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新型无定形活物成分的制作方法

1.本发明涉及一种选自api(诸如，阿普斯特(apremilast)、比美替尼(binimetinib)、卡博替尼(cabozantinib)、依利格鲁司特(eliglustat)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、依曲韦林(etravirine)、艾代拉里斯(idelalisib)、托法替尼(tofacitinib)和凡德他尼(vandetanib))的、固体且基本上无定形的活物成分，涉及一种包括所述基本上无定形的活物成分的口服药物制剂，以及涉及一种用于制备该基本上无定形的活物成分的方法。本发明还涉及颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mesoporous magnesium carbonate，mmc)在使活物成分(active pharmaceutical ingredient，api)稳定化为固体且基本上无定形的化合物形式中的用途，该活物成分选自诸如阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼的api。

背景技术：

2.在药物药品开发中，最大的挑战之一是药品物质(活物成分，api)在水性介质中通常是不溶的或者难溶的。不足的或者较差的api溶解度(药品溶解度)提供不足的或者较差的生物有效性，这进而典型地意味着当施用至诸如人类或动物的受试者时、药品产品的血浆暴露较差。禁食或进食条件还可能导致患者之间的药品暴露量的显著差异、以及针对单个患者的药品暴露量的差异。
3.药品物质在配制成药物产品(药品产品)时主要以其晶体形式使用。难溶的药品的晶体形式具有溶解度有限的吸收，而药品物质的无定形形式提供比相应的结晶形式更好的溶解度和溶解速率。然而，药品的无定形形式的问题在于它们几乎总是缺乏储存稳定性。
4.目前，如生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system，bcs)所定义的，市场上大约40％的api和70％处于开发阶段的所有api具有较差的水溶性。因此，已经被商业化的难溶性api以及在研究和开发渠道中的api中的问题是显著的。但是，精确数字从一个参考文献到另一个参考文献略有不同。由于它们具有挑战性的溶解度限制，因此药物开发中的api可能因为这种原因永远无法进入市场。
5.存在多种用于改善药品溶解度的制剂技术，诸如颗粒尺寸缩减，环糊精复合物的形成和无定形制剂。这些技术的目的是增加具有差的药品溶解性的口服递送药品的生物有效性。但是，提高口服施用药品的水溶解度是药物药品开发中的挑战，因为大多这些技术是昂贵的和/或仍提供不足的溶解度改善。此外，在仅具有少量或没有结晶形式的api的情况下，无定形相的长期稳定性仍然是当前用于药物制剂开发的现有技术中存在的问题。
6.gupte等(british journal of pharmaceutical research 16(6)，2017，1-9)公开了介孔二氧化硅并且用诸如布洛芬、伊曲康唑和替米沙坦api负载二氧化硅。gupte引用了报道二氧化硅在超过32重量％的负载下使伊曲康唑稳定化的研究。
7.wo2017/174458公开了一种介孔碳酸镁材料，其阐明通过浸泡使伊曲康唑的api负载高达60重量％。伊曲康唑在高达30重量％的api负载下保持无定形。
8.yang等(international journal of pharmaceutics 525，2017，183-190)公开了一种介孔碳酸镁材料(颗粒尺寸《50μm)，该介孔碳酸镁材料包括api托芬那酸(tolfenamic acid)和利莫那班(rimonabant)。
9.wo 2020/096513公开了一种固体且基本上无定形的活物成分、一种包括固体且基本上无定形的活物成分的口服药物制剂以及一种用于制备固体且基本上无定形的活物成分的方法。该申请该还公开了一种颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)以及该颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁在使活物成分(api)稳定化中的用途。

技术实现要素：

10.本发明潜在的问题是提供一种固体的、基本上无定形的活物成分((api)，该api在储存期间保持为基本上无定形的形式。更具体地，api可以选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。当根据本发明使用时，任何这类api可以以其游离形式、酸或中性形式、盐形式、结晶或多晶型形式、或作为溶剂化物或水合物来使用。
11.本发明潜在的又一问题是提供一种口服药物制剂(药品产品)，该口服药物制剂能够在不增加胶囊和/或片剂尺寸的情况下、实现上足够的api负载，这通常是具有吞咽太大胶囊或片剂问题的患者所关注的。因此，患者的配合度是本发明的另一方面。通常，api负载与片剂或胶囊的尺寸结合是限制因素。
12.本发明的一个方面是一种固体的、基本上无定形的活物成分，其包括至少20重量％的量的api，该api与颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)形成混合物，mmc可以任选地已经经过热处理，且其中所述mmc具有：
13.(i)峰值孔宽度(peak pore width)在2nm至10nm范围内的孔；
14.(ii)在250-900m2/g范围内的平均bet表面积；
15.(ii)在0.5-1.2cm3/g范围内的平均孔体积；以及
16.(iv)显示d
10
值为70-430μm的平均颗粒尺寸分布(average particle size distribution)。
17.根据本发明有用的api可以选自以下的任一种：阿普斯特(诸如nda批准的药品比美替尼(诸如nda批准的药品)；卡博替尼(诸如nda批准的药品)；依利格鲁司特(诸如nda批准的药品)；恩杂鲁胺(诸如nda批准的药品依曲韦林(诸如nda批准的药品)；艾代拉里斯(诸如nda批准的药品)；托法替尼(诸如nda批准的药品以及凡德他尼(诸如nda批准的药品当根据本发明使用时，任何这类api可以以其游离形式、酸或中性形式、盐形式、结晶或多晶型形式、或作为溶剂化物或水合物来使用。
18.根据本发明有用的api的进一步的示例为恩格列净(诸如nda批准的药品磷酸西格列汀(诸如nda批准的药品磷酸西格列汀(诸如nda批准的药品卡
格列净(诸如nda批准的药品恩格列净、利拉利汀(诸如nda批准的药品)；利拉利汀(诸如nda批准的药品苯甲酸阿格列汀(诸如nda批准的药品列汀(诸如nda批准的药品奥格列汀(诸如nda批准的药品)；盐酸沙格列汀(诸如nda批准的药品沙格列汀/达格列净(诸如nda批准的药品)；盐酸阿来替尼(诸如nda批准的药品甲磺酸达拉菲尼(诸如nda批准的药品瑞替尼(诸如nda批准的药品劳拉替尼(诸如nda批准的药品)；卡马替尼(诸如开发化合物inc280)；塞尔帕替尼(诸如开发化合物loxo-292)；维奈克拉(诸如nda批准的药品曲前列环素二乙醇胺(诸如nda批准的药品)；雷利帕格(ralinepag)(诸如开发化合物apd811)；或瑞德西韦(诸如开发化合物gs-5734)。当根据本发明使用时，任何这类api可以以其游离形式、酸或中性形式、盐形式、结晶或多晶型形式、或作为溶剂化物或水合物来使用。
19.本发明的一个方面是一种固体的、基本上无定形的活物成分，其包括至少20重量％的量的api，该api与颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)形成混合物，其中所述mmc具有：
20.(i)峰值孔宽度在2nm至10nm范围内的孔；
21.(ii)在250-900m2/g范围内的平均bet表面积；
22.(iii)在0.5-1.2cm3/g范围内的平均孔体积；以及
23.(iv)显示d
10
值为70-430μm的平均颗粒尺寸分布；
24.并且，其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
25.本发明的又一个方面是一种固体的、基本上无定形的活物成分，其包括至少20重量％的量的api，该api与热处理的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)形成混合物，其中所述mmc具有：
26.(i)峰值孔宽度在2nm至10nm范围内的孔；
27.(ii)在250-900m2/g范围内的平均bet表面积；
28.(iii)在0.5-1.2cm3/g范围内的平均孔体积；以及
29.(iv)显示d
10
值为70-430μm的平均颗粒尺寸分布；
30.并且，其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
31.本发明的又一个方面是一种固体的、基本上无定形的活物成分，其包括至少20重量％的量的api，该api与颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)形成混合物，其中所述mmc具有：
32.(i)峰值孔宽度在2nm至10nm范围内的孔；
33.(ii)在250-900m2/g范围内的平均bet表面积；
34.(iii)在0.5-1.0cm3/g范围内的平均孔体积；以及
35.(iv)显示d
10
值为70-430μm的平均颗粒尺寸分布；
36.并且，其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
37.本发明的又一个方面是一种固体的、基本上无定形的活物成分，其包括至少20重量％的量的api，该api与热处理的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)形成混合物，其中所述mmc具有：
38.(i)峰值孔宽度在2nm至10nm范围内的孔；
39.(ii)在250-900m2/g范围内的平均bet表面积；
40.(iii)在0.5-1.0cm3/g范围内的平均孔体积；以及
41.(iv)显示d
10
值为70-430μm的平均颗粒尺寸分布；
42.并且，其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
43.本发明的一个方面是一种固体的、基本上无定形的活物成分，其包括至少20重量％的量的api，该api与颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)形成混合物，其中所述mmc具有：
44.(i)峰值孔宽度在2nm至10nm范围内的孔；
45.(ii)在250-900m2/g范围内的平均bet表面积；
46.(iii)在0.5-0.9cm3/g范围内的平均孔体积；以及
47.(iv)显示d
10
值为70-430μm的平均颗粒尺寸分布；
48.并且，其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
49.本发明的又一个方面是一种固体的、基本上无定形的活物成分，其包括至少20重量％的量的api，该api与热处理的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)形成混合物，其中所述mmc具有：
50.(i)峰值孔宽度在2nm至10nm范围内的孔；
51.(ii)在250-900m2/g范围内的平均bet表面积；
52.(iii)在0.5-0.9cm3/g范围内的平均孔体积；以及
53.(iv)显示d
10
值为70-430μm的平均颗粒尺寸分布；
54.并且，其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
55.本发明的又一方面，是一种如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分，其中颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁颗粒(mmc)进一步包括氧化镁(mgo)。
56.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁颗粒(mmc)具有峰值孔宽度在3nm至8nm范围内的孔。
57.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁颗粒(mmc)具有峰值孔宽度在4nm至7nm范围内的孔。
