
[0023]病例2患者女性，43岁，因“体检发现脂肪肝、甲状腺结节”就诊，诊断：1、脂肪肝2、桥本甲状腺炎。给予口服熊去氧胆酸(商品名：优思弗)0.25克，每日三次，饭后1小时口服，患者连续服药3个多月后，TPOAB、TGAB较服药前明显降低，甲状腺结节数目较服药前明显减少，具体见下表2。由表2结果可知，服用熊去氧胆酸，不仅能有效降低桥本甲状腺炎患者TPOAB和TGAB两个抗体的水平，而且能明
显消退甲状腺结节。
[0024]表2病例2患者服药前后的TPOAB、TGAB抗体水平及甲状腺结节数目变化
[0025]
[0026]实施例3
[0027]病例3患者女性，43岁，因“体检发现肝功能异常1月。”就诊，进一步检查后诊断：1、肝炎2、桥本甲状腺炎。给予口服熊去氧胆酸(商品名：优思弗)0.25克，每日三次，饭后1小时口服，患者连续服药
3个多月后，TPOAB、TGAB较服药前明显降低，甲状腺结节消退，患者继续服药一年后改口服熊去氧胆酸(商品名：优思弗)0.25克，每日二次，饭后1小时口服，3年半后复查甲状腺B超未见明显异常，TPOAB、TGAB恢复正常，具体见下表3。由表3结果可知，服用熊去氧胆酸，能明显消退甲状腺结节，有效避免甲状腺功能异常。
[0028]表3病例3患者服药前后甲状腺超声结果变化
[0029]
[0030]实施例4
[0031]病例4患者女性，59岁，因“乏力1月。”就诊，进一步检查后诊断：1、慢性乙型肝炎2、桥本甲状腺炎。给予口服熊去氧胆酸(商品名：优思弗)0.25克，每日三次，饭后1小时口服，患者连续服药3个多月后，TPOAB恢复正常水平、TGAB较服药前明显降低，具体见下表4。由表4结果可知，服用熊去氧胆酸，不仅能有效降低桥本甲状腺炎患者TPOAB和TGAB两个抗体的水平，而且能明显消退甲状腺结节。
[0032]表4病例4患者服药前后的TPOAB、TGAB抗体水平及甲状腺超声结果变化
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