(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201611242869.2
(22)申请日 2016.12.29
(71)申请人 泰州中国医药城中医药研究院
地址 225300 江苏省泰州市中国医药城双
子楼910室
(72)发明人 陈龙
(74)专利代理机构 南京天华专利代理有限责任
公司 32218
代理人 徐冬涛 邢贤冬
(51)Int.Cl.
A61K 31/341(2006.01)
A61P 9/04(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了苍术素在制备、预防心力
显著增加大鼠离体心脏左心室发展压及左心室
内压最大上升速率，并呈现浓度依耐性，但对心
率不显著影响，无致心律失常的不良反应。表明
苍术素具有正性肌力作用，且不依赖神经体液。
压力最大上升速率、搏出功及收缩末期压力-容
积关系曲线的斜率。表明苍术素在不增加心率的
前提下，
具有正性肌力的作用。权利要求书1页 说明书4页 附图1页CN 106727487 A 2017.05.31
C N 106727487
A
1.苍术素在制备、预防心力衰竭药物中的应用。
2.一种药物组合物，其特征在于该组合物以苍术素为主要活性成分或者以苍术素和其他药物复配，辅以药学上可接受的载体，制成任何药学上可接受的剂型。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的剂型选自片剂、胶囊、滴丸、颗粒、粉剂、锭剂、水性或油性悬浮剂、注射剂。
权 利 要 求 书1/1页CN 106727487 A
苍术素在制药中的应用
技术领域
[0001]本发明属于医药领域，涉及苍术素在制药中的应用，具体涉及苍术素在制备、预防心力衰竭药物中的应用。
背景技术
[0002]正性肌力药被广泛地用于充血性心力衰竭的，特别是当处于疾病的恶化阶段，通过正性肌力药来改善心肌收缩功能是一种非常重要的方法。
[0003]目前，常用的正性肌力药主要有：
[0004]一、cAMP依赖的正性肌力药，包括：
[0005] 1.β-受体激动剂：此类药物包括多巴胺、多巴酚丁胺和去甲肾上腺素，用于改善心力衰竭患者心肌功能障碍急性恶化阶段的血流动力学参数。由于发生充血性心力衰竭早期或晚期的信号功能障碍(β受体下调和信号解偶联)，使用β受体激动剂此类充血性心力衰竭疗效相对较差。还有地诺帕明，为新型口服β1受体部分激动剂。
[0006] 2.磷酸二酯酶(PDE)Ⅲ抑制剂：cAMP可以直接调节正常心肌的收缩性和舒张性，产生正性肌力和正性松弛性的作用。此类药物通过抑制PDEⅢ减少cAMP的降解来增加cAMP，如氨力农(amrinone)、米力农(milrinone)、奥普力农(olprinone)和维司力农(vesnarinone)等。
[0007] 3.腺苷酸环化酶激动剂：此类药物有弗司扣林(forskolin)和达普酸考福新(colforsin daropate，Adehl，NKH477)等。
[0008]二、cAMP非依赖的正性肌力药，主要有：
[0009] 1.Na+/K+-ATP酶抑制剂：通过抑制Na+/K+-ATP酶从而增加Ca2+内流，如洋地黄类强心苷(digoxin)、洋地黄毒苷(digotoxin)和毛花苷C(lantoside)。
[0010]2.钙增敏剂：如匹莫苯(pi m o be nd a m)、硫马唑(s u l ma z o l e)及噻唑嗪酮(thiadizinone)等，作用于心肌兴奋-收缩偶联过程，引起Ca2+一过性增加，从而增加肌丝的敏感性或对Ca2+的反应性。
[0011]过去数十年来，在正性肌力药物的研究方面取得了进步，然后已有药物均与不同程度的副作用，特别是在心律失常等方面较为明显，效果不尽如人意，改进空间仍然很大。
[0012]苍术为植物隶属菊科苍术属茅苍术(Atractylodes.lancea(Thunb.)DC.)或北苍术(Atrac tylodes lancea DC.var.chinensis Kitam.)的根茎。现代药理研究表明苍术具有抗胃溃疡、改善脾虚、促进肝蛋白合成、抗病毒、降糖、抗炎、保肝、利尿、抗心律失常的作用。中医临床上多将其用在健胃药、风寒感冒药以及风湿关节炎药等方面。目前对苍术成分的研究主要集中在挥发油方面，其挥发油主要含有苍术素、茅术醇和桉叶醇等成分。有关苍术素的正性肌力活性未见报道。
发明内容
[0013]本发明所要解决的技术问题在于提供苍术素(Atractylodin)在制备、预防心力衰竭药物中的应用。
[0014]为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
[0015]苍术素在制备、预防心力衰竭药物中的应用。
[0016]苍术素的结构式如下：
[0017]
[0018]优选的，所述的应用为苍术素在制备正心肌力药用于、预防心力衰竭药物中的应用。
[0019]一种药物组合物，该组合物以苍术素为主要活性成分或者以苍术素和其他药物复配，辅以药学上可接受的载体，制成任何药学上可接受的剂型。所述的剂型可以选自片剂、胶囊、滴丸、颗粒、粉剂、锭剂、水性或油性悬浮剂、注射剂。