58.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸
镁颗粒(mmc)具有250-800m2/g范围内的平均bet表面积。
59.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁颗粒(mmc)具有300-700m2/g范围内的平均bet表面积。
60.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁颗粒(mmc)具有在0.5-1.0cm3/g范围内的平均孔体积。
61.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁颗粒(mmc)具有在0.5-0.9cm3/g范围内的平均孔体积。
62.本发明的又一方面，是一种如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其中api的量为至少25重量％，并且其中所述api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
63.本发明的又一方面，是一种如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其中api的量为至少30重量％，并且其中所述api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
64.本发明的又一方面，是一种如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其中api的量为至少35重量％，并且其中所述api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
65.本发明的又一方面，是一种如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其中api的量为至少40重量％，并且其中所述api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
66.本发明的又一方面，是一种如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其中api的量为至少45重量％，并且其中所述api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
67.本发明的又一方面，是一种如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其中api的量为至少50重量％，并且其中所述api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
68.本发明的又一方面，是一种如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其中api的量为至少55重量％，并且其中所述api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
69.本发明的又一方面，是一种如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其中api的量为至少60重量％，并且其中所述api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
70.本发明的又一方面，是一种如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其中api的量为至少65重量％，并且其中所述api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
71.本发明的又一方面是一种如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其包括20-60重量％的量的api，并且其中所述api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
72.本发明的又一方面是一种如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其包括30-50重量％的量的api，并且其中所述api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
73.本发明的又一方面是一种如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其包括35-50重量％的量的api，并且其中所述api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
74.本发明的又一方面，是如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
75.本发明的又一方面，是如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其中所述基本上无定形的活物成分(mmc-api)具有15以下的压缩性指数(compressibility index)，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
76.本发明的又一方面，是如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其中所述基本上无定形的活物成分(mmc-api)具有12以下的压缩性指数，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
77.本发明的又一方面，是如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其中所述基本上无定形的活物成分(mmc-api)具有10以下的压缩性指数，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
78.本发明的又一方面，是如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其中所述基本上无定形的活物成分(mmc-api)具有12以下的压缩性指数，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
79.本发明的又一方面，是如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其中所述基本上无定形的活物成分(mmc-api)具有8以下的压缩性指数，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
80.本发明的又一方面，是如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其中所述基本上无定形的活物成分(mmc-api)具有1.18以下的豪斯纳比率(hausner ratio)，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
81.本发明的又一方面，是如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其中所述基本上无定形的活物成分(mmc-api)具有1.15以下的豪斯纳比率，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
82.本发明的又一方面，是如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其中豪斯纳比率为1.14以下，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
83.本发明的又一方面，是如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其中豪斯纳比率为1.13以下，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
84.本发明的又一方面，是如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其中豪斯纳比率为1.12以下，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
85.本发明的又一方面，是如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其中豪斯纳比率为1.11以下，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
86.本发明的又一方面，是如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，其中豪斯纳比率为1.10以下，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
87.本发明的又一方面，是一种如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，该mmc-api包括具有显示d
10
值为80μm以上的平均颗粒尺寸分布的颗粒状无水介孔碳酸镁(mmc)，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
88.本发明的又一方面，是一种如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，该mmc-api包括具有显示d
10
值为90μm以上的平均颗粒尺寸分布的颗粒状无水介孔碳酸镁(mmc)，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
89.本发明的又一方面，是一种如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，该mmc-api包括具有显示d
10
值为70-300μm的平均颗粒尺寸分布的颗粒状无水介孔碳酸镁(mmc)，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司
特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
90.本发明的又一方面，是一种如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，该mmc-api包括具有显示d
50
值为75-500μm的平均颗粒尺寸分布的无水介孔颗粒状碳酸镁(mmc)，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
91.本发明的又一方面，是一种如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，该mmc-api包括具有显示d
50
值为75-350μm的平均颗粒尺寸分布的颗粒状无水介孔碳酸镁(mmc)，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
92.本发明的又一方面，是一种如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，该mmc-api包括具有显示d
90
值为170-500μm的平均颗粒尺寸分布的颗粒状无水介孔碳酸镁(mmc)，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
93.本发明的又一方面，是一种如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，该mmc-api包括具有显示d
90
值为210-450μm的平均颗粒尺寸分布的颗粒状无水介孔碳酸镁(mmc)，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
94.本发明的另一方面，是一种口服药物制剂，该口服药物制剂包括一种如本文公开和要求保护的固体无定形的活物成分(mmc-api)，其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种；该mmc-api与药学上和药理学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂形成混合物。
