替格瑞洛
替格瑞洛是一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，是第一个可逆的结合 型口服P2Y12腺甘二磷酸受体拮抗剂。是最近儿年比较受关注的抗血小板凝聚药 物，关于合成替格瑞洛的合成工艺也越发成熟。对此我们进行关注了一下。 替卡格雷（Ticagrelor;也有翻译为替格瑞洛），属于环戊基三咗并喘唳类化合 物，化学名为（1S, 28, 3R, 5S）-3-［7-［（lR, 2S）-2-（3, 4-二氟苯基）环丙氨基］-5-（硫 丙基）-3H-［1, 2, 3］三醴［4, 5-d］喘
卜5- （2-羟基乙氧基）环戊烷-1, 2-二醇，分子式:CHFNOS;分子量:522. 574 ;CAS 唳-3-基 2328264
登记号：274693-27-5,结构式如下。是山英国阿斯利康制药公司（AstraZeneca） 研制开发的一种新的急性冠状动脉综合征的药物，该药于2011年7月20日被 美国FDA批准上市，2012年11月，国家食品药品监督管理局（SFDA）获准其在中 国上市。商品名为Brilintao
原研厂家阿斯利康公司的专利W09905143中涉及到了一条化合物I的制备路线 该条路线步骤长，且其中涉及娥酸氧化，DIBAL-H还原，铁粉还原等有剧毒或 者容易造成大量工业三废的反应，同时该路线总收率低，生产成本高，因此并不能 作为合成化合物I的首选路线。 其后该公司乂对该工艺进行了改进提出了另一种合成工艺，路线如下:
该路线同样存在路线较长，总收率偏低的缺点，因此也不适宜作为大规模丄业 化生产的最优路线。
后来有文献提岀了一个工艺，即以2-丙硫基-4, 6-二氯-硝基喘唳(2)为原
料，与(3a,, 4S, 6,, 6aS) -6-氨基-2, 2-二甲基四氢-3aH-环戊(d) (1,3)二氧杂
-4-醇偶联后，经还原、重氮化成环、胺化、亲核取代、渙化五步反应得2- (((3a,, 4S, 6, , 6aS) -6-( 7-澳-5-(丙硫基)-3肝(1,2,3)三醴(4,5-d)喘
唏-3-基)-2, 2-二甲基四氢-3&H-环戊〔d) L1, 3)二氧杂-4-
（7）反应后，经还原及脱丙基）氧基）乙酸甲酯，再与（1,,2,） -2-（ 3, 4- 二氟苯基）环丙胺
义基保护得到1。该法路线较长，且需使用丁基锂及二异丙基氢化铝等试剂， 反应条件苛刻，生产成本高。其反应式如下：
其后，专利CN103992323A也提出了一种合成工艺。以有机硅烷保护剂保护的
2-（3aR, 4S, 6R, 6aS）-6-氨基四氢-2, 2-二甲基-4H-环戊烯并-1, 3-二氧杂环戊烷-
4-基］氧基］乙醇与4, 6-二氯-5-硝基-2-丙硫基咗唳在高沸点溶剂中，在有机碱或 无机碱作用下，加热反应制备而成中间体1,将1在醇类或艇类溶剂中加入金属催 化剂催化氢化制得中间体2,中间体2在卤代炷或醇类溶剂中，与环合试剂反应生 成三醴环类产物中间体3,中间体3在卤代炷或醴类溶剂中，与中间体（1R, 2S）- rel-2-（3, 4-二氟苯基）环丙胺或其有机盐形
式在有机碱或无机碱作用下进行反应制 得中间体4,将中间体4在卤代烧、瞇类或醇类溶剂中，加入脱保护试剂，脱去丙 酮义和有机硅烷保护基制得替格瑞洛。
其后乂有人提出了新的工艺，以硫代酸经烷基化、与对中苯胺重氮化缩 合、二氯
氧磷氯化及催化氢解反应制得3后与2-（ （ （3a,, 4S, 6,, 6aS） -6-氨基-2, 2- 二甲基四氢-3aH-环戊（d） （1, 3）二氧杂-4-基）氧基）乙醇（4）偶联，再经重
氮化成环、亲核取代及酸解脱丙义基保护制得1。此法虽合成路线缩短，但有一中 间体为芳香族偶氮化合物，为潜在的致癌性物质，且偶联收率较低。山此可见，现
有的替格瑞洛制备技术，不同程度上存在路线成本高，反应可操作差，副产物控制
困难等缺陷。因此，研究替格瑞洛及其中间体制备的新方法，具有重要的现实意
替格瑞洛 关于合成替格瑞洛的合成工艺还有一些，他们都有各自的优缺点， 可以根据实际情况进行选择，但是，总的来说，现在合成替格瑞洛的工艺还不成 熟，产率还不高，需要进一步完善。
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