一种阿魏酸钠注射液及其制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种稳定的阿魏酸钠注射液及其制备方法。

背景技术：

2.阿魏酸钠注射液主要成份为阿魏酸钠，化学名为3-甲氧基-4-羟基桂皮酸钠盐二水合物。为白或类白结晶或结晶性粉末；无臭。本品在水中溶解，在乙醇中极微溶解，在或乙醚中不溶。
3.化学名称：3-甲氧基-4-羟基桂皮酸钠盐二水合物。
4.化学结构式：；分子式：c
10
h9nao4·
2h2o分子量：252.20阿魏酸钠主要用于动脉硬化、冠心病、脑血管病、肾小球疾病、肺动脉高压、糖尿病性血管病变、脉管炎等血管性疾病的辅助以及白细胞和血小板减少，亦可用于偏头痛、血管性头痛的。
5.目前，以阿魏酸钠为主要活性成份应用于临床的仅有阿魏酸钠片，阿魏酸钠注射液、阿魏酸钠氯化钠注射液、阿魏酸钠葡萄糖注射液和注射用阿魏酸钠。
6.阿魏酸钠分子结构中含有酚羟基，极易被氧化成一系列醌型有物质，不但使有效成分含量降低，而且使注射液泽加深，碱、光线、升高温度等均可促进该氧化反应的进行。阿魏酸钠在水溶液中的化学性质不稳定，因此，研发一种提高稳定性的阿魏酸钠注射液成为了亟待解决的问题。