95.本发明的另一方面，是一种口服药物制剂，该口服药物制剂包括一种如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，该mmc-api与包含api的制剂是生物等效的，该包含api的制剂已被诸如美国的fda(food and drug administration，食品和药品管理局)或欧洲的ema(european medicines agency，欧洲药品管理局)的医疗机构批准(nda批准)。
96.本发明的又一方面，是如本文公开颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)在使活物成分(api)稳定化中的用途，该api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
97.本发明的一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁颗粒(mmc)具有：
98.(i)峰值孔宽度在2nm至10nm范围内的孔；
99.(ii)在250-900m2/g范围内的平均bet表面积；
100.(iii)在0.5-1.2cm3/g范围内的平均孔体积；以及
101.(iv)显示d
10
值为70-430μm的平均颗粒尺寸分布。
102.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁颗粒(mmc)可以进一步包括氧化镁(mgo)。
103.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁颗粒(mmc)已经经过热处理，从而提供了经热处理的颗粒状无水且基本上无定形的介孔
碳酸镁颗粒(mmc)。
104.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁颗粒(mmc)具有15以下的压缩性指数。
105.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁颗粒(mmc)具有12以下的压缩性指数。
106.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)具有10以下的压缩性指数。
107.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔颗粒状碳酸镁(mmc)具有9以下的压缩性指数。
108.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)具有8以下的压缩性指数。
109.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)具有1.18以下的豪斯纳比率。
110.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)具有1.15以下的豪斯纳比率。
111.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)具有1.14以下的豪斯纳比率。
112.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)具有1.13以下的豪斯纳比率。
113.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)具有1.12以下的豪斯纳比率。
114.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)具有1.11以下的豪斯纳比率。
115.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)具有1.10以下的豪斯纳比率。
116.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)具有显示d
10
值为70μm以上的平均颗粒尺寸分布。
117.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)具有显示d
10
值为80μm以上的平均颗粒尺寸分布。
118.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)具有显示d
10
值为90μm以上的平均颗粒尺寸分布。
119.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)具有显示d
10
值为100μm以上的平均颗粒尺寸分布。
120.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)具有显示d
10
值为70-300μm的平均颗粒尺寸分布。
121.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)具有显示d
50
值为75-500μm的平均颗粒尺寸分布。
122.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)具有显示d
50
值为75-350μm的平均颗粒尺寸分布。
123.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)具有显示d
90
值为170-500μm的平均颗粒尺寸分布。
124.本发明的又一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)具有显示d
90
值为210-450μm的平均颗粒尺寸分布。
125.本发明的一方面，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁颗粒(mmc)是经热处理的mmc。
126.本发明的一个方面是一种固体的、基本上无定形的活物成分，其包括至少20重量％的量的api，该api与颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)形成混合物，其中mmc和api的所述混合物(mmc-api)具有：
127.(i)峰值孔宽度在2nm至10nm范围内的孔；
128.(ii)在150-600m2/g范围内的平均bet表面积；
129.(iii)在0.1-1.2cm3/g范围内的平均孔体积；以及
130.(iv)显示d
10
值为70-430μm的平均颗粒尺寸分布；
131.并且，其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
132.本发明的又一方面，是根据本发明描述和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api混合物)，该mmc-api混合物具有峰值孔宽度在3nm至9nm范围内的孔，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
133.本发明的又一方面，是根据本发明描述和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api混合物)，该mmc-api混合物具有峰值孔宽度在3nm至8nm范围内的孔，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
134.本发明的又一方面，是根据本发明描述和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api混合物)，该mmc-api混合物具有峰值孔宽度在3nm至7nm范围内的孔，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
135.本发明的又一方面，是根据本发明描述和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api混合物)，该mmc-api混合物具有在150-500m2/g范围内的平均bet表面积，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
136.本发明的又一方面，是根据本发明描述和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api混合物)，该mmc-api混合物具有在60-430m2/g范围内的平均bet表面积，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
137.本发明的又一方面，是根据本发明描述和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api混合物)，该mmc-api混合物具有在0.1-0.9cm3/g范围内的平均孔体积，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
138.本发明的又一方面，是根据本发明描述和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api混合物)，该mmc-api混合物具有在0.1-0.8cm3/g范围内的平均孔体积，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
139.本发明的又一方面，是根据本发明描述和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api混合物)，该mmc-api混合物具有显示d
10
值为70-350μm的平均颗粒尺寸分布，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
140.本发明的又一方面，是根据本发明描述和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api混合物)，该mmc-api混合物具有显示d
50
值为75-500μm的平均颗粒尺寸分布，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
141.本发明的又一方面，是根据本发明描述和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api混合物)，该mmc-api混合物具有显示d
50
值为75-400μm的平均颗粒尺寸分布，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
142.本发明的又一方面，是根据本发明描述和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api混合物)，该mmc-api混合物具有显示d
90
值为170-500μm的平均颗粒尺寸分布，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
143.本发明的又一方面，是根据本发明描述和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api混合物)，该mmc-api混合物具有显示d
90
值为220-500μm的平均颗粒尺寸分布，并且其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
144.本发明的一个方面，是一种固体的、基本上无定形的活物成分，其包括至少20重量％的量的api，该api与颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)形成混合物，其中所述mmc-api的混合物(mmc-api混合物)具有：
145.(i)峰值孔宽度在2nm至10nm范围内的孔；
146.(ii)在150-600m2/g范围内的平均bet表面积；
147.(iii)在0.1-1.2cm3/g范围内的平均孔体积；以及
148.(iv)显示d
10
值为70-430μm的平均颗粒尺寸分布；以及
149.(v)显示d
50
值为75-500μm的平均颗粒尺寸分布；
150.并且，其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
