(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011644308.1
(22)申请日 2020.12.31
(71)申请人 武汉九州钰民医药科技有限公司
地址 430000 湖北省武汉市东湖新技术开
发区高新二路388号武汉光谷国际生
物医药企业加速器一期工程一号厂房
1单元509室
(72)发明人 范昭泽 陈龙 黄祥泉 柳少
余艳平 李绪荣 胡仁军
(74)专利代理机构 武汉智权专利代理事务所
(特殊普通合伙) 42225
代理人 王江能
(51)Int.Cl.
C07D 471/04(2006.01)
(54)发明名称
制备瑞普替尼的方法
(57)摘要
本发明涉及一种合成制备新药瑞普替尼的
方法。利用本发明所述的合成制备方法，其通过6
反应步骤及后处理步骤，而且反应条件温和，易
于实现工业产业化，
且生产成本更低更经济。权利要求书3页 说明书9页CN 112625038 A 2021.04.09
C N 112625038
A
1.一种制备瑞普替尼的方法，其特征在于，该方法包括：
(1)使式1所示化合物与硝酸接触，以便获得式2所示化合物；
(2)使式2所示化合物与浓硫酸、乙醇接触，以便获得式3所示化合物；
(3)使式3所示化合物与铁粉、氯化铵接触，以便获得式4所示化合物；
(4)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；
(5)使式6所示化合物与甲胺接触，以便获得式7所示化合物；
(6)使式7所示化合物与式8所示化合物接触，以便获得式I所示化合物瑞普替尼，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：在约‑5℃下，将式1所示化合物缓慢加入硝酸中，加毕，温度维持在约‑5℃继续搅拌，TLC检测反应完全之后，将反应液慢慢滴加到搅拌中的冰水中，直至有固体析出，然后过滤，滤饼用适量水洗涤，再烘干得到式2所示化合物；
任选地，式1所示化合物与硝酸的质量体积比为1:(1.3～1.6)(g/v)；
任选地，式1所示化合物与硝酸的质量体积比为1:1.5(g/v)。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：将化合物2溶解在乙醇中，0℃下滴加浓硫酸，加热回流并搅拌过夜，TLC检测反应完全之后，加入乙酸乙酯，再用水萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，将有机层浓缩，过硅胶柱纯化得到式3所示化合物；
任选地，式2所示化合物与浓硫酸、乙醇的质量体积比为1:(0.18～0.25)：(18～25)(g/ v/v)；
任选地，式1所示化合物与浓硫酸、乙醇的质量体积比为1:0.2:20(g/v/v)；
任选地，所述柱纯化采用体积比为(30～60):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂；
任选地，柱纯化采用体积比为50:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：将化合物3溶解在乙醇中，依次加入铁粉、饱和氯化铵，然后反应加热，搅拌，TLC检测反应完全，反应液冷却到室温之后，用硅藻土过滤得到滤液，滤液旋干后用乙酸乙酯溶解，加水萃取、饱和碳酸氢钠洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到式4所示化合物；
任选地，于55℃～65℃下，使得式3所示化合物与铁粉、以及氯化铵接触，搅拌反应45分钟～1.5小时；
任选地，于60℃下，使得式3所示化合物与铁粉、以及氯化铵接触，搅拌反应1小时；
任选地，式3所示化合物与铁粉、以及氯化铵的摩尔比为1:(10～13)：(10～13)；
任选地，式3所示化合物与铁粉、以及氯化铵的摩尔比为1:11：11。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，包括如下步骤：将化合物4、化合物5、40％氧化铝溶解在二甲基乙酰胺中，室温搅拌反应，TLC检测反应完全，然后将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用饱和碳酸氢钠萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到式6所示化合物；
任选地，式4所示化合物与式5所示化合物、以及40％氧化铝接触搅拌反应的时间为1.5～2.5小时；
任选地，式4所示化合物与式5所示化合物、以及40％氧化铝接触搅拌反应的时间为2小时；
任选地，式4所示化合物与式5所示化合物、以及40％氧化铝的摩尔比为1:(0.98～1.3)：(1.8～2.3)；
任选地，式4所示化合物与式5所示化合物、以及40％氧化铝的摩尔比为1:1：2。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，包括如下步骤：化合物6溶解在二氧六环中，加入甲胺，在密闭釜中搅拌过夜，TLC检测反应完全，然后降温至室温，用乙酸乙酯萃取，得到的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再用适量的乙腈和水打浆洗涤得到式7所示化合物；
任选地，在95℃～100℃下，式6所示化合物与甲胺接触搅拌反应；
任选地，在100℃下，式6所示化合物与甲胺接触搅拌反应；
任选地，式6所示化合物与甲胺的摩尔比为1：(8～12)；
任选地，式6所示化合物与甲胺的摩尔比为1:10。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(6)中，包括如下步骤：化合物7、三乙胺溶解在THF中，氮气保护下滴加化合物8，反应在室温下搅拌过夜，TLC检测反应完全之后，将反应液过滤，得到的滤饼再用适量的乙腈和水打浆洗涤，干燥得到式I所示化合物；
