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齐鲁制药与四环制药围绕桂哌齐特药物的系列专利纠纷备受⾏业关注。 针对四环制药获得第⼗九届专利⾦奖的名为“⼀种安全性⾼的桂哌齐特药⽤组合物及其制备⽅法和其应⽤”的第201110006357.7号发明专利（下称“357专利”），北京知识产权法院经审判委员会讨论决定，作出（2016）京73⾏初6067号⾏政判决，不认可357专利的实施例5、6、7的实验数据和技术效果的真实性、客观性，以357专利公开不充分和不具有创造性为由撤销复审委做出的第29876号⽆效宣告请求审查决定；责令复审委重新作出审查决定。 此前，北京市⾼级⼈民法院于2018年12⽉24⽇作出⼆审判决，对于名为“桂哌齐特氮氧化物、其制备⽅法和⽤途”的第200910176994.1号发明专利（下
称“994专利”）的专利杀⾍活性实验数据的真实性不予认可，撤销了被诉决定。值得注意的是，994专利的杀⾍活性实验数据亦为357号专利实施例16的实验数据。
⾄此，四环制药357号⾦奖专利的实施例5、6、7、16的数据真实性均获得⼈民法院的否定评价。
北京知识产权法院（2016）京73⾏初6067号⾏政判决对实验数据的技术分析、药品专利涉及公共利益的考量和原始实验数据的重要性展开了详细论述。现将法院对于上述争议焦点的裁判观点整理如下，⽂末附判决全⽂。
⼀、本专利说明书是否符合专利法第⼆⼗六第三款的规定
（⼀）关于实施例5
表1、桂哌齐特及其氮氧化物的LD50值
…本专利说明书实施例5的记载仍然⾄少存在以下⼏个容易引发本领域技术⼈员合理质疑的地⽅：
（1）未说明试验动物是否分组以及具体的分组情况；
（2）仅记载了通过动物尾静脉注射桂哌齐特氮氧化物，⽽未记载作为对照的桂哌齐特的给药⽅式；
（3）仅记载了给药体积，⽽未记载具体的给药浓度。再次情况下，亦未说明LD50值的计算⽅法；
（4）“每天给药⼀次”的记载于LD50的定义明显冲突，因为本领域技术⼈员公知，LD50是指试验动物在⼀次接触或24⼩时内多次接触某⼀化学物质后，在14天内有半数试验动物死亡所使⽤的剂量。
（⼆）关于实施例6
实施例6是“桂哌齐特中相关物质对⼩⿏⽩细胞和粒细胞的影响”。
上述记载⾄少存在两个容易引发本领域技术⼈员合理质疑的地⽅：
（1）实施例6中桂哌齐特氮氧化物的中、⾼剂量分别为16mg/kg和326mg/kg，均超过了实施例5中计算的得到的LD50值（11mg/kg）。本领域技术⼈员公知，测定LD50值⼀⽅⾯是⽤于评价药物的安全性，另⼀⽅⾯也是为后续所涉及的药效等相关研究提供剂量参考，故在实施例5已经给出LD50是为11mg/kg 的情况下，实施例6却仍然⾼于该LD50值选择了给药剂量；
（2）在连续给药4周的情况下，中、⾼计量组桂哌齐特氮氧化物在⼩⿏体内的含量应以答复超过LD50值，但实验中并未报告有⼩⿏死亡的情况，也未对此作出解释。
（三）关于实施例7
实施例7是“桂哌齐特及其组合物对⼩⿏⽩细胞和粒细胞的影响”。
将实施例7的数据与实施例6的数据进⾏⽐较后可以发现，在给药剂量明显不同的情况下，上述数据中⾄少存在两个明显不合理之处：
（1）实施例7中表4有关桂哌齐特（32mg/kg）的数据与实施例6表2中桂哌齐特中剂量组（156mg/kg）（第1⾏）数据完全⼀致。
（2）实施例7中表5有关桂哌齐特（32mg/kg）与实施例6中表3有关1-（3,4,5-三甲氧基⾁桂酰基）哌嗪中剂量组（16mg/kg）数据完全⼀致。
