[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101456888A [43]公开日2009年6月17日
[21]申请号200810163429.7[22]申请日2008.12.19
[21]申请号200810163429.7
[71]申请人杭州同化化学有限公司
地址311300浙江省临安市锦城街道科技大楼二
楼
[72]发明人周贤言 潘联根 [74]专利代理机构杭州天正专利事务所有限公司代理人黄美娟 冷红梅
[51]Int.CI.C07J 1/00 (2006.01)
权利要求书 3 页 说明书 9 页 附图 2 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明提供了一种美替诺龙的制备方法，所述
方法包括：(1)以式(IV)所示的醋酸异睾酮为原料， 在催化剂质子酸存在下，在有机溶剂中，与乙二醇
式(III)所示的缩酮氧化物；(2)式(III)所示的缩
酮氧化物与格氏试剂进行格氏反应，制得式(I)所
示的美替诺龙；本发明的有益效果主要体现在：工
艺步骤少，操作简单、安全性高，利于工业化生产，
产品收率高；采用本发明分离纯化方法，先将美替
诺龙转化为美替诺龙醋酸酯之后再醇解得到美替诺
龙，产物纯度高、质量好。
200810163429.7权 利 要 求 书第1/3页 1.一种美替诺龙的制备方法，所述方法包括：(1)以式(IV)所示的醋酸异睾酮为原料，在催化剂质子酸存在下，在有机溶剂中，与乙二醇和次氯酸钙于60～65℃下进行缩酮氧化反应，得到式(III)所示的缩酮氧化物；所述质子酸为下列之一：对甲苯磺酸、苯磺酸、；
所述有机溶剂为下列之一或其中两种以上的混合物：苯、甲苯、四氯化碳；(2)式(III)所示的缩酮氧化物与格氏试剂进行格氏反应，制得式(I)所示的美替诺龙；
2.如权利要求1所述的美替诺龙的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中醋酸异睾酮与乙二酸、次氯酸钙物质的量之比为1:1.0～1.2:0.5～0.6。
3.如权利要求2所述的美替诺龙的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为苯。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述醋酸异睾酮由如下方法制备得到：(a)以式(VI)所示的醋酸二氢睾酮为原料，在氯仿中与溴素于-10～0℃下反应得到式(V)所示的溴化醋酸二氢睾酮，所述醋酸二氢睾酮与溴素物质的量之比为1:1.0～1.2；(b)式(V)所示的溴化醋酸二氢睾酮溶于D M F中，于120～160℃下在催化剂N a O H的甲醇溶液作用下，与碳酸钙反应，得到所述醋酸异睾酮，所述溴化醋酸二氢睾酮与碳酸钙物质的量之比为1:0.5～0.6；
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法还包括产物美替诺龙的精制步骤：(A)将格氏反应得到的美替诺龙粗品溶解于吡啶中，与醋酐反应得到式(I I)所示的美替诺龙醋酸酯；(B)式(I I)所示的美替诺龙醋酸酯溶解于甲醇中，在催化剂98％浓硫酸的作用下于95～100℃下进行醇解反应，反应结束后，反应液分离纯化得到精制后的美替诺龙；
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的步骤(A)美替诺龙粗品与吡啶、醋酐的质量比为1:5:0.5～0.6。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的步骤(B)中甲醇的用量以美替诺龙醋酸酯质量计为3～4mL/g。
8.如权利要求5所述的方法，其特征在于分离纯化步骤如下：反应液减压浓缩回收甲醇，加入水水析，离心、干燥，丙酮重结晶，烘干，得到所述精制后的美替诺龙。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法按如下顺序步骤进行： (1)溴化反应：醋酸二氢睾酮与溴素在氯仿中于-10℃进行溴化反应，得到溴化醋酸二氢睾酮；所述醋酸二氢睾酮与溴素物质的量之比为1:1.0～1.2；
(2)脱溴化氢反应：溴化醋酸二氢睾酮于150℃下在催化剂NaOH的
甲醇溶液作用下，与碳酸钙反应，得到醋酸异睾酮；所述溴化醋酸二氢睾酮与碳酸钙物质的量之比为1:0.5～0.6；
(3)缩酮氧化反应：醋酸异睾酮溶解在苯中，在催化剂对甲苯磺酸作用下，与乙二醇和次氯酸钙进行缩酮氧化反应，得到式(I I I)所示的缩酮氧化物；所述醋酸异睾酮与乙二酸、次氯酸钙物质的量之比为1:1.0～
1.2:0.5～0.6；
(4)格氏反应：式(III)所示的缩酮氧化物溶解于苯中，与格氏试剂进行格氏反应，格氏反应结束后加入浓盐酸至无沉淀，回收苯，甲醇重结晶，烘干，得到美替诺龙粗品；
(5)乙酰化反应：将美替诺龙粗品溶解在吡啶中与醋酐反应，生成美替诺龙醋酸酯，加入水水析，用丙酮重结晶，烘干，得到美替诺龙醋酸酯，美替诺龙与醋酐物质的量比为1:1.5；
(6)醇解反应：美替诺龙醋酸酯溶解于甲醇中，在催化剂98％浓硫酸的作用下于95～100℃进行醇解反应，反应结束后反应液减压浓缩回收甲醇，加入水水析，离心、干燥，丙酮重结晶，烘干，得到所述美替诺龙；所述美替诺龙醋酸酯与甲醇物质的量之比为1: 1.0～1.2。
200810163429.7说 明 书第1/9页
一种美替诺龙的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种美替诺龙的制备方法。
(二)背景技术
美替诺龙，又名甲烯氢龙，化学名为17β-羟基-1-甲基-5α-雄甾-1-烯3-酮，是一种较强的蛋白同化激素，作为甾体激素类药物的一种原料药及中间体，主要用于蛋白同化药物生产，能促进蛋白质合成代谢，减少蛋白质分解低谢，促进氨基酸合成蛋白质的过程，抑制氨基酸分解成尿素的过程，并可促进肌肉发达，体质增强；也有促使钙、磷元素在骨组织中的沉积，促进骨细胞间质的形成，加速骨钙化，促进组织新生和肉芽形成，促使创伤和溃疡愈合以及降低血液胆固醇等生理作用，广泛应用于各种慢性消耗疾病、创口愈合、体质增强保健等领域。随着人们生活水平的不断提高，健康长寿己成为人们追求的共同目标，为此，世界各国的甾体药物的研究和生产上都竭尽了全力，如美国、德国、英国、日本、法国、意大利、印度等国都是甾体激素药物的生产大国。因此，美替诺龙系列产品的开发生产具有广阔的市场前景和社会意义。 中国专利C N200410015949.5提供了一种美替诺龙及其衍生物的制备方法，涉及美替诺龙制备过程如下：
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议