(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011509657.2
(22)申请日 2020.12.19
(71)申请人 杭州爱力迈动物药业有限公司
地址 311115 浙江省杭州市余杭区瓶窑凤
都工业区
(72)发明人 陈剑英 王宝贵 游鑫标
(74)专利代理机构 杭州兴知捷专利代理事务所
(特殊普通合伙) 33338
代理人 董建军
(51)Int.Cl.
A61K 9/10(2006.01)
A61K 47/14(2006.01)
A61K 47/44(2017.01)
A61K 47/10(2006.01)
A61K 31/546(2006.01)
A61P 31/04(2006.01)A61P 15/14(2006.01)A61P 11/00(2006.01)
(54)发明名称一种硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的制备方法及其应用(57)摘要本发明属于化学药物制剂技术领域，尤其涉及一种硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的制备方法及其应用，通过正交设计法筛选出硫酸头孢喹肟注射液的最优处方配比，以注射用油酸乙酯为为分散媒，氢化蓖麻油为助悬剂，司班85为润湿剂，二丁基羟基甲苯为抗氧化剂，制备出质量更加稳定且疗效更加可靠的长效硫酸头孢喹肟注射液，并通过胶体磨研磨对制备工艺进行优化，胶体磨研磨时间为15‑20分钟。本发明通过优选配方及正交试验选出最佳配方，并使用胶体磨经行研磨，新工艺的硫酸头孢喹肟注射液与旧工艺的硫酸头孢注射液相比，在0～6小时间内，新工艺较老工艺制剂体现出吸收慢释放慢的效果，缓释作用延长， 质量更加稳定且疗效更加可靠。权利要求书1页 说明书5页 附图1页CN 112569186 A 2021.03.30
C N 112569186
A
1.一种硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的制备方法，其特征在于：通过正交设计法筛选出硫酸头孢喹肟注射液的最优处方配比，以注射用油酸乙酯为为分散媒，氢化蓖麻油为助
悬剂，司班85为润湿剂，
二丁基羟基甲苯为抗氧化剂，制备出质量更加稳定且疗效更加可靠的长效硫酸头孢喹肟注射液，并通过胶体磨研磨对制备工艺进行优化，胶体磨研磨时间为15‑20分钟。
2.根据权利要求1所述的一种硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的制备方法，其特征在于：其具体步骤如下：
1)经过筛选实验，以注射用油酸乙酯为为分散媒，质量百分浓度为0.5％‑2.5％的氢化蓖麻油为助悬剂，质量百分浓度为0.5％‑1％的司班85为润湿剂，质量百分浓度为0.5％‑1％的二丁基羟基甲苯为抗氧化剂并使用正交试验优化；
2)将适量注射用油酸乙酯在加热至110‑130℃，
并保温110‑130分钟；3)待液体冷却至90‑100℃加入二丁基羟基甲苯、氢化蓖麻油与司班85搅拌25‑35分钟
后至完全熔化混合均匀，
冷却至室温；4)待加入全部的药物辅料后，加入处方量的硫酸头孢喹肟，倒入胶体磨中，采用循环研磨和非循环研磨相交替的方式，总共研磨15‑20分钟。
3.根据权利要求2所述的一种硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中将注射用油酸乙酯按照在N 2保护下加热至120℃，并保温2小时。
4.根据权利要求2所述的一种硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中待液体冷却至80℃加入二丁基羟基甲苯、氢化蓖麻油与司班85搅拌30分钟后至完全熔化混合均匀，冷却至室温。
5.根据权利要求2所述的一种硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的制备方法，其特征在于：所述氢化蓖麻油质量百分浓度为2.5％，司班85质量百分浓度为1％，二丁基羟基甲苯质量百分浓度为0.3％。
6.一种如权利要求2所述的制备方法制备的硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的应用，其特征在于：将12只SD大鼠，随机分为两组每组6只，雌雄各半，六只使用未改进工艺的注射液，六只使用改进胶磨后的注射液。