技术实现要素：

7.针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种提高稳定性和产品质量的阿魏酸钠注射液。
8.本发明还提供了一种阿魏酸钠注射液的制备方法。
9.本发明为了实现上述目的所采用的技术方案为：本发明提供了一种阿魏酸钠注射液，通过以下重量份原料组成：阿魏酸钠 200份、抗氧剂 20份、助溶剂 3000份、渗透压调节剂 4-8份和注射用水加至10000份。
10.本发明所使用的抗氧剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、连二亚硫酸钠、维生素c、盐酸半胱氨酸、l-甲硫氨基酸、l-赖氨酸、l-精氨酸、l-亮氨酸、l-氨酸中的一种或几种。
11.上述抗氧剂为焦亚硫酸钠和盐酸半胱氨酸的组合物，焦亚硫酸钠和盐酸半胱氨酸
各占10份，质量比为1：1。
12.进一步的，所述助溶剂为丙二醇、聚乙二醇、甘油中的一种或几种；优选的，所述助溶剂为丙二醇。
13.进一步的，所述渗透压调节剂为葡萄糖、果糖、氯化钠、磷酸盐或枸橼酸盐中的一种或几种；优选的，所述渗透压调节剂为氯化钠。
14.本发明所使用的的注射用水为通过解析除氧控制溶解氧≤0.1mg/l。
15.本发明还提供了一种上述阿魏酸钠注射液的制备方法，包括以下步骤：a）将65%处方量解析除氧后的注射用水，加入到配液罐中，配液过程中配液罐中持续充氮气；b）控制注射用水温度为30℃，加入处方量的焦亚硫酸钠搅拌溶解，加入处方量的阿魏酸钠搅拌溶解；c）加入处方量的丙二醇搅拌均匀，依次加入处方量的盐酸半胱氨酸和渗透压调节剂搅拌溶解；d）用1mol/l氢氧化钠调ph值至6.0-6.5，加入解析除氧后的注射用水至全量；e）将药液经0.45μm和0.22μm的滤芯过滤后，取样检测中间体的性状、ph值和含量；f）中间体检测合格后，将药液灌装入棕安瓿瓶中，灌装前后均进行充氮气，熔封；g）121℃灭菌15分钟；h）灯检、包装。
16.进一步的，步骤f)中，所述安瓿瓶中游离氧的残氧量≤3%。
17.本发明对于注射用水的除氧过程中，除氧器有真空除氧器、解析除氧器、海绵铁除氧器、旋膜除氧器、电化学除氧器、热力除氧器、树脂除氧器、大气式除氧器等，优选的解析除氧器。
18.解析除氧是利用物理-化学相结合原理将水中溶解氧脱除的方式，是将无氧的气体与含氧的水强烈混合，使溶解在水中的氧析出至气体中去，含氧气体在加热反应器内反应成无氧的惰性气体循环使用。工作流程为待处理的水由除氧泵输送至引射器，水以一定流速通过引射器时，形成一定的负压，将无氧气体吸入。水与无氧气体在混合管中充分混合，然后进入解析器，水中溶解的氧在解析系统中扩散到无氧气体中。带氧气体自解析器顶部进入气水分离器，经气水分离器脱水后进入换热器升温至60~80℃左右，进入加热器，然后进入反应器，与反应器中的还原剂反应后重新成为无氧气体，再进入下一个循环，从而达到连续工作的除氧目的。
19.本发明优选的抗氧剂，焦亚硫酸钠为无至类白结晶或结晶性粉末。在水中易溶，在乙醇中极微溶解。水溶液显酸性反应，在酸性溶液中稳定有效。在水溶液中，以亚硫酸氢钠存在，逐渐氧化成硫酸盐：2nahso3+o2→
na2so4+h2so4。本品具有强还原性，在制剂中常用作酸液的抗氧剂。常用浓度为0.025%~0.1%。盐酸半胱氨酸为白或类白结晶或结晶性粉末，在水中易溶，在乙醇中略溶，在丙酮中几乎不溶。1%水溶液为酸性，ph1.7。本品具有强还原性，可用作药剂的抗氧剂，一般用于偏酸液，使用浓度为0.1%~0.5%，不能与含铁等重金属离子配伍。
20.本发明所述的阿魏酸钠注射液的ph值为5.5-7.5，优选为ph值6.0-7.0。ph值调节
剂选用本领域常用的调节剂。
21.所述的灭菌可采用本领域技术人员常用的灭菌设备和工艺。例如，使用水浴灭菌或蒸汽灭菌，在121℃灭菌15分钟。
22.本发明所述的制备方法制得的阿魏酸钠注射液，性状为无或微黄澄明的液体。规格为2ml：50mg、5ml：0.1g和10ml：0.2g。
23.本发明的有益效果为：（1）本发明制备得到的阿魏酸钠注射剂稳定性好、质量高；（2）本发明制备方法简单，可控性强；制备过程中，通过严格控制注射用水中溶解氧，药液灌装前后均进行充氮气，控制游离氧的残氧量，增加了药物的稳定性。
具体实施方式
24.本发明得到的一种阿魏酸钠注射剂具有方法简单、稳定性好、质量高的特点。以下实施例进一步描述本发明，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
25.实施例11.处方阿魏酸钠（含2个结晶水）
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200g焦亚硫酸钠
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15g盐酸半胱氨酸
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15g丙二醇
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3000ml氯化钠
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5g注射用水
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加至10000ml2.制备工艺将65%处方量解析除氧后的注射用水，控制溶解氧≤0.1mg/l，加入到配液罐中，配液过程中配液罐中持续充氮气。控制注射用水温度为30℃，依次加入处方量的焦亚硫酸钠、阿魏酸钠、丙二醇、盐酸半胱氨酸和氯化钠搅拌溶解。用1mol/l氢氧化钠调ph值至6.0-6.5，加入解析除氧后的注射用水至全量。将药液经0.45μm和0.22μm的滤芯过滤后，取样检测中间体的性状、ph值和含量。中间体检测合格后，将药液灌装入棕中硼硅玻璃安瓿中，灌装前后均进行充氮气，熔封，控制安瓿瓶中游离氧的残氧量≤3%。121℃灭菌15分钟。
26.实施例21.处方阿魏酸钠（含2个结晶水）
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200g焦亚硫酸钠
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5g盐酸半胱氨酸
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5g丙二醇
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3000ml氯化钠
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5g注射用水
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加至10000ml2.制备工艺同实施例1。
27.实施例3
1.处方阿魏酸钠（含2个结晶水）
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200g焦亚硫酸钠
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20g盐酸半胱氨酸
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20g丙二醇
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3000ml氯化钠
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5g注射用水
