(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010327438.6
(22)申请日 2020.04.23
(71)申请人 西安瑞联新材料股份有限公司
地址 710077 陕西省西安市高新区锦业二
路副71号
(72)发明人 何汉江 曹恒明 王磊 王小伟
何京
(74)专利代理机构 西安铭泽知识产权代理事务
所(普通合伙) 61223
代理人 徐云侠
(51)Int.Cl.
C07D 233/90(2006.01)
(54)发明名称
法
(57)摘要
本发明公开了一种4-氨基-5-咪唑甲酰胺的
以下步骤：S1：二氨基马来腈与甲酰胺在三氯氧
条件下发生关环反应，生成4-氨基-5-咪唑甲酰
胺；本发明所用原材料简单，价格低廉，反应步骤
短，生产周期短，操作简单，易于实现工业化生
产，且避免了传统合成方法含氰基的废水、含氮
的废水等的产生，环保压力很小，且只需通过二
步反应即可得到高品质的4-氨基-5-咪唑甲酰
胺。权利要求书1页 说明书5页 附图1页CN 111362875 A 2020.07.03
C N 111362875
A
1.一种4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：二氨基马来腈与甲酰胺在三氯氧磷作用下反应生成中间体1；
S2：中间体1在碱性条件下发生关环反应，生成4-氨基-5-咪唑甲酰胺；
其合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法，其特征在于，所述S1具体包括以下步骤：
惰性气体保护下，将二氨基马来腈与甲酰胺溶于四氢呋喃，在0～5℃加入三氯氧磷，之后控温5～35℃反应，制得反应液，反应液后处理，制得中间体1。
3.根据权利要求2所述的4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法，其特征在于，所述二氨基马来腈：甲酰胺摩尔比为1：1.2～1.5，二氨基马来腈：三氯氧磷摩尔比为1：1.2～
1.5；二氨基马来腈：四氢呋喃质量比为1:4.4～8。
4.根据权利要求2所述的4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法，其特征在于，S1控温反应时间为3h。
5.根据权利要求2所述的4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法，其特征在于，所述反应液后处理包括以下步骤：反应液加入甲醇搅拌，之后用水淬灭，调节pH＝8～8.5，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物加入石油醚打浆，过滤，滤饼干燥即可。
6.根据权利要求1所述的4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法，其特征在于，所述S2具体包括以下步骤：
惰性气体保护下，将S1中间1与水和碱混合，控温95～100℃反应，制得混合液，混合液后处理，制得4-氨基-5-咪唑甲酰胺。
7.根据权利要求6所述的4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法，其特征在于，所述中间体1：碱的摩尔比为1：3.3～3.4，所述中间体1与水的质量比为1：5。
8.根据权利要求6所述的4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠。
9.根据权利要求6所述的4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法，其特征在于，S2控温反应的时间为3h。
10.根据权利要求6所述的4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法，其特征在于，所述混合液后处理包括以下步骤：混合液在0～5℃用盐酸调节pH至6.5～7，过滤，滤饼水洗、干燥，用水重结晶，无水乙醇洗涤，干燥即可。
权 利 要 求 书1/1页CN 111362875 A
一种4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法
技术领域
[0001]本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法。
背景技术
[0002]众所周知，替莫唑胺(Temozolomide，简称TMZ)是一种脑胶质瘤的药物，该药物相比其它类型的抗肿瘤药物，有着很多自身独特的优势：如具有较宽的抗肿瘤谱、能够口服且吸收效果好、易于透过脑血屏障、耐受性好、骨髓抑制作用小、且与其它药物一起服用时不会产生叠加毒性，安全性好。更为神奇的是替莫唑胺药物除对脑胶质瘤有很好的疗效外，还对淋巴瘤、实体瘤、白血病以及黑素瘤也有很好的效果{口服抗肿瘤新药-替莫唑胺[J].医药肿瘤学：国外分册,1999,26(1):292-293.}。替莫唑胺药物是由英国Schering-plough公司率先研制，于1997年在欧洲上市{抗肿瘤药替莫唑胺的合成[J].精细
化工中间体,2004,34(5):27-28.}，既欧洲上市以后，1999年8月11日经FDA批准在美国获批上市，同时该公司已经向包括加拿大、澳大利亚、新西兰在内的16个国家提出了该药物的上市申请[替莫唑胺的合成[J].山东医药工业,2003,22(4):1.]。新型抗肿瘤药替莫唑胺的上市，给众多的脑肿瘤患者带来了福音，解除了他们的痛苦，也延长了他们的寿命，提高了他们的生活质量。
[0003]4-氨基-5-咪唑甲酰胺做为替莫唑胺药物合成的重要中间体，其合成及产业化备受广大研究者关注。目前合成4-氨基-5-咪唑甲酰胺的主要有两条合成路线：合成路线1是以为原料进行合成[如下合成路线1，WO2014013151；WO2004035529]，该方法由于均用到剧(、氢氰酸、氰基丙醇)，工业化生产存在着很大的局限性，因为只有具有使用资质的企业才能够用此方法进行工业化生产，绝大多数普通化工生产企业因不具备使用资质，故不能使用该合成方法进行工业化生产；另外一方面，即使是具备使用资质的化工生产企业，由于为剧，生产过程中人员管理以及生产过程的废水处理，需进行非常严格的管控，不正确或者不严谨的管控措施，都将会给人员或者环境带来致命的影响。