任选地，式7所示化合物与式8所示化合物的摩尔比为1：(1.5～2)；
任选地，式7所示化合物与式8所示化合物的摩尔比为1:1.8。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合成路线可以为：
9.根据权利要求1‑8所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在约‑5℃下，将式1所示化合物(1.0g,4.29mmol)缓慢加入硝酸(1.5mL)中，加毕，温度维持在约‑5℃继续搅拌，TLC检测反应完全之后，将反应液慢慢滴加到搅拌中的冰水(20mL)中，直至有固体析出，然后过滤，滤饼用适量水洗涤，再烘干得到式2所示化合物，得量1.1g，收率92.2％，HPLC纯度为98.1％；
(2)将化合物2(1.0g,3.60mmol)溶解在乙醇(20mL)中，0℃下滴加浓硫酸(0.2mL)，加热回流并搅拌过夜，TLC检测反应完全之后，加入乙酸乙酯(20mL)，再用水(20mL)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，将有机层浓缩，过硅胶柱(DCM/MeOH＝50/1(v/v))纯化得到式3所示化合物，得量0.97g，收率88.0％，HPLC纯度为98.5％；
(3)将化合物3(1g,3.27mmol)溶解在乙醇(30mL)中，依次加入铁粉(2g,35.9mmol)、饱和氯化铵(7mL,35.9mmol)，然后反应加热到60℃，搅拌1h，TLC检测反应完全，反应液冷却到室温之后，用硅藻土过滤得到滤液，滤液旋干后用乙酸乙酯(20mL)溶解，加水(20mL)萃取，饱和碳酸氢钠(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到式4所示化合物，得量0.75g，收率83.1％，HPLC纯度为97.9％；
(4)将化合物4(1g,3.6mmol)、化合物5(668.6mg,3.6mmol)、KF(40％氧化铝)(420.8mg, 7.2mmol)溶解在DMA(15mL)中，室温搅拌反应2h，TLC检测反应完全，然后将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液
用饱和碳酸氢钠萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到式6所示化合物，得量1128mg，收率78.6％，HPLC纯度为98.5％；
(5)化合物6(1.5g,3.76mmol)溶解在二氧六环(15mL)中，加入甲胺(1.17g,37.6mmol)，在100℃下在密闭釜中搅拌过夜，TLC检测反应完全，然后降温至室温，用乙酸乙酯(10mL)萃取，得到的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，再用适量的乙腈和水打浆洗涤得到式7所示化合物，得量1.36g，收率92.0％，HPLC纯度为98.9％；
(6)化合物7(1.50g,3.81mmol)、三乙胺(0.5mL)溶解在THF(25mL)中，氮气保护下滴加化合物8(832.2mg,6.87mmol)，反应在室温下搅拌过夜，TLC检测反应完全之后，将反应液过滤，得到的滤饼再用适量的乙腈和水打浆洗涤，干燥得到式I所示化合物，得量1.673g，收率85.7％，HPLC纯度为99.5％。
制备瑞普替尼的方法技术领域
[0001]本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种制备瑞普替尼的方法。
背景技术
[0002]瑞普替尼(Ripretinib)由Deciphera Pharmaceuticals公司研发，是一种抗肿瘤创新药。2017年11月，
EMA授予瑞普替尼胃肠道间质瘤的孤儿药资格认定。2019年11月，美国FDA批准瑞普替尼用于先前接受伊马替尼、舒尼替尼和瑞格拉非尼的晚期胃肠道间质瘤患者的突破性疗法认定。2020年5月，美国FDA批准该药物用于胃肠道间质瘤的适应症上市。另外，其关于生殖细胞与胚胎癌、脑胶质瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、阴茎肿瘤、软组织肉瘤、实体瘤、全身性肥大细胞增多症等多个适应症均处于临床研究阶段。
[0003]瑞普替尼的结构如式I所示化合物：
[0004]
[0005]目前合成制备瑞普替尼的方法仍有待改进。
发明内容
[0006]本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种反应条件温和、工艺操作简单、收率高、并易于工业化生产的合成制备瑞普替尼的方法。
[0007]在本发明的一个方面，本发明提供了一种式I所示化合物瑞普替尼的制备方法。根据本发明的实施例，该方法包括：
[0008](1)使式1所示化合物与硝酸接触，以便获得式2所示化合物；
[0009](2)使式2所示化合物与浓硫酸、乙醇接触，以便获得式3所示化合物；
[0010](3)使式3所示化合物与铁粉、氯化铵接触，以便获得式4所示化合物；
[0011](4)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；
[0012](5)使式6所示化合物与甲胺接触，以便获得式7所示化合物；
[0013](6)使式7所示化合物与式8所示化合物接触，以便获得式I所示化合物瑞普替尼。说 明 书
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