7.根据权利要求6所述的硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的应用，其特征在于：给药方式：肌肉注射；给药计量：0.18mL/kg；取血时间：5min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、48h每只SD大鼠共计14个取血点。
8.一种如权利要求2所述的制备方法制备的硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的应用，其特征在于：采用超高
效液相谱‑串联质谱法(UPLC ‑MS/MS测定SD大鼠血浆中硫酸头孢喹肟的质量百分浓度；绘制硫酸头孢喹肟药时曲线，计算相对生物利用度。
权 利 要 求 书1/1页CN 112569186 A
一种硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的制备方法及其应用
技术领域
[0001]本发明属于化学药物制剂技术领域，尤其涉及一种硫酸头孢喹 肟缓释混悬注射液的制备方法及其应用。
背景技术
[0002]头孢喹肟，又名头孢喹喏、头孢喹咪，是由德国赫司特动物保 健品公司开发的动物专用的第四代头孢菌素类抗生素，1993年首次 批准上市，1994年英特威国际有限公司也随之上市。硫酸头孢喹砖 的头孢母核一7‑氨基头孢烷酸(7‑ACA)为抗菌活性的必需基团， 与第三代头孢菌素不同的是其母核的位有一个季铵盐基团。头孢喹 肟是一个两性离子，头孢核带负电荷，四价季鞍离子基团带正电 荷，硫酸头孢喳瑕化学结构中含内酰胺环，对β内酰胺酶高度稳定 头抱喹肟对革兰阳性菌(G+)和革兰阴性菌(G‑)均显示良好的抗 菌活性，以抗菌谱广、抗菌活性强、其动力学特点优良等优点深受 临床兽医工作者欢迎。
[0003]研究表明，头孢喹肟在较低质量百分浓度时，对金黄葡萄球 菌、链球菌、巴氏杆菌及大多数肠道菌有较强的抑制作用，尤其对 一些耐青霉素的细菌仍然呈现高效抑菌活性，与第一代、二代、三 代头孢菌素类药物相比，头孢喹诺具有对内酰胺酵高度稳定、用量 小、毒副作用低和疗效显著等特点。目前，已被欧盟兽用药品委员 会批准用于猪、牛的呼吸道细菌感染和奶牛乳房炎等疾病的临床治 疗，其上市制剂为硫酸头孢喹肟注射液，主要用于大肠杆菌引 起的奶牛乳房炎、多杀性巴氏杆菌或胸膜肺炎放线杆菌引起的猪呼 吸道疾病。头孢喹肟属酸物，口服吸收不好，但注射吸收迅 速，头孢喹肟药动学特点优良，达峰时间短，生物利用度较高。相 关报道指出，硫酸头孢喹肟注射液给牛肌肉注射，1.5‑2小时后，牛 的血药质量百分浓度可达到硫酸头孢喹肟注射液进行奶牛乳房灌注 用于乳房炎的，疗效明显。但头孢喹肟与血柴蛋白的结合率较 低，注射后主要分布于肝脏和肾脏。
[0004]胶体磨是一种可以将具有一定湿度的大颗粒原料粉碎形成微小 粉末的常用设备。因其具有粉碎性能强，产出的产品混合均匀度 高，设备操作简单等优异的性能，被广泛应用于如、沥青 改性等化学工程与工艺中。但其较少应用于改变药物粒径的研究。
发明内容
[0005]本发明为了解决上述现有技术中硫酸头孢喹肟注射液存在的缺 陷和不足，提供了一种通过优选配方及正交试验选出最佳配方，并 使用胶体磨经行研磨，使制备出的注射液达到悬浮缓释作用，质量 更
加稳定且疗效更加可靠的硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的制备方 法及其应用。
[0006]本发明的技术方案：一种硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的制备 方法，通过正交设计法筛选出硫酸头孢喹肟注射液的最优处方配 比，以注射用油酸乙酯为为分散媒，氢化蓖麻油为助悬剂，司班85 为润湿剂，二丁基羟基甲苯为抗氧化剂，制备出质量更加稳定且疗
效更加可靠的长效硫酸头孢喹肟注射液，并通过胶体磨研磨对制备 工艺进行优化，胶体磨研磨时间为15‑20分钟。
[0007]本发明通过优选配方及正交试验选出最佳配方，并使用胶体磨 经行研磨，使制备出的注射液达到悬浮缓释作用，质量更加稳定且 疗效更加可靠。
[0008]优选地，一种硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的制备方法，具体 步骤如下：[0009]1)经过筛选实验，以注射用油酸乙酯为为分散媒，质量百分浓 度为0.5％‑2.5％的氢化蓖麻油为助悬剂，质量百分浓度为0.5％‑1％的 司班85为润湿剂，质量百分浓度为0.5％‑1％的二丁基羟基甲苯为抗 氧化剂并使用正交试验优化；