[0004]
[0005]合成路线2是以氰基乙酸乙酯为起始原料进行合成[如下合成方法2，WO2010140168；Journal of the Chemical society,1440-1442,1949]，该合成方法虽然改用了低毒起始物料氰基乙酸乙酯，该物料的大规模使用不会对人员和环境带来伤害，但方法2在合成过程中，特别是第三步反应，需用到大量的氨甲醇溶液，一方面氨甲醇大规模使用过程中气味很大，另一方面由于氨甲醇的大规模使用，必将产生大量的含氨氮的废水，环保压力非常之大，在当前严峻的环保形势下，方法2也难以实现工业化生产。
[0006]
[0007]除文献报道的上述两种主要的合成方法外，还有一些其它合成方法的报道{Tetrahedron Letters,25
(49),5701-5704,1984；Canadian Journal of Chemistry,59 (9),1347-1356,1981；Agricultural and Biological Chemistry,41(12),2331-2334, 1977；Journal of the American Chemical Society,82,3144-3146,1960；Journal of Organic Chemistry,24,256-257,1959；Journal of Biological Chemistry,181,89-93, 1949}，但这些方法，均需从很复杂的中间体原料来开始合成，其中大部分上述复杂的中间体原料，几乎都没有大规模供应，且这些复杂的中间体原料，价格普遍都很高，导致合成至4-氨基-5-咪唑甲酰胺，无法产生经济效益。
[0008]综上所述，现有的4-氨基-5-咪唑甲酰胺的合成方法均不能满足工业化生产的需要。
发明内容
[0009]为了解决上述问题，本发明公开了一种4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法。[0010]一种4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法，包括以下步骤：
[0011]S1：二氨基马来腈与甲酰胺在三氯氧磷作用下反应生成中间体1；
[0012]S2：中间体1在碱性条件下发生关环反应，生成4-氨基-5-咪唑甲酰胺；
[0013]其合成路线如下：
[0014]
[0015]优选地，所述S1具体包括以下步骤：
[0016]惰性气体保护下，将二氨基马来腈与甲酰胺溶于THF，在0～5℃加入三氯氧磷，之后控温5～35℃反应，制得反应液，反应液后处理，制得中间体1。
[0017]优选地，所述二氨基马来腈：甲酰胺摩尔比为1：1.2～1.5，二氨基马来腈：三氯氧磷摩尔比为1：1.2～1.5；二氨基马来腈：四氢呋喃质量比为1:4.4～8。
[0018]优选地，S1控温反应时间为3h。
[0019]优选地，所述反应液后处理包括以下步骤：反应液加入甲醇搅拌，之后用水淬灭，调节pH＝8～8.5，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物加入石油醚打浆，过滤，滤饼干燥即可。
[0020]优选地，所述S2具体包括以下步骤：
[0021]惰性气体保护下，将S1中间1与水和碱混合，控温95～100℃反应，制得混合液，混合液后处理，制得4-氨基-5-咪唑甲酰胺。
[0022]优选地，所述中间体1：碱的摩尔比为1：3.3～3.4，所述中间体1与水的质量比为1：5。
[0023]优选地，所述碱为氢氧化钠。
[0024]优选地，S2控温反应的时间为3h。
[0025]优选地，所述混合液后处理包括以下步骤：混合液在0～5℃用盐酸调节pH至6.5～7，过滤，滤饼水洗、干燥，用水重结晶，无水乙醇洗涤，干燥即可。
[0026]与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0027](1)本发明以二氨基马来腈为原料经两步反应合成4-氨基-5-咪唑甲酰胺，是一种全新的合成方法，国内外文献中未见报道，就合成路线绿环保而言，本发明相比背景技术中剧毒的方法(、氢氰酸、氰基丙醇)或者氨甲醇的合成方法，本发明所用的原材料简单，低毒，不会产生含氰根(剧毒)或含氮的废水产生，仅只会产生少量的含磷的废水，本发明的合成技术对环境相对友好；
[0028](2)就反应所需设备和工厂所需资质而言，本发明相比背景技术中剧毒的方法(、氢氰酸、氰基丙醇)或者氨甲醇的合成方法，本发明常规反应设备即可满足工业化生产的要求，工厂也不需要特殊的资质；
[0029](3)就最终产品品质而言，本发明相比背景技术中剧毒的方法(、氢氰酸、氰基丙醇)或者氨甲醇的合成方法，能得到纯度99.8％以上的目标产物，且品质稳定，重复性好；
[0030](4)就综合成本而言，本发明相比背景技术中剧毒的方法(、氢氰酸、氰基丙醇)或者氨甲醇的合成方法，由于合成路线所用的原料简单，价格低廉，且合成总收率能到58.81％，故单位产品的原材料成本较低；由于合成路线仅为两步反应，且每步反应的反应时间及后处理时间均较短，后处理简单，故单位产品的制造成本较低；由于合成路线所用物料相对环保，不会产生大量的废水、废固及废气，故单位产品的环保成本低，综合考虑该产品的单位原材料成本、单位制造成本、单位环保成本，故该产品的综合成本较背景技术中剧毒的方法(、氢氰酸、氰基丙醇)或者氨甲醇的合成方法均有着极为明显的优势。
附图说明
[0031]图1为实施例1制得的4-氨基-5-咪唑甲酰胺的LC图谱；
[0032]图2为实施例1制得的4-氨基-5-咪唑甲酰胺的核磁氢谱图。
具体实施方式
[0033]为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。
[0034]下述实施例中所述的实验方法和检测方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述的原料和试剂，如无特殊说明，均为市售。
[0035]一种4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法，包括以下步骤：
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