[0020]苍术素用于制备、预防心力衰竭药物时，其辅料及制备方法可选用任何药学上可接受的形式。所述的药物可以采用口服或非口服的方式给药。
[0021]苍术素能够显著增加大鼠离体心脏左心室发展压及左心室内压最大上升速率，并呈现浓度依耐性，但对心率不显著影响，无致心律失常的不良反应。表明苍术素具有正性肌力作用，且不依赖神经体液。
[0022]苍术素显著增加正常大鼠收缩末期容积、收缩末期压力、每搏输出量、射血分数、心输出量、左室压力最大上升速率、搏出功及收缩末期压力-容积关系曲线的斜率。表明苍术素在不增加心率的前提下，具有正性肌力的作用。
附图说明
[0023]图1为苍术素增加大鼠离体心脏收缩力的代表性曲线。
[0024]图2为苍术素(5mg/kg)对在体大鼠左心室压力-容积环影响的代表性曲线。
具体实施方式
[0025]下面通过具体实施方式对本发明的技术方案作进一步说明。
[0026]实施例1
[0027] 1.方法：
[0028]健康清洁级雄性SD大鼠，体质量250-300克，腹腔给予20％乌拉坦5mL/kg行麻醉。采用Langendorff装置，充氧(95％O2+5％CO2)条件下，离体心脏灌流(mmol/L)：NaCl117,KCl 5.7,CaCl2 1.8,MgCl2 1.7,NaHCO3 4.4,NaH2PO4 1.5,HEPES 20,Glucose 11，用NaOH调pH至7.4，温度为(37.5±0.5)℃。将压力感受器探头经左心房插入左心室，经压力换能器与生物放大器相连用于记录左心室收缩曲线。心脏灌流顺序为：正常灌流液(Control)→灌流液含
苍术素(1μmol/L)→灌流液含苍术素(10μmol/L)→正常灌流液洗脱(Washout)，每组灌流液灌流5分钟后开始记录收缩曲线。记录指标包括心率(heart rate,HR，单位bpm)、左心室发展压(left ventricular developed pressure,LVDP)、左心室内压最大上升速率+dp/dt max (peak rate of rise of left ventricular pressure)的变化。同时记录心电图。2.结果：[0029]表1显示苍术素显著增加大鼠离体心脏左心室发展压(LVDP)及左心室内压最大上升速率(+dp/dtmax)，并呈现浓度依耐性，但对心率(HR)不显著影响。图1显示苍术素在10μmol/L条件下对心脏收缩节律无明显影响，无致异常心律作用。表明苍术素具有正性肌力作用，且不依赖神经体液。
[0030]表1苍术素对大鼠离体心脏左心室心肌收缩力的影响(mean±SE,n＝10)
[0031]
[0032]注：和正常灌流液相比，*表示P<0.05；和Atractylodin 1μmol/L相比，#表示P< 0.05；和Atractylodin 10μmol/L相比，△表示P<0.05。
[0033]实施例2
[0034] 1.仪器
[0035]PowerLab多导生理记录仪(澳大利亚AD Instruments，型号PowerLab8/35)；Millar放大器(美国MILLAR公司，型号：735-2083Rev.F)；Millar心室内压和压力容积导管(型号:SPR-901)
[0036] 2.方法：
[0037]健康清洁级雄性SD大鼠，体质量250-300克，腹腔给予20％乌拉坦5ml/kg行麻醉。在麻醉状态下分离右侧颈总动脉及左侧颈外静脉，定标压力-容积导管压力。苍术素(Atractylodin)(5mg/kg)先溶于0.1mL的DMSO中，然后加生理盐水至1mL，经左侧颈外静脉缓慢推注，连续记录苍术素作用30min。实验结束后用30％(g/100mL)盐水及自身血液进行体积定标。实验结果用AD Instruments的Labchart 8软件分析，指标包括：心率(heart rate,HR)、收缩末期容积(end-systolic volume,Ves)、舒张末期容积(end-diastolic volume,Ved)、收缩末期压力(end-systolic pressure,Pes)、舒张末期压力(end-diastolic pressure,Ped)、每搏输出量(Stroke volume,SV)、射血分数(Ejection fraction,EF)、心输出量(Cardiac output,CO)、左心室内压最大上升速率(Peak rate of rise of left ventricular pressure,+dP/dt max)及搏出功(Stroke work,SW)、收缩末期压力-容积关系曲线(End-systolic pressure-volume relationship,ESPVR)及舒张末期压力-容积关系曲线(End-diastolic pressure-volume relationship,EDPVR)。
[0038]空白对照(Control)：单独1mL生理盐水经左侧颈外静脉缓慢推注。空白对照实验表明：单独1mL生理盐水经左侧颈外静脉缓慢推注不影响大鼠上述左心室压力-容积关系动力学参数(n>20)。
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