151.本发明的又一方面，是一种固体的、基本上无定形的活物成分，其包括至少20重量％的量的api，该api与颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)形成混合物，并且其中所述mmc-api的混合物(mmc-api混合物)具有：
152.(i)峰值孔宽度在2nm至10nm范围内的孔；
153.(ii)在150-600m2/g范围内的平均bet表面积；
154.(iii)在0.1-1.2cm3/g范围内的平均孔体积；以及
155.(iv)显示d
10
值为70-430μm的平均颗粒尺寸分布；
156.(v)显示d
50
值为75-500μm的平均颗粒尺寸分布；
157.(vi)显示d
90
值为170-500μm的平均颗粒尺寸分布；
158.并且，其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
159.高物质负载(即，api负载)通常可能导致结晶，尤其是对于具有高结晶倾向的物质(api)。本发明人已经示出，如根据本发明使用的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)即使在本文描述活物成分(api)的高api负载下也能够是有用的，以提供在储存期间保持xrpd无定形以及dsc无定形的物质(api)。
160.本发明的又一方面，是一种用于制备固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)的方法，该方法包括以下步骤：
161.a.将api溶解在诸如有机溶剂的溶剂中；
162.b.向步骤(a)的api溶液添加如本文公开和要求保护的颗粒状无水且基
163.本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)；
164.c.蒸发溶剂；以及
165.d.任选地干燥最终产品；
166.并且，其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。
167.定义
168.如本文使用的，术语“难溶的api”，“难溶的药品”和“不足的药品溶解度”是指基于如bcs ii药品定义的立即释放产品的最高剂量强度、需要超过250ml水介质以在约1至约8的ph下溶解的api。
169.如本文使用的，术语“无定形api”和“基本上无定形api”定义为以下固体活物成分：该固体活物成分保持其无定形形式并且基本上不含如通过x射线粉末衍射(x-ray powder diffraction，xrpd)和差示扫描量热法(differential scanning calorimetry，dsc)检测的结晶材料。因此，无定形的api或基本上无定形的api基本上不含结晶材料且在xrpd衍射图中没有尖锐的峰、并且通过dsc测量也没有熔点吸热。
170.如本文使用的，术语“稳定的api”是指以下api：该api是物理上稳定的，并且在储存条件下至少1个月、或至少3个月、或至少6个月、9个月或长达一年或更长的期间内以基本上无定形的形式持续存在，该储存条件为诸如室温(18-25℃)和25％的相对湿度、或室温(18-25℃)和75％的相对湿度。在这些条件下储存期间，如通过xrpd和dsc检测的，不存在晶体或基本上不存在晶体。
171.如本文使用的，术语“结晶的api”定义为结构单元以固定的几何图案或晶格排列、使得结晶固体具有刚性的长程有序(long-range order)的api。构成晶体的结构单元可以是原子、分子或离子。结晶固体材料示出明确的熔点并在xrpd衍射图(xrpd图)中显示出尖锐的特征结晶峰。
172.如本文使用的，词语“mmc”是指颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)，该mmc能够含有或能够不含有残余的氧化镁和/或甲醇。
173.如本文使用的，词语“mmc-api”是一种固体的、基本上无定形的活物成分，其包括至少20重量％的量的api，该api与本文要求保护和描述的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)形成混合物。
174.在整个本说明书和权利要求书中，只要使用词语“固体的、基本上无定形的活物成分”和/或“mmc-api”，就表示与颗粒状且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)形成混合物的api。当api和本发明的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)放在一起作为混合物时，它提供了固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)。
175.词语“与颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)形成混合物的api”定义为已经与颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)形成混合物的api起始材料(starting material)，它提供了根据本发明的负载至mmc中的api(本文称为“mmc-api”或“mmc-api混合物”)。
176.如本文使用的，词语“负载至mmc中的api”是指与mmc(即，颗粒状无水且基本上无定形的介孔颗粒状碳酸镁)形成混合物的api。
177.如本文使用的，术语“api负载量”是指能够包含在本文描述和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api或mmc-api混合物)中、或配制为药物制剂的api起始材料的量(即，即药品产品中api的量)。
178.如本文使用的，词语“高api负载量”定义为用作起始材料的api的至少20重量％的量，该api可以与如本文公开和要求保护的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)形成混合物，以提供固体且基本上无定形的活物成分(api)(mmc-api)。
179.如本文使用的，缩写“wt％”是指重量％，如本文所描述和要求保护的，重量％是以组分相对于混合物的总重量的百分比表示的重量分数。
180.如本文使用的，词语“使
……
稳定化(stabilizing)”定义为如本文描述和要求保护的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)的使用，当将mmc与作为起始材料的活物成分混合在一起时，提供了固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，该mmc-api在室温和75％相对湿度下、至少储存1个月期间保持无定形的形式。
181.如本文使用的，词语“峰值孔宽度”对应于由氮气吸附获得的孔径分布曲线中，从y轴上的增量孔体积(incremental pore volume)的最大(峰)值中提取的x轴上的孔宽度值。
182.如本文使用的，词语“室温”或“rt(room temperature)”定义为18-25℃的温度。
183.如本文使用的，术语“药物制剂”是指药物活性成分已经被配制成药品产品的药物制剂。
184.如本文使用的，术语“药品产品”定义为一种药物制剂，该药物制剂包括本文描述和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，以及药学上和药理学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。
185.如本文使用的，术语“活物剂(api)”是指一种施用至需要医药的人类和/或动物的药品物质中的活性成分的物质。
186.当制备根据本发明的基本上无定形的活物成分时，作为起始材料有用的api能够以其游离碱形式、酸或中性形式、或盐形式、结晶或多晶型形式、或作为溶剂化物或水合物的api。
187.如本文使用的，术语“药学上和药理学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂”是指
当将api配制成例如药品产品时能够包含在药物制剂中的任何非剂。
188.术语“压缩性指数”(也称为“卡尔指数(carr index)”)和“豪斯纳比率”用于预测粉末的流动性。本文使用的术语“流动性”是指粉末流动的能力。流动性是用于制备片剂或胶囊过程中的重要因素。
189.如在整个说明书和权利要求书中使用的，术语“压缩性指数”(卡尔指数)是在如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)的情况下、以及在如本文公开和要求保护的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)的情况下的堆积密度(bulk density)、尺寸和形状、表面积、含湿量和粘结性的量度，也是振实密度(tapped density)与堆积密度之间的差值与振实密度的比率(百分比)。较低的卡尔指数值意味着较高的流动性，并且较高的卡尔指数值意味着较低的流动性。
190.本发明的发明人已经意识到，颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(具有和不具有api)的颗粒尺寸分布影响颗粒(即，具有和不具有api)的流动性。
191.太小的颗粒能够提供良好的释放性能，但也可能表现出较差的流动性能，它就像尘埃一样。另一方面，太大的颗粒在api负载期间倾向于崩解而导致形成较小且尺寸分布不均匀的颗粒，进而导致低剂量准确性以及因小颗粒而降低的流动性。
192.如在整个说明书和权利要求书中使用的，术语“豪斯纳比率”是指本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)的流动性，以及如本文所公开和要求保护的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)的流动性，并且该豪斯纳比率是振实密度与堆积密度之间的比率。较低的豪斯纳值意味着较高的流动性，而较高的豪斯纳比率则意味着较低的流动性。
193.将流动性根据欧洲药典9.0(european pharmacopeia 9.0)进行分类并表示为优异、良好、一般、合格、差、很差和极差。
194.粉末的堆积密度是未振实的粉末样品的质量与其体积(包括颗粒间空隙体积贡献)的比率。因此，堆积密度取决于粉末颗粒的密度和粉末床中颗粒的空间布置。尽管堆积密度的国际单位是千克每立方米(1g/ml＝1000kg/m3)，但因使用量筒(cylinder)进行测量而以克每毫升(g/ml)进行表示。堆积密度也可以以克每立方厘米(g/cm3)进行表示。
195.通过控制颗粒尺寸，颗粒的流动性能够通过例如减少小颗粒的数量来修改或控制。
196.如本文使用的，显示70μm以上的d
10
值的术语“平均颗粒尺寸分布”是指最多10体积％的颗粒具有小于70μm的颗粒尺寸。
197.如本文使用的，显示80μm以上的d
10
值的术语“平均颗粒尺寸分布”是指最多10体积％的颗粒具有小于80μm的颗粒尺寸。
198.如本文使用的，显示90μm以上的d
10
值的术语“平均颗粒尺寸分布”是指最多10体积％的颗粒具有小于90μm的颗粒尺寸。
199.如本文使用的，显示100μm以上的d
10
值的术语“平均颗粒尺寸分布”是指最多10体积％的颗粒具有小于100μm的颗粒尺寸。
200.如本文使用的，显示70-430μm的d
10
值的术语“平均颗粒尺寸分布”是指10体积％的颗粒具有小于70-430μm的颗粒尺寸。
201.如本文使用的，显示70-300μm的d
10
值的术语“平均颗粒尺寸分布”是指10体积％的
颗粒具有小于70-300μm的颗粒尺寸。
202.如本文使用的，显示75-500μm的d
50
值的术语“平均颗粒尺寸分布”是指50体积％的颗粒具有75-500μm的颗粒尺寸。
203.如本文使用的，显示75-350μm的d
50
值的术语“平均颗粒尺寸分布”是指50体积％的颗粒具有75-350μm的颗粒尺寸。
204.如本文使用的，显示170-500μm的d
90
值的术语“平均颗粒尺寸分布”是指90体积％的颗粒具有小于170-500μm的颗粒尺寸。
205.如本文使用的，显示210-450μm的d
90
值的术语“平均颗粒尺寸分布”是指90体积％的颗粒具有小于210-450μm的颗粒尺寸。
206.如本文使用的，显示70-350μm的d
10
值的术语“平均颗粒尺寸分布”是指10体积％的颗粒具有小于70-350μm的颗粒尺寸。
207.如本文使用的，显示75-500μm的d
50