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加至10000ml2.制备工艺同实施例1。
28.实施例41.处方阿魏酸钠（含2个结晶水）
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200g焦亚硫酸钠
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10g盐酸半胱氨酸
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10g丙二醇
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3000ml氯化钠
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5g注射用水
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加至10000ml2.制备工艺同实施例1。
29.对比例11.处方阿魏酸钠（含2个结晶水）
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200g焦亚硫酸钠
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10g盐酸半胱氨酸
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10g丙二醇
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3000ml氯化钠
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5g注射用水
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加至10000ml2.制备工艺将65%处方量的注射用水加入到配液罐中，注射用水未进行解析除氧，注射用水的溶解氧含量约为9mg/l。配液过程中配液罐中持续充氮气。控制注射用水温度为30℃，依次加入处方量的焦亚硫酸钠、阿魏酸钠、丙二醇、盐酸半胱氨酸和氯化钠搅拌溶解。用1mol/l氢氧化钠调ph值至6.0-6.5，加入未解析除氧的注射用水至全量。将药液经0.45μm和0.22μm的滤芯过滤后，取样检测中间体的性状、ph值和含量。中间体检测合格后，将药液灌装入棕中硼硅玻璃安瓿中，灌装前后均进行充氮气，熔封，控制安瓿瓶中游离氧的残氧量≤3%。121℃灭菌15分钟。
30.对比例21.处方阿魏酸钠（含2个结晶水）
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200g焦亚硫酸钠
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30g
丙二醇
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3000ml氯化钠
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6g注射用水
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加至10000ml2.制备工艺将65%处方量解析除氧后的注射用水，控制溶解氧≤0.1mg/l，加入到配液罐中，配液过程中配液罐中持续充氮气。控制注射用水温度为30℃，依次加入处方量的焦亚硫酸钠、阿魏酸钠、丙二醇和氯化钠搅拌溶解。用1mol/l氢氧化钠调ph值至6.0-6.5，加入解析除氧后的注射用水至全量。将药液经0.45μm和0.22μm的滤芯过滤后，取样检测中间体的性状、ph值和含量。中间体检测合格后，将药液灌装入棕中硼硅玻璃安瓿中，灌装前后均进行充氮气，熔封，控制安瓿瓶中游离氧的残氧量≤3%。121℃灭菌15分钟。
31.对比例31.处方阿魏酸钠（含2个结晶水）
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200g盐酸半胱氨酸
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30g丙二醇
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3000ml氯化钠
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6g注射用水
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加至10000ml2.制备工艺将65%处方量解析除氧后的注射用水，控制溶解氧≤0.1mg/l，加入到配液罐中，配液过程中配液罐中持续充氮气。控制注射用水温度为30℃，加入处方量的盐酸半胱氨酸搅拌溶解，加入处方量的阿魏酸钠搅拌溶解，结果阿魏酸钠溶解不完全，呈白絮状物。加入处方量的丙二醇搅拌均匀，阿魏酸钠溶解完全，药液澄清；加入处方量的氯化钠搅拌溶解。用1mol/l氢氧化钠调ph值至6.0-6.5，加入解析除氧后的注射用水至全量。将药液经0.45μm和0.22μm的滤芯过滤后，取样检测中间体的性状、ph值和含量。中间体检测合格后，将药液灌装入棕中硼硅玻璃安瓿中，灌装前后均进行充氮气，熔封，控制安瓿瓶中游离氧的残氧量≤3%。121℃灭菌15分钟。
32.效果实施例一本发明制备的阿魏酸钠注射液为非肽类内皮素受体拮抗剂，可拮抗内皮素引起的血管收缩、升压及血管平滑肌细胞增殖；增加no的合成，松弛血管平滑肌；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血液流变学特征。本品亦可抑制胆固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防治脂质过氧化损伤；影响补体，增强免疫机能，并具有一定的镇痛、解痉作用。小鼠口服半数致死量(ld
50
)为3.2g/kg，大鼠灌胃给药600mg/kg，每天一次，连续给药3个月，血液学和血液生化学指标检测结果均属正常，主要脏器病理组织学检查未发现药物引起的病理变化。
33.静脉给药，血浆蛋白结合率为20.6%，大鼠分布半衰期(t
1/2α
)为3分钟，消除半衰期(t
1/2β
)为(11.46
±
3.2)分钟，分布迅速，可通过血-脑脊液屏障，主要经肾脏排泄，体内不易蓄积。
34.肌内注射：一次50-100mg，一日1-2次。
35.静脉注射：一次100mg，一日1次，加入10%葡萄糖注射液20-40ml，缓慢注射。
36.静脉滴注：一次100mg，一日1次，加入10%葡萄糖注射液100ml，缓缓滴注。
37.效果实施例二将本发明实施例及对比例制备得到的阿魏酸钠注射液进行性状观察，并检测ph值及阿魏酸钠含量，具体测定结果见表1：表1实施例和对比例60℃条件下放置10天测定结果见表2：表2由试验结果可知，实施例1-4制备的阿魏酸钠注射液具有良好的稳定性。实施例4和对比例1的区别在于，实施例4采用解析除氧控制注射用水溶解氧，对比例1未控制注射用水溶解氧，采用充氮气方式控制药液的溶解氧，60℃条件下放置10天，实施例4较对比例1稳定。说明控制注射用水溶解氧能提高产品的稳定性。对比例2和对比例3控制注射用水溶解氧，改变了抗氧剂的种类和用量，60℃条件下放置10天含量降低，说明抗氧剂的种类和用量对产品质量影响较大。
38.以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

