(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811222305.1
(22)申请日 2018.10.19
(71)申请人 广州医科大学
地址 510180 广东省广州市越秀区东风西
路195号
(72)发明人 谢茂彬
(74)专利代理机构 广州三辰专利事务所(普通
合伙) 44227
代理人 范钦正
(51)Int.Cl.
C08J 3/075(2006.01)
C08L 5/08(2006.01)
C08B 37/08(2006.01)
A61K 9/06(2006.01)
A61K 47/36(2006.01)
(54)发明名称
方法
(57)摘要
本发明公开了一种可注射氧化透明质酸水
凝胶及其制备方法，属于生物医用材料技术领
域。该制备方法包括如下步骤：将浓度为1％(w/
v)透明质酸与浓度为2.67％(w/v)高碘酸钠在无
光条件下氧化反应24小时，得到混合物；将所述
混合物依次进行透析和冷冻干燥，得到氧化透明
质酸；将所述氧化透明质酸配制成浓度为6-12％
(w/v)氧化透明质酸；将所述浓度为6-12％(w/v)
氧化透明质酸与浓度为2-8％(w/v)乙二酸二酰
肼进行反应，得到氧化透明质酸水凝胶；所述高
碘酸钠与所述透明质酸的摩尔比为1:1。本发明
的制备方法操作简便、可重复性高；该新型水凝胶可以负载姜黄素、吲哚菁绿等药物，实现药物
的控制释放。权利要求书1页 说明书4页 附图5页CN 109627459 A 2019.04.16
C N 109627459
A
1.一种可注射氧化透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将浓度为1％(w/v)透明质酸与浓度为
2.67％(w/v)高碘酸钠在无光条件下氧化反应24小时，得到混合物；将所述混合物依次进行透析和冷冻干燥，得到氧化透明质酸；将所述氧化透明质酸配制成浓度为6-12％(w/v)氧化透明质酸；将所述浓度为6-12％(w/v)氧化透明质酸与浓度为2-8％(w/v)乙二酸二酰肼进行反应，得到氧化透明质酸水凝胶；所述高碘酸钠与所述透明质酸的摩尔比为1:1。
2.根据权利要求1所述的可注射氧化透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于，所述氧
化透明质酸的结构式如下所示：
3.根据权利要求1所述的可注射氧化透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于，所述透明质酸的分子量为80kDa -2000kDa。
4.根据权利要求1所述的可注射氧化透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于，所述氧化反应通过加入选择乙二醇终止氧化反应。
5.根据权利要求1所述的可注射氧化透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于，所述透析采用分子截留量为6000-8000的透析袋对所述混合物进行透析。
6.根据权利要求1所述的可注射氧化透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于，所述氧化透明质酸水凝胶的凝胶时间为5-60min。
7.根据权利要求1所述的可注射氧化透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于，所述氧化透明质酸水凝胶可作为药物缓释载体。
8.根据权利要求7所述的可注射氧化透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于，所述药物为姜黄素或吲哚菁绿。
9.一种氧化透明质酸水凝胶，由权利要求1-5任一项所述的制备方法得到。
权 利 要 求 书1/1页CN 109627459 A
一种可注射氧化透明质酸水凝胶及其制备方法
技术领域
[0001]本发明属于生物医用材料技术领域，特别涉及一种可注射氧化透明质酸水凝胶及其制备方法。
背景技术