值的术语“平均颗粒尺寸分布”是指50体积％的颗粒具有75-500μm的颗粒尺寸。
208.如本文使用的，显示75-400μm的d
50
值的术语“平均颗粒尺寸分布”是指50体积％的颗粒具有75-400μm的颗粒尺寸。
209.如本文使用的，显示170-500μm的d
90
值的术语“平均颗粒尺寸分布”是指90体积％的颗粒具有小于170-500μm的颗粒尺寸。
210.如本文使用的，显示220-500μm的d
90
值的术语“平均颗粒尺寸分布”是指90体积％的颗粒具有小于220-500μm的颗粒尺寸。
211.如本文公开和要求保护的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁材料(mmc)由许多颗粒构成，其中诸如bet表面积、孔体积和颗粒之间的颗粒尺寸分布的技术参数具有差异。每当使用术语“平均”时，诸如但不限于，术语“平均bet表面积”，“平均孔体积”和“平均颗粒尺寸”，是指针对介孔碳酸镁(mmc)和/或mmc-api的特定颗粒的平均孔尺寸、平均bet表面积、平均孔体积和平均颗粒尺寸。
212.如在整个说明书和权利要求书中使用的与“平均bet表面积”、“平均孔体积”和“平均颗粒尺寸分布”有关的词语“平均”是指在适用的情况下、针对任何这种技术参数的给定值能够偏离该给定值的+/-2％，或该数值的+/-5％，或+/-10％。
213.在本发明的一方面中，碳酸镁的颗粒状无水且基本上无定形的介孔材料(mmc)是通过x射线粉末衍射测量为无定形的(xrpd无定形的)。
214.如本文所用的术语“经热处理的无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)”是指在制备过程中已经经过热处理步骤的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)。
215.本发明的又一方面，根据本发明的碳酸镁的颗粒状无水且基本上无定形的介孔材料(mmc)是通过差示扫描量热法测量为无定形的(dsc无定形的)。
216.本发明的又一方面，根据本发明的碳酸镁的颗粒状无水且基本上无定形的介孔材料(mmc)是xrpd无定形且dsc无定形的。
217.本发明的又一方面，颗粒状无水且基本上无定形的介孔材料是x射线无定形的和dsc无定形的介孔碳酸镁(mmc)和氧化镁(mgo)的颗粒状复合材料。
218.本发明的一方面，氧化镁(mgo)是来自用于制备本文描述和要求保护的颗粒状无水且基本上无定形的介孔材料的过程的残余物。
附图说明
219.图1示出了相较于艾代拉里斯负载至mmc批次2中的api(称为mmc-艾代拉里斯)，mmc批次2的峰值孔宽度。
220.图2a和图2b示出了通过使用dsc在t1(虚线)(即，在75％相对湿度和室温下储存1个月后)、t6(点划线)、和t8或t12(双点划线)处记录的针对晶体api(为了清楚，仅针对a批次用点线表示)、相应中间体(线)和稳定(性)样品(虚线)的热分析图。mmc-api或稳定(性)样品均没有显示出指示存在api晶体的吸热信号。为了清楚起见，分离相对热流热分析图。
221.图3示出了在t0(即，api负载后)处、针对mmc-api的x射线粉末衍射图(xrpd)。
222.图4示出了在75％的相对湿度和室温下储存1个月(t1)后，针对mmc-api的x射线粉末衍射图(xrpd)。
223.图5示出了在75％的相对湿度和室温下储存6个月(t6)和8个月(t8)、或12个月(t12)后，针对mmc-api的x射线粉末衍射图(xrpd)。
224.用于制备的通用方法
225.i.用于制备颗粒状无水介孔碳酸镁(mmc)的通用方法
226.如本文公开和要求保护的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)能够通过包括以下步骤的方法来制备：
227.(i)在压力反应器中，在0.5-8bar的co2压力、15-60℃的温度下搅拌氧化镁(magnesium oxide，mgo)和甲醇12小时-1周，以提供反应混合物；
228.(ii)在100mbar-1013mbar的压力、-10至70℃的温度下加热反应混合物，
229.以提供凝胶；
230.(iii)在70-120℃下干燥步骤(ii)的凝胶，以提供颗粒；
231.(iv)最后在高达300℃的温度下热处理步骤(iii)中获得的颗粒；以及
232.(v)任选地，碾磨和按尺寸分级步骤(iv)中获得的颗粒。
233.步骤(i)中的搅拌能够在50-500rpm的转速下执行，并且mgo[g]/甲醇[ml]的比率可以为1:12.5，即1.0g mgo/12.5ml甲醇。
[0234]
颗粒的最终任选的热处理(iv)可以通过使用具有正常气氛的炉进行。温度可以在5-15小时内从室温升至300℃，温度可以随后在升高的温度下固定长达24小时。
[0235]
所获得的材料是固体材料或块状物，然后将其压碎成颗粒状材料。这可以通过研磨或碾磨(例如，喷洒碾磨)来完成。然后将所期望尺寸的颗粒进行尺寸分级，从而提供显示d
10
值为70-430μm的颗粒尺寸分布。
[0236]
按尺寸的分级步骤(v)可以通过干式筛分或通过湿式筛分来执行。在合成期间，也可以通过使用不同类型的反应器、原材料或不同的热处理方法来控制颗粒尺寸。
[0237]
材料表征
[0238]
使用氮气吸附确定颗粒尺寸。用gemini vii 2390或plus 3030表面积和孔隙率分析仪(麦克默瑞提克(micromeritics)，诺克罗斯，佐治亚州，美国)、在77.3k下操作来进行测量，以分别提供用于确定mmc和负载有api的mmc(mmc-api)的孔径、孔体积和bet表面积的数据。在分析之前，向样品管添加100-200mg的样品，并在无真空或真空条件、105℃下脱气至少12小时。使用应用于氮吸附等温线的吸附分支的密度泛函理论(density functional theory，dft)得到孔径分布。表面积通过使用公认的bet方程来确定，并且因此
从氮吸附等温线计算得出(brunauer et al，jacs，60，1938，309-319)。
[0239]
值得注意的是，如果由没有经过如本文描述的热处理的mmc测量，则通过如本文描述的氮吸附分析测量的bet表面积可能更高。对mmc进行热处理(即，在烘箱中将mmc长时间暴露在升高的温度(例如，在高于200℃下暴露超过10小时)下)，从而能够将残余的甲醇含量典型地降低至低于4重量％。残余的甲醇大部分分散在mmc的孔内，这可能会影响通过氮吸附分析的bet表面积(取决于重量)的测量。因此，没有经热处理的mmc的bet表面积能够在400-900m2/g(例如，450-900m2/g或500-850m2/g)之间变化。根据本发明测量的bet表面积是对热处理的mmc进行测量的。
[0240]
粉末xrpd图可以利用具有cu-k
α
辐射的布鲁克(bruker)d8advance双子(twin-twin)衍射仪(英国布鲁克有限公司，考文垂，英国)获得，并通过弹性x射线散射生成xrpd图。在分析之前，研磨样品，用乙醇分散并作为薄层、或作为干燥粉末施用到零背景(zero-background)的硅样品架上。在分析前，在加热灯下对任何残余溶剂进行蒸发。分析设置可以在2θ为20-80
°
、5-80
°
或5-65
°
的范围内。
[0241]
通过在合适的温度下、在dsc(差示扫描量热法)样品架中平衡称重的样品来确定存在或不存在由dsc检测的晶体。将温度以10℃/min的速度升温至合适的温度，在该温度下将样品等温保持5分钟，然后再将温度降温至平衡温度。最后，温度升温至远高于样品的熔点。平衡温度可以是-35℃，并且等温温度可以是80℃。
[0242]
使用干式方法，通过马尔文(malvern)mastersizer 3000、使用激光衍射测量颗粒尺寸分布。使用非球形颗粒类和mmc(mgco3)作为材料(即，用于mgco3的折射率、吸附指数和密度的设置)，使用米氏散射模型(mie-scattering model)分析转换为颗粒尺寸分布的光散射数据。在向仪器添加样品之前，将样品容器充分混合以确保良好的采样。向用于测量的仪器添加几克粉末，测量时间设置为10-30秒。阻塞下限设置为0.5％，上限设置为5％，气压设置为1.5barg。在测量期间，不断调整进料速度，以使阻塞保持在0.5％与5％之间。所有测量至少重复三次，从测量中计算出平均结果。
[0243]
mmc-api或mmc的颗粒尺寸分布也可以使用湿式方法，通过带有hydro mv附件的马尔文mastersizer 3000通过激光衍射进行测量。使用非球形颗粒类，使用米氏散射模型分析转换为颗粒尺寸分布的光散射数据。折射率设置为1.72，吸收率设置为0.01。在软件中，将分散剂设置为具有1.33的折射率的水，并且液位传感器阈值为100。最大泵速(3500rpm)被用于防止分散的mmc-api或mmc沉积。包括mmc-api或mmc的所有测量均在10mm naoh中进行。用充满10mm的naoh的槽(cell)和3500rpm泵送获取背景。典型地分析包括将20mg的mmc-api或mmc通过2分钟的浴超声处理分散在5ml玻璃小瓶中的2.5ml的10mm氢氧化钠中。在超声处理mmc-api或mmc后，将样品转移至测量槽中。将小瓶冲洗几次，以确保已经转移了所有特定材料。测量持续时间是10秒背景和10秒样品。进行六个子运行，然后在此基础上计算平均结果。
[0244]
粉末流动性的研究
[0245]
振实密度和堆积密度测量
[0246]
使用机械式振击装置(mechanically tapping device)(pharma test pt-td，汉堡，德国)以评估粉末的致密堆积的倾向。用10ml粉末填充直径为12mm(n＝3)的玻璃量筒并称重、以获得初始堆积密度(ρbulk)。此后，以恒定的速度机械振击量筒，直到获得最稳定的
布置并且不再减小的体积。将ρbulk与最终的堆积密度(ρtapped)进行比较。通过对未振实的表观体积v0和最终振实的表观体积vf进行测量，可以使用公式1和2计算压缩性指数和豪斯纳比率。将该压缩性指数和豪斯纳比率用作粉末流动性的量度(欧洲药典9.0(european pharmacopeia 9.0))。
[0247]
方程1 压缩性指数(％)＝100x(v
0-vf/v0)
[0248]
方程2 豪斯纳比率＝v0/vf[0249]
ii.固体的、基本上无定形的api(mmc-api)的制备
[0250]
一种固体的、基本上无定形的活物成分，其包括与颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)形成混合物的api，该活物成分可以通过以下方法制备：
[0251]
a.将api溶解在诸如有机溶剂的溶剂中；
[0252]
b.向步骤(a)的api溶液添加如本文公开和要求保护的颗粒状无水且基
[0253]
本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)；
[0254]
c.蒸发溶剂；以及
[0255]
d.任选地干燥最终产品。
[0256]
api起始材料阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼均购自瑞典索伦蒂纳市的chemtronica ab。
[0257]
api[g]/无水且颗粒状基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)[g]的比率取决于目标api负载：例如，用于20wt％的api负载为2/8，或者用于30wt％的api负载为时为3/7。
[0258]
在步骤a)中溶解api有用的溶剂的实施例为低级醇，诸如甲醇或乙醇、以及丙酮或它们的混合物。在溶解api中可能有用的还有1-丁醇、2-丁醇、酸化乙醇(0.1％的1m hcl)、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、二氯甲烷、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和三乙胺。
[0259]
步骤c)中的溶剂的蒸发可以在减压、且在室温至最高70℃的温度(诸如，50-70℃)下执行。
[0260]
步骤d)中的任选地干燥可以在70-100℃的温度下执行。
[0261]
当将无定形api配制成药品产品时，高的api负载可能有助于减少介孔材料的量，以便减小胶囊或片剂的尺寸，但由于存在结晶的风险，api的含量不能太高。
[0262]
为了获得根据本发明的基本上无定形的活物成分(mmc-api)，在诸如蒸发瓶或圆形烧瓶的容器中，或在诸如玻璃的/搪玻璃的/不锈钢的/哈氏合金(hastelloy)的反应器中，将筛分后获得的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)与api的溶液混合。负载步骤取决于活物成分的性质。
