(19)中华人民共和国国家知识产权局
| (12)发明专利说明书 | |
| (10)申请公布号 CN 1206412 A (43)申请公布日 1999.01.27 |
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(21)申请号 CN96199356.1
(22)申请日 1996.12.27
(71)申请人 药学工程研究协会
地址 法国勒芒
(72)发明人 L·查恩泰劳普 B·查维尤 C·科宾 R·德哈尔 S·利古恩 A·拉米 A·莱兹 J·P·罗宾
(74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所
代理人 陈文平
(51)Int.CI
C07D305/14
C07F7/18
(54)发明名称
选择性保护浆果赤霉素衍生物的方法及其在合成塔三烷中的应用 | |
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(57)摘要
本发明涉及用比Troc位阻大的取代烷氧羰基基团选择性地保护浆果赤霉素衍生物7位羟基的方法,得到的中间体及其制备用作药物的塔三烷方面的应用。 | |
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法律状态
权 利 要 求 说 明 书
1／如下通式3b的7-(β-取代的烷氧羰氧基)-10-羟基塔三烷衍生物的制备方法：
式中，R<sub>1</sub>、R<sub>2</sub>、R<sub>4</sub>、R<sub>5</sub>、R<sub>6</sub>、R<sub>14</sub>彼此独立地表示一个基团Q，同时： Q=H、OH、OR、SH、SR、OCOR、OCOOR、HCO、X，
X=卤素，以及
R彼此独立地表示直链或支链饱和或不饱和的烷基、全卤代烷基、直链或支链饱和或不饱和的杂烷基、饱和或不饱和的环烷基、饱和或不饱和的杂环烷基、芳基、芳烷基，这些基团特 别可以被一个或几个卤素取代，
R<sub>7</sub>表示在2位取代的位阻比2，2，2-三氯乙氧羰基更大的、并且能够通过β消除机理除去的烷氧羰基，
该方法包括在高于环境温度的温度下，优选20～80℃，在强搅拌下，在吡啶和／或位阻取代的吡啶如4-吡咯烷-1-基吡啶或二甲基氨基吡啶存在下，把在适当的溶剂中稀释的、相应的在2位上取代的烷氧羰基氯缓慢地加入到通式3a的7，10-二羟基塔三烷溶液中， 式中，R<sub>1</sub>、R<sub>2</sub>、R<sub>4</sub>、R<sub>5</sub>、R<sub>6</sub>、R<sub>14</sub>如上面所定义。
2／按照权利要求1的方法，其特征在于，R<sub>7</sub>表示如下式的烷氧羰基
式中：
Z1和Z2彼此独立地表示氢原子、如前面所定义的R或卤素，
Z3、Z4和Z5彼此独立地表示氢原子、卤素、基团R、OR、Si(R)<sub>3</sub>，R如前面所
定义，或者Z3、Z4和Z5中的两个组成芳环或非芳环的一部分，
当在Z2、Z3或Z4中的一个表示氢原子的条件下，Z3、Z4或Z5中的至少一个表示基团Si(R)<sub>3</sub>，或者Z3、Z4和Z5中的两个组成芳环或非芳环的一部分，以及
当在Z3、Z4或Z5中的一个表示卤素的条件下，以及Z1和Z2表示氢原子时，Z3、Z4和Z5每个都表示选自溴或碘的卤素。
3／按照权利要求2的方法，其特征在于，Z1和Z2表示氢原子或烷基。
4／按照权利要求2或3的方法，其特征在于，Z3、Z4和Z5都表示溴。
5／按照权利要求2或3的方法，其特征在于，Z1和Z2每个都表示烷基，Z3、Z4和Z5每个都表示卤素。
6／按照权利要求2或3的方法，其特征在于，Z3、Z4和Z5中的两个组成芴基环的一部分。
7／按照权利要求2或3的方法，其特征在于，R<sub>7</sub>基团选自2，2，2-三溴乙氧羰基、2-三氯甲基-2-丙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基-乙氧羰基和芴基甲氧羰基。
8／按照权利要求1～7中之一的方法，其特征在于，通式3a的10-羟基塔三烷是通式2的10-脱乙酰基浆果赤霉素
其中R<sub>10</sub>是氢原子，R<sub>7</sub>如前面所定义。
9／按照权利要求1～7中之一的方法，其特征在于，用相对于通式3a的7，10-二羟基塔三烷为1～1．5当量的比2，2，2-三氯乙氧羰基位阻大的取代的烷氧羰基氯进行酯化。
10／按照权利要求1～9中之一的方法，其特征在于，随后通过如下的方法制备通式3c的7-(β-取代的烷氧羰氧基)-10-酰氧基塔三烷：
式中：
R<sub>1</sub>、R<sub>2</sub>、R<sub>4</sub>、R<sub>5</sub>、R<sub>6</sub>、R<sub>7</sub>和R<sub>14</sub>如前面所定义，以及
R<sub>10</sub>表示式O-CO-R的酰基，R如前面所定义，
该制备方法是，在环境温度下和剧烈的搅拌下，在吡啶和／或位阻取代的吡啶如4-吡咯烷-1-
基吡啶或二甲基氨基吡啶存在下，将在适当的溶剂中稀释的相应的酰氨缓慢地加入到如权利要求1～9中定义的通式3b的7-(β-取代的烷氧羰氧基)-10-羟基塔三烷衍生物中。
11／按照权利要求10的方法，其特征在于，R表示烷基，特别是( )基。
12／按照权利要求l～11中之一的方法，其特征在于，适当的溶剂是非羟基溶剂，特别是烷基卤化物，比如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。
13／按照权利要求1～12中之一的方法，其特征在于，在权利要求10中定义的通式3c的塔三烷，随后通过用适当的塔三烷侧链前体将13位的羟基酯化来用于半合成塔三烷，以得到通式3d的塔三烷衍生物
式中
R<sub>1</sub>、R<sub>2</sub>、R<sub>4</sub>、R<sub>5</sub>、R<sub>6</sub>、R<sub>7</sub>、R<sub>10</sub>和R<sub>14</sub>如前面所定义，以及
R<sub>13</sub>表示塔三烷的侧链前体基团，
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