[0002]癌症是严重影响全人类健康的疾病之一。根据世界卫生组织发布的《全球癌症报告》，预计到2035年将达到2,400万人。恶性胶质瘤(Gliomas)是最常见和最具破坏性的原发性脑肿瘤，占中枢神经系统肿瘤的80％左右。Gliomas是无法治愈的肿瘤疾病，患者的中期总生存率仅为15-19个月。目前，手术切除结合替莫唑胺辅助化疗，是Gliomas的最主要方案。然而，Gliomas呈弥漫浸润性生长，难以通过手术将其与正常脑组织完全隔离。化疗药物通过口服或者静脉注射方式给药在肿瘤局部难以富集，并且对正常器官和组织产生严重副作用。72-93％的Gliomas患者在接受放化疗后发生复发。因此，局部给药在可切除肿瘤的辅助化疗和防止复发方面，以及在不可切除肿瘤中用于延缓肿瘤生长、降低肿瘤转移几率方面展现出巨大的临床意义和应用前景。
[0003]无论是可切除或不可切除的肿瘤，局部缓释在术前控制、术后辅助化疗和消除都发挥重要作用，其主要优点是：药物与肿瘤直接接触，大幅提高药物在肿瘤细胞内的有效浓度；最大限度降低全身毒副作用；药物持续释放，无需频繁给药。1996年美国药监局批准使用一种可植入的载药晶圆(Wafer)复发的Gliomas，该Wafer由一种可降解的聚合物负载3.8％卡莫司汀组成。研究人员将该载药Wafer沿着Gliomas切除后的缺口边缘植入，增加了药物在残留肿瘤细胞中的浓度；这种直接给药方式提高了患者约2个月的中期存活率(11.9升至13.6个月)；在30个月的疗程观察中，降低了29％的死亡风险。而这种技术的主要缺陷在于药物扩散面积较小。另一种直接给药方式是导管介导的增强对流给药，通过正压输液注入化疗药物到脑组织的技术，这种技术扩大了化疗药物在脑组织中的分布面积；同时，给药速度也能
够精确调控。但是，这两种局部给药平台都缺乏组织粘附性，药物作用时间短，降低肿瘤效果。因此，需要构建新型的局部给药平台以期增加组织粘附性和药物作用时间。
[0004]水凝胶作为一种药物投递平台，已经被广泛应用于药物缓释和组织工程领域。注射型水凝胶可以克服传统局部给药平台的缺点，通过微创注射器植入病灶部位，减低了开创手术给患者带来的疼痛感及感染几率。透明质酸是人体细胞基质的重要成分，具有优良的生物相容性、生物降解性和酶响应特性。200610076650.X公开了一种用于脑损伤修复的透明质酸水凝胶制备方法，在碳二亚胺盐酸盐的介导下，用乙二酸二酰肼进行交联，但是该水凝胶并不具备可注射性。CN108084461A公开了一种自交联巯基化透明质酸-胶原复合水凝胶的制备方法，该复合水凝胶由巯基之间发生交联反应形成，同样缺乏可注射性而无法满足局部给药的需要。CN104140541A公开了一种可注射透明质酸水凝胶，该水凝胶通过三步化学方法合成而得，制备过程较为复杂。
发明内容
[0005]本发明的首要目的在于克服目前存在的技术缺陷，提供一种可注射氧化透明质酸水凝胶的制备方法。该方法快速、简便，可以避免现有局部给药平台需要开创手术注入体内病灶部位带来的不适感及高感染几率，提高药物在病灶部位的有效浓度，降低全身毒副作用。
[0006]本发明的另一目的在于提供由上述制备方法得到的可注射氧化透明质酸水凝胶。[0007]本发明的
目的通过下述技术方案实现：
[0008]一种可注射氧化透明质酸水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
[0009]将浓度为1％(w/v)透明质酸与浓度为2.67％(w/v)高碘酸钠在无光条件下氧化反应24小时，得到混合物；将所述混合物依次进行透析和冷冻干燥，得到氧化透明质酸；将所述氧化透明质酸配制成浓度为6-12％(w/v)氧化透明质酸；将所述浓度为6-12％(w/v)氧化透明质酸与浓度为2-8％(w/v)乙二酸二酰肼进行反应，得到氧化透明质酸水凝胶；所述高碘酸钠与所述透明质酸的摩尔比为1:1。
[0010]在其中的一个实施例中，所述氧化透明质酸的结构式如下所示：
[0011]
[0012]在其中的一个实施例中，所述透明质酸的分子量为80kDa-2000kDa。
[0013]在其中的一个实施例中，所述氧化反应通过加入选择乙二醇终止氧化反应。[0014]在其中的一个实施例中，所述透析采用分子截留量为6000-8000的透析袋对所述混合物进行透析；透析的目的是去除多余的盐离子，得到氧化透明质酸。
[0015]在其中的一个实施例中，所述氧化透明质酸水凝胶的凝胶时间为5-60min。[0016]在其中的一个实施例中，所述氧化透明质酸水凝胶可作为药物缓释载体。[0017]在其中的一个实施例中，所述药物优选为姜黄素或吲哚菁绿。