[0263]
向容器添加api，然后，添加足够量的合适的有机溶剂以溶解api。在室温至50℃的温度范围内，或者根据需要，对api-溶剂混合物进行超声处理，直到api完全溶解(通常为0-30分钟)。
[0264]
然后，向api溶液添加如在上述通用方法i(用于制备颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)的通用方法)中描述来制备的mmc颗粒(颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁)。目标api负载为20-30重量％。通过用手旋转烧瓶10秒钟来在室温(20-25℃)下将介孔颗粒(mmc)与api溶液混合，随后，将容器附接至旋转式蒸发器(具有热浴b-305、热
浴b-300基座、真空泵v-300和界面i-300或界面i-300pro的r-300，b
ü
chi，弗拉维尔，瑞士)。在100-650mbar的压力和室温至65℃的温度、以及100rpm的转速下从混合物中蒸发溶剂。然后，将从溶剂蒸发获得的固体的、基本上无定形的活物成分(本文称为mmc-api)置于烘箱中，在典型地80℃下最后干燥20-24小时。将干燥的mmc-api从容器中转移，并且通过氮气吸附分析来确定孔尺寸、孔体积和bet表面积、以及通过xrpd和dsc来确定api是否存在其无定形状态。
[0265]
由plus 3030表面积和孔隙度分析仪(麦克默瑞提克，诺克罗斯，佐治亚州，美国)、在77.3k操作下执行氮气吸附。在分析之前，在105℃下、向样品管添加100-200mg mmc-api且在真空下脱气至少12小时。
[0266]
使用具有cu-k
α
辐射的布鲁克d8双子x射线衍射仪(英国布鲁克股份有限公司，考文垂，英国)测量xrpd。在分析之前，使用研钵和研杵研磨mmc-api，并将粉末倾倒至具有腔的零背景硅样品架上。分析设置为2θ在5-65
°
范围内。
[0267]
使用dsc q2000(ta仪器，纽卡斯尔，特拉华州，美国)来执行dsc分析。将2-6mg的mmc-api施用至铝盘中，铝盖放置在该铝盘上，且使用卷边机牢固密闭。为了允许来自样品的水分在分析期间蒸发，使用针在盘的中间制造针孔。
[0268]
相应地进行dsc分析：
[0269]
循环1：
[0270]
在-35℃平衡。
[0271]
循环2：
[0272]
以10℃/min升温至80.00℃。
[0273]
等温5分钟。
[0274]
以10℃/min降温至-35℃。
[0275]
循环3：
[0276]
以10℃/min升温至远高于各api相应的熔化温度。
[0277]
固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)是在室温下储存在包含饱和nacl溶液的干燥器中、并提供75％的相对湿度气氛。mmc-api在储存1个月后用xrpd和dsc分析(如上所述)，以确定它们是否仍然是无定形的或它们是否结晶。
[0278]
根据本发明的固体的、基本上无定形的药物活性成分(mmc-api)也可以通过以下获得：首先在合适溶剂中制备api溶液；然后，可以通过将api溶液湿浸渍至mmc、通过将溶解的api与分散的mmc颗粒一起进行喷雾干燥、通过将api喷洒至由气流(流化床设置)悬浮的mmc材料、通过低剪切或高剪切湿法制粒来通过喷洒或任何其他制药工艺方法施用溶解的api。
[0279]
如果mmc和api的混合物(即，根据本发明的基本上无定形的活物成分，即mmc-api)是由未经热处理的mmc(即，mmc典型地具有高于7重量％的残余甲醇含量)制备的，值得注意地是，针对这样的mmc-api的bet表面积可能更高。因此，由未经热处理的mmc制备的mmc-api的bet表面积可以在300-600m2/g(诸如，310-550m2/g或320-500m2/g)之间变化。根据本发明描述和要求保护的bet表面积是由mmc-api测量的，该mmc-api是由将api负载至mmc材料中之前进行热处理的mmc制备。
[0280]
稳定性测试
[0281]
一种如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)在室温下储存在包括饱和nacl混合物的干燥器中、且使相对湿度基本上为75％。在不同的时间点(诸如，1个月、1年或更长时间)使用xrpd和dsc测量无定形形式的稳定性。
[0282]
粉末xrpd图由具有cu-k
α
辐射的布鲁克d8advance双子(twin-twin)衍射仪(英国布鲁克有限公司，考文垂，英国)获得、并通过弹性x射线散射来生成xrpd图。在分析之前，可以研磨样品、用乙醇分散并作为薄层、或作为干燥粉末施用到零背景(zero-background)硅样品架上。在分析前，在诸如加热灯或红外光下对任何残余溶剂进行蒸发。分析设置可以在2θ为20-80
°
、5-80
°
或5-65
°
范围内。
[0283]
通过在合适的温度下、用dsc(差示扫描量热法)样品架中平衡称重的样品来确定dsc分析。将温度以10℃/min的速度升温至合适的温度，在该温度下将样品等温保持5分钟，然后温度降温至平衡温度。最后，温度升温至远高于api熔点的温度。平衡温度可以是-35℃，等温温度可以是80℃。
[0284]
为了评估api和赋形剂(在使用赋形剂的情况下)的化学完整性，可以使用高效液相谱(high performance liquid chromatography，hplc)系统，该hplc系统具有合适的软件、并且配有合适的泵、自动进样器、谱柱、柱温箱和uv-vis检测器。考虑到所用系统和所分析的化学实体的类型，选择用于分离的分析柱。典型地分析是(但不限于)在25
±
2℃的恒定柱温的条件下执行的，并且分离典型地(但不限于)以具有乙腈构成流动相的恒溶剂模式(isocratic mode)进行。使用前，可以使用0.45μm微孔过滤器过滤流动相、并由超声浴进行脱气。优化后，确定理想的流速并将合适体积和浓度的样品注入hplc系统、以开始实施分析。分析目标是确认母体化学实体(parent chemical entity)、和/或不存在或存在任何化学降解产物。
[0285]
药物制剂
[0286]
如本文中描述和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)，可以与药学上和药理学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂混合来配制为口服药物制剂。有用的口服药物制剂(药品产品)的实施例可以选自片剂、粉末、具有固体的、基本上无定形的api的胶囊、颗粒剂(granule)或扁囊剂(cachet)中的任一种，每种口服药物制剂均包括预定量的、如本文中描述和要求保护的无定形api。
[0287]
在配制如本文描述和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)时有用的药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂的实施例是增稠剂、调味剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂、载体物质、润滑剂或粘合剂。典型地药物载体包括但不限于粘合剂(例如，预糊化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素等)；填充剂(例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖和其他糖、微晶纤维素、果胶、明胶、硫酸钙，乙基纤维素、聚丙烯酸酯或磷酸氢钙等)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、胶体二氧化硅、硬脂酸、金属硬脂酸盐(酯)、氢化植物油、玉米淀粉、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠等)；崩解剂(例如，淀粉和羧基乙酸淀粉钠；润湿剂；稀释剂；着剂；乳化剂；ph缓冲剂；防腐剂；及它们的混合物。
[0288]
可以使用技术人员已知的任何合适的配制技术，将如本文中公开和要求保护的基本上无定形的活物成分(mmc-api)配制为片剂、粉末、胶囊或扁囊剂。替代地，可以将基本上无定形的活物成分(mmc-api)填充至胶囊(诸如，硬明胶胶囊或软明胶胶囊)中。
[0289]
医疗用途
[0290]
本发明的一方面是如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)在中的用途。
[0291]
本发明的又一方面是如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)用于选自以下的任何医学病症：银屑病，诸如银屑病关节炎或斑块状银屑病；癌症，诸如黑素瘤，包括不可切除的或转移性的黑素瘤；或nsclc(non-small-cell lung cancer,非小细胞肺癌)；细胞癌，诸如晚期肾细胞癌(renal cell carcinoma，rcc)；1型戈谢4病(gaucher 4disease type 1，gd1)；前列腺癌，诸如转移性去势抵抗性前列腺癌；人类免疫缺陷病毒感染(human immunodeficiency virus infection，hiv)，诸如1型hiv(hiv1)；糖尿病；肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，pah)；冠状病毒病2019(covid-19)；白血病，诸如慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，cll)；滤泡性b细胞非霍奇金淋巴瘤(follicular b-cell non-hodgkin lymphoma，fl)；小淋巴细胞性淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma，sll)；类风湿性关节炎；和甲状腺癌，诸如症状性甲状腺髓样癌或进行性甲状腺髓样癌。
[0292]
本发明的又一方面是如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)在制备选自以下的任何医学病症的药物中的用途：银屑病，诸如银屑病关节炎或斑块状银屑病；癌症，诸如黑素瘤，包括不可切除的或转移性的黑素瘤；或nsclc；细胞癌，诸如晚期肾细胞癌(rcc)；1型戈谢4病(gd1)；前列腺癌，诸如转移性去势抵抗性前列腺癌；人类免疫缺陷病毒感染(hiv)，诸如hiv 1型(hiv 1)；糖尿病；肺动脉高压(pah)；冠状病毒病2019(covid-19)；白血病，诸如慢性淋巴细胞白血病(cll)；滤泡性b细胞非霍奇金淋巴瘤(fl)；小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)；类风湿性关节炎；和甲状腺癌，诸如症状性甲状腺髓样癌或进行性甲状腺髓样癌。
[0293]
本发明的又一方面是用于选自以下的任一医学病症的方法：银屑病，诸如银屑病关节炎或斑块状银屑病；癌症，诸如黑素瘤，包括不可切除的或转移性的黑素瘤；或nsclc；细胞癌，诸如晚期肾细胞癌(rcc)；1型戈谢4病(gd1)；前列腺癌，诸如转移性去势抵抗性前列腺癌；人类免疫缺陷病毒感染(hiv)，诸如hiv 1型(hiv 1)；糖尿病；肺动脉高压(pah)；冠状病毒病2019(covid-19)；白血病，诸如慢性淋巴细胞白血病(cll)；滤泡性b细胞非霍奇金淋巴瘤(fl)；小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)；类风湿性关节炎；和甲状腺癌，诸如症状性甲状腺髓样癌或进行性甲状腺髓样癌；其中，向需要这种的受试者施用如本文公开和要求保护的固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)。
[0294]
在本文中公开的医学适应症的用途或可以是单一疗法或与例如用作护理标准的药品的联合疗法。
实施例
[0295]
实施例1
–
颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)的制备和流动性
[0296]
颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁批次1通过以下制备：
[0297]
