[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101623291A [43]公开日2010年1月13日
[21]申请号200810053767.5[22]申请日2008.07.07
[21]申请号200810053767.5
[71]申请人天津金耀集团有限公司
地址300171天津市河东区八纬路109号金耀大
厦0806室
[72]发明人林立生 王虹 于润芳 林劼 孙亮 陈松
赵琳 [51]Int.CI.A61K 31/661 (2006.01)A61K 31/573 (2006.01)A61K 9/08 (2006.01)
A61P 29/00 (2006.01)
A61P 37/00 (2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 8 页
[54]发明名称
[57]摘要
一种地塞米松磷酸钠注射液，由地塞米松磷酸
钠0.1％～1％，药用丙二醇0～2％，磷酸二氢钠∶
磷酸氢二钠＝0～1∶10的混和磷酸盐缓冲剂0.01％
～0.1％，以及余量的注射用水构成，所使用的地
200810053767.5权 利 要 求 书第1/1页
1.一种地塞米松磷酸钠注射液，其特征在于所述的注射液由以下成分构成： 地塞米松磷酸钠0.1％～1％，药用丙二醇0～2％，磷酸二氢钠∶磷酸氢二钠＝0～1∶10的混和磷酸盐缓冲剂0.01％～0.1％，以及余量的注射用水。
2.如权利要求1所述的注射液，其特征在于所述的地塞米松磷酸钠用量为0.2％～0.5％。
3.如权利要求1至2中任一所述的注射液，其特征是所述的药用丙二醇用量优选为0～1％。
4.如权利要求3所述的注射液，其特征是所述的药用丙二醇用量特别优选为0。
5.如权利要求1至4中任一所述的注射液，其特征是所述的混和磷酸盐缓冲剂用量优选为0.01％～0.05％。
6.如权利要求1至5中任一所述的注射液，其特征是所述注射液的p H为7-8.5。
7.如权利要求1至6中任一所述的注射液，其特征是所述的注射液还可以加入作为螯合剂的依地酸二钠0.0
1％～0.1％，作为抗氧剂的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、α-生育酚、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠中的一种或几种0.05％～0.2％，作为渗透压调节剂的0.4％～0.9％氯化钠、4％～5％葡萄糖、1％～2.5％甘油，以上各种附加剂可以加入一种或几种。 8.如权利要求1至7中任一所述的注射液，其特征是所述的注射液优选由以下成分构成：地塞米松磷酸钠0.2％～0.5％，药用丙二醇0～1％，磷酸二氢钠∶磷酸氢二钠＝0～1∶10的混和磷酸盐缓冲剂0.01％～0.05％，以及余量的注射用水。
9.如权利要求1至8中任一所述的注射液，优选采用以下方法配制：
(1)将处方量地塞米松磷酸钠溶于适量的注射用水中，
(2)加入处方量的磷酸盐缓冲液，以及其他的附加剂搅拌均匀，加注射用水至全量，过滤、分装、灭菌得到注射液。在配制封装过程中优选采用充氮形式。
10.如权利要求1至9中任一所述的地塞米松磷酸钠注射液，其特征是所用的地塞米松磷酸钠优选采用如下生产工艺制备：
(1)将一定量地塞米松磷酸钠溶于10～15倍(重量比)注射用水中，搅拌至全溶得到药液(1)
(2)将药液(1)进行喷雾干燥，喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.5～0.75m3/min
热空气入口温度：110～130℃
热空气出口温度：85～95℃
热空气压力：100～150kpa(表压)
药液流速：5～10ml/min。
200810053767.5说 明 书第1/8页
一种地塞米松磷酸钠注射液
本发明涉及一种皮质激素制剂，特别是含有地塞米松磷酸钠的制剂。 背景技术：
地塞米松磷酸钠(D E X A M E T H A S O N E S O D I U M P H O S P H A T E，简称“地钠”)是一种肾上腺皮质激素类药。具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、
溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合。常见的剂型为地钠注射液。由于地钠生产工艺有所不同，国内和国外的地钠注射液的配方中应用的辅料也有所不同，例如国外10m g/m l规格的地钠注射液中所用辅料为每m l注射液含有13.5m g二水柠檬酸钠，10m g苯甲醇，以及可将p H调节到7.0～8.5的柠檬酸或氢氧化钠(h t t p://w w w.a p p d r u g s.c o m/P I s/D e x a m e t h a s o n e_45955A.p d f)。 然而，含有苯甲醇的注射液在肌肉注射尤其是给儿童使用时容易产生严重的不良反应如臀肌挛缩症，国家食品药品监督管理局发布的“关于加强苯甲醇注射液管理的通知”(国食药监注[2005]263号)也要求凡是含有苯甲醇的注射液，应禁用于儿童肌肉注射。而采用国产原料的地钠注射液的处方，以5m g/m l为例，所用的辅料为每m l注射液含有2m g亚硫酸氢钠、300m g丙二醇以及将p H调节至8.0～8.4的氢氧化钠溶液。所述的丙二醇即药用丙二醇，为1，2-丙二醇，又称甲基乙二醇，分子式为C3H8O2，在地钠注射液中起到助溶和稳定制剂的作用。虽然美国食品药品管理局(F D A)及美国化妆品成分审核委员会，大致上都认定丙二醇安全性较高，并且中国药典2005年版第896页收载有丙二醇，但在丙二醇的物质安全资料表(Material Safty Date Sheets)上，则谈到了丙二醇对皮肤具有原发性刺激作用，有可能会引起主观上的灼热感、刺痛感及痒感；另外，由于丙二醇具有脂溶性溶剂的特性，长期使用高浓度的丙二醇，对表皮皮脂结构会有影响；此外，由于丙二醇对皮肤和黏膜的刺激性，有可能引起刺激性皮炎，尤其在浓度较高，密封使用的情况下，更容易引起皮肤发红、起红疹、脱皮刺痒及粗糙的情形；约有1～5％的人会在接触到丙二醇时产生局部皮肤过敏性湿疹反应即过敏性皮炎，而对于过敏性体制的人，在服用或使用含丙二醇成分的食品或药品会引起全身性皮肤过敏反应。
事实上在国外，早在上世纪三十年代开始就着手对丙二醇安全性进行了深入的研究，积累了大量资料，目前已发表的相关安全性及临床研究文献有160多篇。上世纪70年代，G.Martin 在儿科杂志撰文指出，液体剂型中的丙二醇具潜在毒性问题。1978年K.Arulananthan报道了丙二醇的中枢毒性。此后1985～1988年间，Demey及其合作者报道静脉滴注含有丙二醇的制剂可引起高渗不良反应、溶血、乳酸性酸中毒以及中枢神经功能障碍。Fligner报告了局部应用含有丙二醇磺胺嘧啶银盐于烧伤病员，由于丙二醇的透皮吸收，血中丙二醇峰浓度高达1059μg/ml，除由高渗造成的不良反应外，患者尚可出现呼吸、心跳停止。此后Keiner报告，5名患者接受含有丙二醇静脉药物时，35份血清样本及8份脑脊液样本中丙二醇浓度分别为6～711μg/ml和11～599μg/ml，由于丙二醇的代谢，病员出现了乳酸性酸中毒。由此可见，作为辅料与溶剂，丙二醇具有潜在的危险性，可产生高渗透压、乳酸性酸中毒、中枢神经系统抑制、
溶血、局部静脉炎以及呼吸、心脏毒性反应，其安全性令人堪忧。
由此可以看出，虽然每支地塞米松磷酸钠注射液的所用的丙二醇用量不大，但仍存在着一定的风险，尤其是在长期或大量使用时，对人体潜在的危害较大。
中国专利申请C N200610048586.4公开了一种药用丙二醇用量为体积比4％～6％的地塞米松磷酸钠注射液。虽然与现有技术相比，降低了丙二醇的用量，但是在长期大量使用，或对于敏感体质人，仍存在着潜在危害。
发明内容
为了克服现有技术中的问题，我们提供了一种新的地塞米松磷酸钠注射液，所述的注射液由以下成分构成：
地塞米松磷酸钠0.1％～1％，药用丙二醇0～2％，磷酸二氢钠∶磷酸氢二钠＝0～1∶10的磷酸盐缓冲剂0.01％～0.1％，以及余量的注射用水。
所述地塞米松磷酸钠用量优选为0.2％～0.5％，特别优选为0.2％或0.5％。 所述的药用丙二醇用量优选为0～1％，特别优选为0。
