(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011603804.2
(22)申请日 2020.12.30
(71)申请人 济南周行医药科技有限公司
地址 250119 山东省济南市天桥区梓东大
道1号鑫茂齐鲁科技城8号楼402室
(72)发明人 董万荣 孙慧娟 杨波勇 郇利刚
张雷雷
(74)专利代理机构 济南诚智商标专利事务所有
限公司 37105
代理人 韩百翠
(51)Int.Cl.
C07D 211/78(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种槟榔碱的合成方法。
该合成方法以3‑溴丙酸甲酯为起始原料，依次经甲醇
钠克莱森酯缩合，甲胺关环，硼氢化钠还原以及
碱性条件下脱水，得到槟榔碱。本发明使用3‑溴
丙酸甲酯和甲胺醇溶液为原料，避免N甲基化步
骤使用成本高的或者剧硫酸二甲酯，
从源头上控制安全问题。权利要求书1页 说明书5页CN 112694436 A 2021.04.23
C N 112694436
A
1.一种槟榔碱的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
1)以3‑溴丙酸甲酯为起始原料，在甲醇钠的甲醇溶液中回流进行克莱森酯缩合反应，得到化合物M1； 2)KI催化下，化合物M1和甲胺反应关环，得到化合物M2；
3)化合物M2经硼氢化钠还原得到化合物M3；
4)以甲醇为溶剂，化合物M3在碱性条件下脱水，
得到槟榔碱；
2.如权利要求1所述的一种槟榔碱的合成方法，其特征是，所述步骤2)的反应温度为35‑45℃。
3.如权利要求1所述的一种槟榔碱的合成方法，其特征是，所述步骤3)的反应温度为0‑10℃。
4.如权利要求1所述的一种槟榔碱的合成方法，其特征是，所述步骤3)的碱性条件采用的碱为氢氧化钠或者甲醇钠。
5.如权利要求1‑4中任一项所述的一种槟榔碱的合成方法，
其特征是，包括以下步骤：1)以甲醇为溶剂，3‑溴丙酸甲酯与甲醇钠加热回流反应5‑6小时，反应完毕后降温，滴加甲酸，滤出杂质，得到M1的甲醇溶液；
2)将步骤1)M1的甲醇溶液中加入甲胺和催化剂KI，35‑45℃下反应7‑8小时，经后处理得到化合物M2；
3)将化合物M2加入溶剂甲醇中，分批次加入硼氢化钠，控温0‑10℃反应1‑3小时，经后处理得到化合物M3；
4)将化合物M3和氢氧化钠或者甲醇钠加入溶剂甲醇中回流反应6‑8小时，经后处理得到化合物槟榔碱。
6.如权利要求5所述的一种槟榔碱的合成方法，其特征是，所述步骤2)的后处理为：反应完毕降温至10‑20℃，加入水，二氯甲烷萃取，洗涤，减压蒸馏，得到化合物M2。
7.如权利要求5所述的一种槟榔碱的合成方法，其特征是，所述步骤3)的后处理为：8‑15％的稀盐酸淬灭，加入水，二氯甲烷萃取，洗涤、干燥、减压蒸馏，得到化合物M3。
8.如权利要求5所述的一种槟榔碱的合成方法，其特征是，所述步骤4)反应期间蒸馏出甲醇并补加新的甲醇。
9.如权利要求5所述的一种槟榔碱的合成方法，其特征是，所述步骤4)的反应后处理
为：反应完毕后降温至10‑20℃，搅拌，滤出杂质，
减压蒸馏，得到槟榔碱。权 利 要 求 书1/1页CN 112694436 A
一种槟榔碱的合成方法
技术领域
[0001]本发明涉及一种槟榔碱的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
[0002]槟榔碱，化学名为1,2,5,6‑四氢‑1‑甲基‑3‑吡啶甲酸甲酯，是一种药用价值极大的化合物。槟榔碱为拟胆碱药，能使得瞳孔缩小，眼内压下降，可以用于青光眼。槟榔碱对绦虫肌肉有较强的麻痹作用，使虫体失去攀附于肠壁的能力，加之药物对宿主的毒蕈碱样作用，使肠蠕动加强，消化腺体分泌Chemicalbook增加，有利于麻痹虫体的迅速排除。[0003]美国专利US2506458A介绍了槟榔碱的合成方法，该方法是以3,3‑亚氨基二为