(i)在圆锥形干燥器中搅拌2000g氧化镁(mgo)(mo b150型，购自莱曼沃斯(lehmann&voss)公司，汉堡)和25l甲醇(购自solveco ab，鲁瑟什贝里(rosersberg)，瑞典)；
[0298]
(ii)向(i)中的溶液施加4bar的co2压力、并在室温搅拌(25rpm)3天；
[0299]
(iii)释放在(ii)中形成的反应液的压力；
[0300]
(iv)将反应液以20rpm的转速从室温在9小时内加热至50℃。温度在50℃下保持7.5个小时，提供凝胶；
[0301]
(v)在950mbar和20rpm、50-160℃下干燥凝胶7小时。温度在160℃下保持16个小时，形成颗粒；
[0302]
(vi)最后在250℃的温度、标准大气压下使用炉对步骤(v)的颗粒进行热处理。在10小时内将温度从室温升温至250℃，并在250℃保持10小时。
[0303]
(vii)将获得的无水且基本上无定形的介孔颗粒状碳酸镁用研钵和研杵研磨，并使用振动摇筛机(vibratory sieve shaker)as 200基础款(莱驰股份有限公司(retsch gmbh)，哈恩，德国)进行筛分(干的)(30分钟，振幅100％)、且筛分至150μm和250μm的网目尺寸。
[0304]
颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁批次2通过以下制备：
[0305]
(i)在不锈钢压力反应器中搅拌160g氧化镁(mgo)(mo b150型，购自莱曼沃斯公司，汉堡)和2l甲醇(购自solveco ab，鲁瑟什贝里，瑞典)；
[0306]
(ii)向(i)中的溶液施加4bar的co2压力、并在室温搅拌(400rpm)7天；
[0307]
(iii)将(ii)中形成的反应液转移到与旋转蒸发器连接的两个蒸发烧瓶(a和b)中；
[0308]
(iv)使用旋转蒸发器在60℃和60rpm下将反应液加热6小时，提供凝胶；
[0309]
(v)
[0310]
a.用旋转蒸发器将凝胶在70℃干燥1小时、在80℃干燥30分钟并且在100℃干燥1小时，
[0311]
b.用旋转蒸发器将凝胶在100℃干燥3小时，形成颗粒；
[0312]
(vi)最后在250℃的温度、标准大气压下使用炉对步骤(v)的颗粒进行热处理。在10小时内将温度从室温升温至250℃、并在250℃保持10小时；
[0313]
(vii)将获得的无水且基本上无定形的介孔颗粒状碳酸镁用研钵和研杵研磨，并使用振动摇筛机(vibratory sieve shaker)as 200基础款(莱驰股份有限公司，哈恩，德国)和网目尺寸为1mm、710μm、500μm、250μm和150μm的筛进行筛分(干的)(30分钟，振幅100％)。
[0314]
如本文其他地方描述的，对获得的mmc执行氮气吸附分析、xrpd、dsc和包括测量振实密度和堆积密度的粉末流动性研究。
[0315]
通过重复针对批次2描述的方法4次来制备颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁批次3，得到4个子批次，co2压力在4与4.5bar之间变化且反应时间在4与6天之间变化(i)。在4.5-5小时内将反应液加热至60℃(iv)并在1至3小时内进一步加热至100℃至105℃(v)b。在最终热处理(vi)和筛分(vii)之后，将子批次合并为批次3。
[0316]
结果
[0317]
批次1
[0318]
获得具有平均颗粒尺寸(d
50
)为192.0μm的级分。获得的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)具有373m2/g的bet表面积以及0.56cm3/g的孔体积，其中～100％的孔
体积来自直径《10nm的孔。
[0319]
批次2
[0320]
获得具有平均颗粒尺寸(d
50
)为209.0μm的级分。获得的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)具有365m2/g的bet表面积以及0.76cm3/g的孔体积，其中～100％的孔体积来自直径《10nm的孔。
[0321]
批次3
[0322]
获得具有平均颗粒尺寸(d
50
)为211.0μm的级分。获得的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)具有402m2/g的bet表面积以及0.64cm3/g的孔体积，其中～100％的孔体积来自直径《10nm的孔。
[0323]
针对级分的堆积密度和振实密度在表1中示出。通过使用得到的值来计算根据欧洲药典9.0分类的级分和流动性的卡尔指数和豪斯纳比值。级分被归类为良好。该结果汇总在下面表1中。
[0324]
表1在颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(下面表中简写为mmc)的实施例1中获得的级分的流动性性能。值以平均值和(s.d)给出。
[0325][0326]
*
根据欧洲药典9.0(2016)，2.9.36章的粉末流动
[0327]
实施例2
–
固体的、基本上无定形的艾代拉里斯(即，mmc-艾代拉里斯)的制备和稳定性测试
[0328]
通过遵循上面描述的通用步骤，将api艾代拉里斯负载至根据上面实施例1制备的mmc颗粒(颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁)(在这个实施例中使用批次2的mmc)。api以其游离形式使用。
[0329]
向蒸发烧瓶添加1538.0mg艾代拉里斯。添加200ml丙酮以溶解艾代拉里斯。将混合物在室温下超声1min直到艾代拉里斯溶解。
[0330]
向艾代拉里斯溶液添加3524.2mg介孔颗粒(mmc)。艾代拉里斯的目标api负载为30wt％。通过用手旋转动烧瓶10秒钟，在室温(20-25℃)下将介孔颗粒(mmc)与艾代拉里斯溶液混合，然后将蒸发烧瓶附接到旋转蒸发器(具有界面i-300pro)。在600mbar、55℃的温度以及100rpm的旋转速度下使溶剂从混合物中蒸发。在2min后，将压力增加至650mbar以减小沸腾的风险。在4min后，将压力降低至600mbar，随后继续额外蒸发5min。将压力进一步降低至500mbar并继续蒸发继续4min。最后，将压力降低至300mbar蒸发1min、直到将丙酮蒸发且获得固体的、基本上无定形的艾代拉里斯(本文中称为mmc-艾代拉里斯)。
[0331]
将mmc-艾代拉里斯放置至炉中在80℃下进行最终干燥24小时。将最终干燥的mmc-艾代拉里斯从蒸发烧瓶中移出，并通过分析氮气吸附来确定孔尺寸、孔体积和bet表面积、以及通过xrpd和dsc来确定艾代拉里斯是否以其游离状态存在。
[0332]
氮气吸附由ii plus 3030表面积和孔隙度分析仪(麦克默瑞提克，诺克
罗斯，佐治亚州，美国)、77.3k操作下执行。在分析之前，在105℃下、向样品管添加100-200mg的mmc-艾代拉里斯且在真空下脱气至少12小时。
[0333]
使用具有cu-k
α
辐射的布鲁克d8双子x射线衍射仪(英国布鲁克股份有限公司，考文垂，英国)测量xrpd。研磨mmc-艾代拉里斯、并将粉末倾倒至具有腔的零背景硅样品架上。分析设置在2θ:5-65
°
的范围。
[0334]
使用dsc q2000(ta仪器，纽卡斯尔，特拉华州，美国)执行dsc分析。向铝盘添加3.52mg的mmc-艾代拉里斯，将铝盖放置在该铝盘上且使用卷边机牢固密闭。为了允许来自样品的水分在分析期间蒸发，使用针在盘的中间制造针孔。
[0335]
相应地进行dsc分析：
[0336]
循环1：
[0337]
在-35℃平衡。
[0338]
循环2：
[0339]
以10℃/min升温至80.00℃。
[0340]
等温5分钟。
[0341]
以10℃/min降温至-35℃。
[0342]
循环3：
[0343]
以10℃/min升温至300℃。
[0344]
mmc-艾代拉里斯在室温下储存在包括饱和nacl混合物的干燥器中，得到75％的相对湿度气氛。在储存1个月后，根据如本文描述的方法，用xrpd和dsc分析mmc-艾代拉里斯来确定它们是否仍然是无定形的或它们是否具有结晶。
[0345]
在给出的这个实施例中，用于将艾代拉里斯负载至颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁中的具体条件汇总在表2a和表2b中。
[0346]
实施例3
–
固体的、基本上无定形的api(即mmc-api)的制备和稳定性测试
[0347]
通过遵循上述通用步骤，更具体地遵循实施例2所述的具体步骤，使用下表2a和表2b中所示的具体条件，将api依曲韦林、凡德他尼、比美替尼、卡博替尼、托法替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺和阿普斯特分别负载至根据实施例1制备的mmc颗粒(颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁)。所有api以其游离形式使用。
[0348]
所有mmc-api通过如上所述的氮气吸附、xrpd和/或dsc进行分析。各api的具体条件在下面表2a和表2b中呈现。所有mmc-api通过如上所述的氮气吸附、xrpd和/或dsc进行分析。
[0349]
表2a负载到mmc中的所选api，适用于产生相应无定形mmc-api的量和参数
[0350]
[0351][0352]
表2b根据通用负载描述，通过溶剂蒸发将api负载到mmc中的具体条件，适用于产生相应无定形mmc-api。
[0353]
[0354]
[0355]
[0356]
[0357][0358]
结果
[0359]
所有的api负载至颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)，如可以通过孔体积、bet表面积和孔尺寸的变化看出。
[0360]
未负载的介孔颗粒碳酸镁(mmc)(表2c)和负载后的材料(mmc)(表2d)的氮气吸附结果如下。在图1中示出了与将艾代拉里斯负载至mmc批次2中(称为mmc-艾代拉里斯)相比、mmc批次2的峰值孔宽。
[0361]
表2c mmc的孔体积、bet表面积和峰值孔宽度。
[0362][0363]
表2d mmc-api(即，将api负载至mmc之后)的孔体积、bet表面积和峰值孔宽度。
[0364]
[0365][0366]
根据xrpd和/或dsc的结果，测量的所有负载的api均为无定形的，如表2e、图2a、图2b和图3所示。
[0367]
表2e负载至mmc之后(即，mmc-api)的api的物理状态。
[0368]
[0369][0370]
在75％相对湿度和室温下储存1、6和8个月后，或12个月后，再次用xrpd和dsc分析mmc-api(依曲韦林除外)。来自xrpd和dsc的结果呈现在表2f中，并在图2a、图2b、图3、图4和图5中示出。
[0371]
表2f在室温和75％相对湿度下储存1个月和/或6个月后，固体的、基本上无定形的api(即，mmc-api)的物理状态。这些结果还呈现在图4和图5中。
[0372]
[0373][0374]
(1)
储存8个月后也为无定形的
(2)
储存12个月后也为无定形的。

技术特征：

1.一种固体的、基本上无定形的活物成分，所述固体的、基本上无定形的活物成分包括至少20重量％的量的api，所述api与颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)形成混合物，所述颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁具有：(i)峰值孔宽度在2nm至10nm范围内的孔；(ii)在250-900m2/g范围内的平均bet表面积；(iii)在0.5-1.2cm3/g范围内的平均孔体积；以及(iv)显示d
10