技术特征：

1.一种阿魏酸钠注射液，其特征在于，通过以下重量份原料组成：阿魏酸钠 200份、抗氧剂 20份、助溶剂 3000份、渗透压调节剂 4-8份和注射用水加至10000份。2.根据权利要求1所述的阿魏酸钠注射液，其特征在于，所述抗氧剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、连二亚硫酸钠、维生素c、盐酸半胱氨酸、l-甲硫氨基酸、l-赖氨酸、l-精氨酸、l-亮氨酸、l-氨酸中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的阿魏酸钠注射液，其特征在于，所述抗氧剂为焦亚硫酸钠和盐酸半胱氨酸的组合物，焦亚硫酸钠和盐酸半胱氨酸各占10份，质量比为1：1。4.根据权利要求1所述的阿魏酸钠注射液，其特征在于，所述助溶剂为丙二醇、聚乙二醇、甘油中的一种或几种；优选的，所述助溶剂为丙二醇。5.根据权利要求1所述的阿魏酸钠注射液，其特征在于，所述渗透压调节剂为葡萄糖、果糖、氯化钠、磷酸盐或枸橼酸盐中的一种或几种；优选的，所述渗透压调节剂为氯化钠。6.根据权利要求1-5任一项所述的阿魏酸钠注射液，其特征在于，所述注射用水通过解析除氧控制溶解氧≤0.1mg/l。7.一种如权利要求1-6任一项所述的阿魏酸钠注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a）将65%处方量解析除氧后的注射用水，加入到配液罐中，配液过程中配液罐中持续充氮气；b）控制注射用水温度为30℃，加入处方量的焦亚硫酸钠搅拌溶解，加入处方量的阿魏酸钠搅拌溶解；c）加入处方量的丙二醇搅拌均匀，依次加入处方量的盐酸半胱氨酸和渗透压调节剂搅拌溶解；d）用1mol/l氢氧化钠调ph值至6.0-6.5，加入解析除氧后的注射用水至全量；e）将药液经0.45μm和0.22μm的滤芯过滤后，取样检测中间体的性状、ph值和含量；f）中间体检测合格后，将药液灌装入棕安瓿瓶中，灌装前后均进行充氮气，熔封；g）121℃灭菌15分钟；h）灯检、包装。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤f)中，所述安瓿瓶中游离氧的残氧量≤3%。

技术总结

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种稳定的阿魏酸钠注射液及其制备方法。本发明提供的注射液是由阿魏酸钠、抗氧剂、助溶剂、渗透压调节剂和注射用水组成。本发明制备得到的阿魏酸钠注射剂稳定性好、质量高；本发明制备方法简单，可控性强；制备过程中，通过严格控制注射用水中溶解氧，药液灌装前后均进行充氮气，控制游离氧的残氧量，增加了药物的稳定性。增加了药物的稳定性。