[0010]2)将适量注射用油酸乙酯在加热至110‑130℃，并保温110‑ 130分钟；
[0011]3)待液体冷却至90‑100℃加入二丁基羟基甲苯、氢化蓖麻油 与司班85搅拌25‑35分钟后至完全熔
化混合均匀，冷却至室温；
[0012]4)待加入全部的药物辅料后，加入处方量的硫酸头孢喹肟，倒 入胶体磨中，采用循环研磨和非循环研磨相交替的方式，总共研磨 15‑20分钟。
[0013]优选地，所述步骤2)中将注射用油酸乙酯按照在N
保护下加 热至120℃，并保温2
2
小时。
[0014]优选地，所述步骤3)中待液体冷却至80℃加入二丁基羟基甲 苯、氢化蓖麻油与司班85搅拌30分钟后至完全熔化混合均匀，冷 却至室温。
[0015]优选地，所述氢化蓖麻油质量百分浓度为2.5％，司班85质量 百分浓度为1％，二丁基羟基甲苯质量百分浓度为0.3％。
[0016]一种硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的应用，将12只SD大鼠， 随机分为两组每组6只，雌雄各半，六只使用未改进工艺的注射 液，六只使用改进胶磨后的注射液。
[0017]优选地，硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的应用，给药方式：肌 肉注射；给药计量：0.18mL/kg；取血时间：5min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、48h 每只SD 大鼠共计14个取血点。
[0018]一种硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的应用，采用超高效液相 谱‑串联质谱法UPLC‑MS/MS测定SD大鼠血浆中硫酸头孢喹肟的质量 百分浓度；绘制硫酸头孢喹肟药时曲线，计算相对生物利用度。
[0019]本发明对硫酸头孢喹肟注射液进行了研究，通过正交设计法筛 选出了硫酸头孢喹肟注射液的最优处方配比，通过胶体磨研磨并对 制备工艺进行了优化研究，胶体磨研磨时间为15‑20分钟，以注射 用油酸乙酯为为分散媒，氢化蓖麻油为助悬剂，司班85为润湿剂， 二丁基羟基甲苯(BHT)为抗氧化剂，使制备出的注射液达到悬浮缓 释作用，质量更加稳定且疗效更加可靠。
附图说明
[0020]图1为本发明实施例3中硫酸头孢喹肟0～6小时内药时曲线 图。
具体实施方式
[0021]下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明，但并不是对本 发明保护范围的限制。
[0022]实施例1
[0023]一种硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的制备方法，通过优选配方 及正交试验选出最佳配方，并使用胶体磨经行研磨，使注射液达到 悬浮缓释作用；具体步骤如下：[0024]1)经过筛选实验，本发明以注射用油酸乙酯为为分散媒，氢化 蓖麻油为助悬剂，司班85为润湿剂，二丁基羟基甲苯(BHT)为抗 氧化剂并使用正交试验优化；并通过正交试验分析得出，氢化蓖麻 油浓度为2.5％，司班60浓度为1％，BHT浓度为0.3％为最优配方 (如表一和表二所示)；
[0025]2)将适量注射用油酸乙酯按照在N
保护下加热至120℃，并 保温2小时；
2
[0026]3)待液体冷却至80℃加入BHT、氢化蓖麻油与司班85搅拌 30分钟后至完全熔化混合均匀，冷却至室温；
[0027]4)待加入全部的药物辅料后，加入处方量的硫酸头孢喹肟， 倒入胶体磨中，采用采用循环研磨和非循环研磨相交替的方式，总 共研磨15‑20分钟。
[0028]
[0029]表1
[0030]
[0031]表2
[0032]实施例2
[0033]一种硫酸头孢喹肟缓释混悬注射液的应用，将12只SD大鼠， 随机分为两组每组6只，雌雄各半，六只使用未改进工艺的注射 液，六只使用改进胶磨后的注射液(如表3所示)，给药方式：肌 肉注射，给药计量：0.18mL/kg。取血时间：5min、15min、30min、 45min、
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