值为70-430μm的平均颗粒尺寸分布；并且，其中所述api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。2.根据权利要求1所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其中，所述颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)还包括氧化镁(mgo)。3.根据权利要求1或权利要求2所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其中，所述颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)的平均bet表面积在250-800m2/g、或300-700m2/g的范围内。4.根据权利要求1至3中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其中，所述颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)的平均孔体积为0.5-1.0cm3/g。5.根据权利要求4所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其中，所述颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)的平均孔体积为0.5-0.9cm3/g。6.根据权利要求1至5中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其中，所述api的量为至少25重量％。7.根据权利要求1至5中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其中，所述api的量为至少30重量％。8.根据权利要求1至5中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其中，所述api的量为至少40重量％。9.根据权利要求1至5中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其中，所述api的量为至少50重量％。10.根据权利要求1至9中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其中，所述基本上无定形的活物成分具有15以下的压缩性指数。11.根据权利要求1至9中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其中，所述基本上无定形的活物成分具有12以下的压缩性指数。12.根据权利要求1至9中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其中，所述基本上无定形的活物成分具有10以下、或9以下、或8以下的压缩性指数。13.根据权利要求1至12中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其中，所述基本上无定形的活物成分具有1.18以下的豪斯纳比率。14.根据权利要求1至9中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其中，所述基本上无定形的活物成分具有1.15以下、或1.14以下、或1.13以下、或1.12以下、或1.11以下、或1.10以下的豪斯纳比率。15.根据权利要求1至14中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其中，所述颗粒状无水的介孔碳酸镁(mmc)具有显示d
10
值为70-300μm的平均颗粒尺寸分布。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其中，所述颗粒状无水的介孔碳酸镁(mmc)具有显示d
50
值为75-500μm的平均颗粒尺寸分布。17.根据权利要求16所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其中，所述颗粒状无水的介孔碳酸镁(mmc)具有显示d
50
值为75-350μm的平均颗粒尺寸分布。18.根据权利要求1至17中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其中，所述颗粒状无水的介孔碳酸镁(mmc)具有显示d
90
值为170-500μm的平均颗粒尺寸分布。19.根据权利要求1至18中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其中，所述颗粒状无水的介孔碳酸镁(mmc)具有显示d
90
值为210-450μm的平均颗粒尺寸分布。20.一种固体的、基本上无定形的活物成分，所述固体的、基本上无定形的活物成分包括至少20重量％的量的api，所述api与颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)形成混合物，其中，mmc和api的所述混合物(mmc-api混合物)具有：(i)峰值孔宽度在2nm至10nm范围内的孔；(ii)在150-600m2/g范围内的平均bet表面积；(iii)在0.1-1.2cm3/g范围内的平均孔体积；以及(iv)显示d
10
值为70-430μm的平均颗粒尺寸分布；并且，其中api选自阿普斯特、比美替尼、卡博替尼、依利格鲁司特、恩杂鲁胺、依曲韦林、艾代拉里斯、托法替尼和凡德他尼中的任一种。21.根据权利要求20所述的固体的、基本无定形的活物成分，其中，所述固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api混合物)具有平均孔径在3nm至9nm、3nm至8nm、或3nm至7nm范围内的孔。22.根据权利要求20或21所述的固体的、基本无定形的活物成分，其中，所述固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api混合物)具有在150-500m2/g、或60-430m2/g范围内的平均bet表面积。23.根据权利要求20至22中任一项所述的固体的、基本无定形的活物成分，其中，所述固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api混合物)具有在0.1-0.9cm3/g、或0.1-0.8cm3/g范围内的平均孔体积。24.根据权利要求20至23中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其中，所述固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api混合物)具有显示d
10
值为70-350μm的平均颗粒尺寸分布。25.根据权利要求20至24中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其中，所述固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api混合物)具有显示d
50
值为75-500μm的平均颗粒尺寸分布。26.根据权利要求20至25中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其中，所述固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api混合物)具有显示d
50
值为75-400μm的平均颗粒尺寸分布。27.根据权利要求20至26中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其中，所述固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api混合物)具有显示d
90
值为170-500μm的平均颗粒尺寸分布。28.根据权利要求20至27中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其
中，所述固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api混合物)具有显示d
90
值为220-500μm的平均颗粒尺寸分布。29.根据权利要求20至28中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其中，所述固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api混合物)中所述api的量为至少30重量％。30.根据权利要求20至29中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，其中，所述固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api混合物)中所述api的量为至少40重量％、或50重量％。31.根据权利要求20至30中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，所述固体的、基本上无定形的活物成分具有15以下的压缩性指数。32.根据权利要求20至30中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，所述固体的、基本上无定形的活物成分具有12以下的压缩性指数。33.根据权利要求20至30中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，所述固体的、基本上无定形的活物成分具有10以下、或9以下、或8以下的压缩性指数。34.根据权利要求20至33中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，所述固体的、基本上无定形的活物成分具有1.18以下的豪斯纳比率。35.根据权利要求20至33中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，所述固体的、基本上无定形的活物成分具有1.15以下、或1.14以下、或1.13以下、或1.12以下、或1.11以下、或1.10以下的豪斯纳比率。36.一种口服药物制剂，所述口服药物制剂包括根据权利要求1至35中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，所述固体的、基本上无定形的活物成分与药学上和药理学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂形成混合物。37.一种口服药物制剂，所述口服药物制剂与根据权利要求36所述的制剂生物等效。38.根据权利要求1至35中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，或根据权利要求36或37所述的口服药物制剂，其用于以下的：银屑病，诸如银屑病关节炎或斑块状银屑病；癌症，诸如黑素瘤，包括不可切除或转移性的黑素瘤；或nsclc；细胞癌，诸如晚期肾细胞癌(rcc)；1型戈谢4病(gd1)；前列腺癌，诸如转移性去势抵抗性前列腺癌；人类免疫缺陷病毒感染(hiv)，诸如hiv 1型(hiv 1)；糖尿病；肺动脉高压(pah)；冠状病毒病2019(covid-19)；白血病，诸如慢性淋巴细胞白血病(cll)；滤泡性b细胞非霍奇金淋巴瘤(fl)；小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)；类风湿性关节炎；和甲状腺癌，诸如症状性甲状腺髓样癌或进行性甲状腺髓样癌。39.一种用于银屑病，诸如银屑病关节炎或斑块状银屑病；癌症，诸如黑素瘤，包括不可切除的或转移性的黑素瘤；或nsclc；细胞癌，诸如晚期肾细胞癌(rcc)；1型戈谢4病(gd1)；前列腺癌，诸如转移性去势抵抗性前列腺癌；人类免疫缺陷病毒感染(hiv)，诸如hiv 1型(hiv 1)；糖尿病；肺动脉高压(pah)；冠状病毒病2019(covid-19)；白血病，诸如慢性淋巴细胞白血病(cll)；滤泡性b细胞非霍奇金淋巴瘤(fl)；小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)；类风湿性关节炎；和甲状腺癌，诸如症状性甲状腺髓样癌或进行性甲状腺髓样癌的方法，其中，向需要这种的受试者施用根据权利要求1至35中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分，或根据权利要求36或权利要求37所述的口服药物制剂。
40.一种用于制备固体的、基本上无定形的活物成分(mmc-api)的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将api溶解在溶剂中；(b)向步骤(a)的api溶液添加根据权利要求22至38中任一项所述的颗粒状无水且基本上无定形的介孔碳酸镁(mmc)；(c)蒸发所述溶剂；以及(d)任选地干燥最终产品。41.一种通过根据权利要求40所述的方法获得的根据权利要求1至35中任一项所述的固体的、基本上无定形的活物成分。