[0018]一种氧化透明质酸水凝胶，由上述制备方法得到。
[0019]制备得到的氧化透明质酸水凝胶具备多孔微结构，具备可注射性能和生物可降解性能。
[0020]本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
[0021]本发明制备氧化透明质酸水凝胶的方法操作简便、快捷、可重复性高；制备过程不涉及有毒化学试剂，绿环保，且凝胶时间可以进行调控。制备得到的氧化透明质酸水凝胶具备多孔微结构，具备可注射性能和生物可降解性能。
附图说明
[0022]图1为浓度为6％(w/v)氧化透明质酸水凝胶的光镜检测结果图；
[0023]图2为浓度为6％(w/v)氧化透明质酸水凝胶的扫描电镜检测结果图(放大倍数* 300)；
[0024]图3为浓度为6％(w/v)氧化透明质酸水凝胶的可注射性检测结果图；
[0025]图4为负载0.5％姜黄素的氧化透明质酸水凝胶的光镜检测结果图；
[0026]图5为负载0.5％姜黄素的氧化透明质酸水凝的扫描电镜检测结果图(放大倍数* 300)；
[0027]图6为负载0.5％姜黄素的氧化透明质酸水凝胶可注射性检测结果图；
[0028]图7为负载0.2％姜黄素的氧化透明质酸水凝胶(右)光镜检测结果图；
[0029]图8为负载0.2％吲哚菁绿的氧化透明质酸水凝胶光镜检测结果图；
[0030]图9为负载0.2％吲哚菁绿的氧化透明质酸水凝胶扫描电镜检测结果图(放大倍数*300)；
[0031]图10为负载0.2％吲哚菁绿的氧化透明质酸水凝胶可注射性检测结果图。
具体实施方式
[0032]下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。[0033]实施例1
[0034]一种可注射氧化透明质酸水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
[0035]将浓度为1％(w/v)透明质酸水(分子量为80kDa-2000kDa)溶液与浓度为2.67％(w/v)高碘酸钠水溶液在无光条件(黑暗、常温)下氧化反应24小时，向反应液中加入0.5ml 乙二醇终止氧化反应，得到混合物；将所述混合物依次进行透析(选择分子截留量为6000-8000的透析袋对混合物透析3天，每天至少换3次水。)和冷冻干燥，得到氧化透明质酸；将所述氧化透明质酸配制成浓度为6％(w/v)氧化透明质酸水溶液；将所述浓度为6％(w/v)氧化透明质酸水溶液与浓度为4％(w/v)乙二酸二酰肼进行反应，得到浓度为6％(w/v)氧化透明质酸水凝胶，其光镜检测结果图如图1所示；所述高碘酸钠与所述透明质酸的摩尔比为1:1。[0036]制备得到的氧化透明质酸水凝胶具备多孔微结构(如图2所示)，具备可注射性能(如图3所示)和生物可降解性能，其凝胶时间为5-60min。
[0037]实施例2
[0038]一种可注射氧化透明质酸水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
[0039]将浓度为1％(w/v)透明质酸水(分子量为80kDa-2000kDa)溶液与浓度为2.67％(w/v)高碘酸钠水溶
液在无光条件(黑暗、常温)下氧化反应24小时，向反应液中加入0.5ml 乙二醇终止氧化反应，得到混合物；将所述混合物依次进行透析(选择分子截留量为6000-8000的透析袋对混合物透析3天，每天至少换3次水。)和冷冻干燥，得到氧化透明质酸；将所述氧化透明质酸配制成浓度为12％(w/v)氧化透明质酸水溶液；将所述浓度为12％(w/v)氧化透明质酸水溶液与浓度为4％(w/v)乙二酸二酰肼进行反应，得到浓度为12％(w/v)氧化透明质酸水凝胶；所述高碘酸钠与所述透明质酸的摩尔比为1:1。
[0040]制备得到的氧化透明质酸水凝胶具备多孔微结构，具备可注射性能和生物可降解性能，其凝胶时间为5-60min。
[0041]实施例3
[0042]一种可注射氧化透明质酸水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
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