)和精制获得槟榔碱，合成路线如下原料，经过甲基化、水解，酯缩合、还原(采用催化剂PtO
2
所示。该合成方法的原料市场供应不足，还原的催化剂较昂贵，氢化风险大，可控能力差。
[0004]
[0005]此外，国内外大部分路线是以烟酸为起始原料，酯化后，以或硫酸二甲酯为甲基化试剂，经过硼氢化钠或醋酸硼氢化钠还原、精制制备槟榔碱，合成路线如下所示。该合成方法使用的毒性较大且价格较高，硫酸二甲酯剧毒，且还原步骤收率仅有30％左右，单步骤收率太低。
[0006]
发明内容
[0007]本发明克服了上述现有技术的不足，提供一种槟榔碱的合成方法。该合成方法以3‑溴丙酸甲酯为起始原料，依次经甲醇钠克莱森酯缩合，甲胺关环，硼氢化钠还原以及碱性条件下脱水，得到槟榔碱。本发明使用3‑溴丙酸甲酯和甲胺醇溶液为原料，避免N甲基化步骤使用成本高的或者剧硫酸二甲酯，从源头上控制安全问题。
[0008]本发明的技术方案是：一种槟榔碱的合成方法，其特征是，
[0009]1)以3‑溴丙酸甲酯(SM1)为起始原料，在甲醇钠的甲醇溶液中回流进行克莱森酯缩合反应，得到化合物M1；
[0010]2)KI催化下，化合物M1和甲胺反应关环，得到化合物M2；
[0011]3)化合物M2经硼氢化钠还原得到化合物M3；
[0012]4)以甲醇为溶剂，化合物M3在碱性条件下脱水，得到槟榔碱(M4)。
[0013]所述步骤2)的反应温度为35‑45℃。所述步骤3)的反应温度为0‑10℃。
[0014]所述的碱性条件采用的碱为氢氧化钠或者甲醇钠。
[0015]反应方程式如下所示:
[0016]
[0017]具体包括以下步骤：
[0018]1)以甲醇为溶剂，3‑溴丙酸甲酯与甲醇钠加热回流反应5‑6小时，反应完毕后降温，滴加甲酸，滤出杂质，得到M1的甲醇溶液；
[0019]2)将步骤1)M1的甲醇溶液中加入甲胺和催化剂KI，35‑45℃下反应7‑8小时，经后处理得到化合物M2；
[0020]3)将化合物M2加入溶剂甲醇中，分批次加入硼氢化钠，控温0‑10℃反应1‑3小时，
经后处理得到化合物M3；
[0021]4)将化合物M3和氢氧化钠或者甲醇钠加入溶剂甲醇中回流反应6‑8小时，经后处理得到化合物槟榔碱。
[0022]优选的，所述步骤1)3‑溴丙酸甲酯、甲醇钠和甲酸的摩尔比为1:1.0‑1.5:1.0‑1.5。
[0023]优选的，所述步骤2)3‑溴丙酸甲酯甲胺与甲胺的摩尔比为1:0.9‑1.1，所述KI的用量为催化量，即能实现催化效果即可。
[0024]优选的，所述步骤3)化合物M2与硼氢化钠的摩尔比为1:1.2‑2.0。
[0025]优选的，所述步骤4)化合物M3与氢氧化钠或者甲醇钠的摩尔比为1:1.0‑1.5。[0026]所述步骤2)的后处理为：反应完毕降温至10‑20℃，加入水，二氯甲烷萃取，洗涤，减压蒸馏，得到化合物M2。
[0027]所述步骤3)的后处理为：8‑15％的稀盐酸淬灭，加入水，二氯甲烷萃取，洗涤、干燥、减压蒸馏，得到化合物M3。
[0028]所述步骤4)反应期间蒸馏出甲醇并补加新的甲醇。反应后处理为：反应完毕后降温至10‑20℃，搅拌，滤出杂质，减压蒸馏，得到槟榔碱。
[0029]本发明的有益效果是：
[0030]1)本发明使用3‑溴丙酸甲酯和甲胺醇溶液为原料，避免N甲基化步骤使用成本高的或者剧硫酸二甲酯，从源头上控制安全问题。
[0031]2)制备方法简单，产品纯度高(≥99％)、收率高(≥55％)，适宜于工业化生产。
具体实施方式
[0032]实施例1
[0033]1)M1的合成
[0034]
[0035]反应瓶中加入50g(0.299mol)3‑溴丙酸甲酯，54g甲醇钠的甲醇溶液(30wt％)和150ml甲醇，加热回流5小时，应完毕后降温至20‑30℃，滴加15g甲酸，1.5小时滴加完毕，搅拌半小时后抽滤(析出的杂质，如甲酸钠)，洗涤滤饼，得到M1的甲醇溶液。
[0036]2)M2的合成
[0037]
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议