所述的磷酸盐缓冲剂优选为0.01％～0.05％。
所述的注射液的p H优选7～8.5，优选必要时采用0.1m o l/L的N a O H溶液或0.1m o l/L的HCl溶液调节注射液的pH值。
所述的地塞米松磷酸注射液，优选由以下成分构成：
地塞米松磷酸钠0.2％～0.5％，药用丙二醇0～1％，磷酸二氢钠∶磷酸氢二钠＝0～1∶10的混和磷酸盐缓冲剂0.01％～0.05％，以及余量的注射用水。
所述的地塞米松磷酸钠注射液中，还可以加入注射剂中常见的附加剂，所述的附加剂的加入可以按照《药剂学》(崔福德，2003年11月第五版)第三章第二节中表3-4公开的附加剂种类和浓度范围添加。优选加入作为螯合剂的依地酸二钠0.01％～0.1％，作为抗氧剂的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、α-生育酚、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠中的一种或几种0.05％～0.2％，作为渗透压调节剂的0.4％～0.9％氯化钠、4％～5％葡萄糖、1％～2.5％甘油，以上各种附加剂可以加入一种或几种。
以上所述百分比均为重量百分比。
本发明所述的地塞米松磷酸钠原料药优选采用如下生产工艺方法制得： (1)将一定量地塞米松磷酸钠溶于10～15倍(重量比)注射用水中，搅拌至全溶得到药液(1)。
(2)将药液(1)进行喷雾干燥，喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.5～0.75m3/min 热空气入口温度：110～130℃
热空气出口温度：85～95℃ 热空气压力：100～150kpa(表压)
药液流速：5～10ml/min
所述的生产工艺，优选喷雾干燥条件如下
热空气流量：0.7～0.75m3/min 热空气入口温度：120～130℃
热空气出口温度：85～95℃
热空气压力：120～150kpa(表压)
药液流速：5～10ml/min
配制方法
所述的地塞米松磷酸钠注射液的配制方法包括但不仅限于以下方法，还可以采用各种公知的注射液配制方法。如《药剂学》(崔福德，2003年11月第五版)第三章中公开的各种注射液配制方法。
所述的地塞米松磷酸钠注射液可以采用以下方法配制：
将处方量地塞米松磷酸钠溶于适量的注射用水中，
加入处方量的磷酸盐缓冲液，以及其他的附加剂搅拌均匀，加注射用水至全量，过滤、分装、灭菌得到注射液。
在配制封装过程中优选采用充氮形式避免氧化的情况发生。
具体实施方式：
具体实施方式中的实施例仅为更进一步说明发明的技术方案，不能解释为对本发明实施方式的限制。该具体实施方式中所有实施例均配制1000m l的注射液，在配制封装过程中采用充氮方法避免氧化发生，并采用安瓿瓶包装。
具体配制中，混和磷酸盐缓冲剂采用以下方法加入：将磷酸氢二钠和磷酸二氢钠分别用注射用水配制成为0.2m o l/L的溶液，配制时按照处方中磷酸氢二钠与磷酸二氢钠的比例和用量加入相应体积的溶液。
以下实施例中所用地塞米松磷酸钠均为天津天药药业股份有限公司生产，符合中国药典2005版标准，批号为20070802
在使用实施例制得的地塞米松磷酸钠原料药注射液配制封装过程中优选采用充氮形式避免氧化的情况发生。
实施例1 制备注射液
地塞米松磷酸钠 5g
磷酸氢二钠 1g
将处方量地塞米松磷酸钠溶于适量的注射用水中，加入处方量的磷酸盐缓冲液，搅拌均匀，调节p H至8.0。加注射用水至1000m l，过滤、分装、灭菌得到注射液每m l含有地塞米松磷酸钠5mg。
实施例2
地塞米松磷酸钠 1g
磷酸氢二钠 1g
磷酸二氢钠 0.05g
将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水中加入处方量的磷酸盐缓冲液，调节p H至8.0，加注射用水至1000m l，过滤、分装、灭菌得到注射液每m l含有地塞米松磷酸钠1mg。
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