(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710406826.1
(22)申请日 2017.06.02
(71)申请人 南京优科生物医药研究有限公司
地址 210046 江苏省南京市经济技术开发
区恒竞路28号
申请人 南京优科生物医药集团股份有限公
司
南京优科制药有限公司
南京力博维制药有限公司
(72)发明人 张峰 张鹏 赵国权 杨谋伟
朱素华 薛峪泉 刘春猛
(51)Int.Cl.
C07D 487/04(2006.01)
A61K 31/519(2006.01)
A61P 19/02(2006.01)
A61P 29/00(2006.01)
G01N 30/02(2006.01) (54)发明名称
(57)摘要
本发明属于药物合成领域，具体公开了巴瑞
替尼三种杂质即杂质A、杂质B和杂质C，同时公开
了这三种杂质的制备方法、结构表征以及检测方
法，及其作为杂质对照品控制巴瑞替尼原料或制
剂纯度的用途。本发明可以为巴瑞替尼的质量控
制和临床用药安全检测提供标准对照品，保证临
床用药的安全可靠性。权利要求书2页 说明书5页 附图3页CN 108976233 A 2018.12.11
C N 108976233
A
1.巴瑞替尼的杂质化合物，选自下列化合物中的一种或多种： 2.一种制备权利要求1中式A化合物的方法，其特征在于：在碱存在下，巴瑞替尼在溶剂中由过氧化氢氧化水解得到化合物A，
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱选自碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠中的一种或几种，巴瑞替尼与所述碱的用量摩尔比为1:(1.5～2.5)。
4.一种制备权利要求1中式B化合物的方法，其特征在于：在有溶剂或无溶剂状态下，巴瑞替尼在酸性条件下水解得到化合物B，
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述溶剂选自甲醇、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或几种，所述酸选自浓盐酸、浓硫酸、浓磷酸中的一种或几种。
6.一种制备巴瑞替尼杂质化合物C的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)新戊酸[4-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酯和3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在DBU作用下进行Michael加成反应得到中间体C1；
(2)中间体C1在碱存在下脱除特戊酰氧基甲基保护得到中间体C2；
(3)中间体C2再在酸性条件下脱除Boc保护基并碱化得目标化合物C，
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述新戊酸[4-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-
d]嘧啶-7-基]甲酯与3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的投料当量比为1:(1～
1.2)，所述中间体C1脱保护所采用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种。
8.权利要求1所述式A、式B化合物或权利要求6所述式C化合物在制备巴瑞替尼原料或制剂的杂质对照品中的应用。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含巴瑞替尼和权利要求1或6所述的巴瑞替尼杂质
A、杂质
B、杂质C，且杂质A或B或C在组合物中的含量小于1％。
10.一种检测权利要求1或6所述杂质A、杂质B或杂质C的HPLC分析方法，其特征在于，检测条件如下：
仪器设备：高效液相谱仪，谱柱：Agilent ZORBAX SB-Aq(4.6×250mm，5μm)谱条件：流动相A：磷酸盐缓冲液；流动相B：乙腈；检测波长：220nm；柱温：40℃；流速：1.0ml/min；进样量：5μl，梯度洗脱，洗脱程序如下：
巴瑞替尼的杂质及其制备、检测方法
技术领域
[0001]本发明涉及医药化工领域，具体涉及巴瑞替尼的杂质、其制备方法、检测方法以及含有所述杂质的组合物。
背景技术
[0002]巴瑞替尼(Baricitinib，Olumiant，I)是由礼来制药与其合作伙伴Incyte公司共同开发的一种选择性JAK1和JAK2抑制剂，能抑制IL-6和IL-23等多种炎性细胞因子的细胞内信号传导，化学名为1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈，其结构式如式(I)所示。该品已于2017年被欧盟批准用于中至重度类风湿性关节炎、对目前的风湿性关节炎药物不反应或者不耐受的成年人，其可作为单一药物使用，也可与广泛使用的甲氨蝶呤一起使用。
[0003]
[0004]现有专利文献WO2009114512A1、CN105294699A、CN105541891A、WO2016088094A1、WO2016125080A2、WO2016205487A1中公开了若干种巴瑞替尼的制备方法，但对于可能的杂质情况，文献未有涉及。发明人在工艺路线选择研究实验过程中发现，不管是依据以上专利文本中公开的制备方法，还是依据自研工艺，在最终的巴瑞替尼产品中均会存在至少三种杂质，且其产生很难通过工艺的优化选择而避免。
[0005]因此，确定巴瑞替尼杂质的化学结构以及制备方法，对后续的制剂稳定性研究、建立检测方法、分析杂质含量并确定合理的杂质限度，以及临床用药安全检测均起到了至关重要的作用。
发明内容
[0006]本发明提供了巴瑞替尼的杂质，选自下列化合物中的一种或多种：如下所示化合物A、化合物B、化合物C
[0007]
[0008]本发明还提供上述杂质A、杂质B和杂质C的制备方法，其合成工艺分别如下：[0009]杂质A：
[0010]
[0011]具体包括以下步骤：
[0012]在碱存在下，巴瑞替尼在溶剂中由过氧化氢氧化水解得到化合物A。
[0013]其中所述碱包括但不限于碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠中的一种或几种；巴瑞替尼与所述碱的用量摩尔比为1:(1.5～2.5)。
[0014]其中过氧化氢采用重量百分比为30％～100％的过氧化氢溶液；巴瑞替尼与所述过氧化氢的用量摩尔比为1:(10～15)。
[0015]其中溶剂包括但不限于DMSO、甲醇、乙醇、水中的一种或几种。
[0016]反应温度优选室温至50℃。
[0017]杂质B：
[0018]
[0019]具体包括以下步骤：
[0020]在有溶剂或无溶剂状态下，巴瑞替尼在酸性条件下水解得到化合物B。
[0021]其中所述溶剂包括但不限于甲醇、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或几种。[0022]其中所述酸包括但不限于浓盐酸、浓硫酸、浓磷酸中的一种或几种。
[0023]反应温度优选60℃至溶剂回流温度。
[0024]杂质C：
[0025]
具体包括以下步骤：
[0026]新戊酸[4-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酯和3-(氰基亚甲
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