对于实施例5-7中的上述问题，四环公司解释称，该三个实施例属于不同的实验项⽬，实验⽬的和实验条件均不相同，每项实验也都各⾃设有实验内对照组，所得到的数据与各⾃对照组进⾏⽐较才有意义，将不同实验之间的数据进⾏横向⽐较意义不⼤。⽽且，LD50值不是精确的测定值，是概率意义上的统计学估算值，其绝对值因波动太⼤并⽆定量参考价值。实施例6中的给药剂量是根据⼈⽤临床剂量换算所得（具体换算⽅法如下图所⽰），是为了寻引起不良反应的原因，⽽⾮在常规意义上观察药物疗效，且将桂哌齐特氮氧化物设计成较⾼剂量是为了能够更快更充分地观察到期产⽣的毒性，以便指引后续实施
例7的研究。本专利的技术效果也已经被临床实践充分证明，由于桂哌齐特氮氧化物会引起⾎液毒性，故已将其纳⼊桂哌齐特注射液的质量标准进⾏控制，并提⾼了药品的安全性。对于原告指出的实施例6和实施例7中部分实验数据完全⼀致的情况，第三⼈表⽰认可，但解释称是由于在数据录⼊时粘贴错误所致。
结合在案证据情况，本院认为四环公司的上述解释难以成⽴，原因在于：
⾸先，实施例5、6、7之间存在关联。根据本专利说明书的记载可知，…并证实桂哌齐特氮氧化物会产⽣⽩细胞减少、粒细胞缺乏等不良反应，因此可以通过控制桂哌齐特氮氧化物的含量，解决桂哌齐特药物长期以来导致⾎液系统不良反应的问题，提⾼⽤药的安全性。这是本专利的发明点，实施例5-7即为证
实该发明点的实验基础。从实验设计看，实施例5⽤于证明桂哌齐特氮氧化物具有毒性，并计算得到了桂哌齐特氮氧化物的LD50值；实施例6⽤于证明是桂哌齐特氮氧化物，⽽⾮桂哌齐特中的其他物质，产⽣了降低⽩细胞、影响粒细胞⽣成和分化的毒副作⽤；实施例7⽤于探明桂哌齐特氮氧化物在桂哌齐特药物组合物中的安全含量范围。上述实验设计的确各有侧重，但对于本领域技术⼈员⽽⾔，当看到在说明书中顺序排列且在实验动物、给药⽅式、给药体积、给药时间等⽅⾯相同或相近的实施例5、6、7后，通常会认为该三个实施例之间存在⼀定关联。虽然每⼀个实施例都是从不同⾓度开展安全性实验，但归根结底都是要证明同⼀个问题，即桂哌齐特氮氧化物具有毒副作⽤，所以实施例5、6、7中的毒性数据不应⾃相⽭盾，⽽应是互相⽀持，相互间存在关联，唯此才有助于理解本专利技术⽅案。事实上，被诉决定也认为“以上实验设计环环相扣”，作为专利权⼈的第三⼈在解释本专利的实验数据问题时，也⾃认实施例6是为了指引后续实施例7的研究。因此，第三⼈有关实施例5、6、7属于不同实验项⽬，将其数据进⾏横向⽐较意义不⼤的主张不能成⽴，本院不予⽀持。
其次，即使LD50值具有波动性，也不意味着实施例5中的LD50值仅孤⽴存在于该实施例中⽽对后续研究没有定量参考价值。…因为本专利要解决的问题就是发现桂哌齐特药物组合物中的毒副作⽤来源并加以控制，故在实施例5已经通过动物试验得到桂哌齐特氮氧化物LD50值的情况下，后续的相关实验或者会在剂量设计时予以⽐照参考，或者得出的实验结果也不应与该LD50值明显冲突。…此外，原告在⽆效阶段提交的证据14也能从侧⾯强化上述质疑，原因就在于证据14中的试验动物、给药⽅式、给药体积均与
实施例5相同，但给药时间更长（为4周），给药剂量更⼤，甚⾄达到了825 mg/kg的⾼剂量⽔平，却也同样未报告有⼩⿏死亡的情况。综上，原告对实施例5中LD50值的质疑具有合理性，第三⼈仅以LD50值属于波动性较⼤的统计学估算值为由，主张实施例5中的LD50值缺乏定量参考价值，尚⽋缺⾜够的说服⼒。⽽且即便该数值存在波动性，也可通过多次重复实验等⽅式予以调整修正，进⽽得到后续研究所需并具有参考指导意义的LD50数值，故对第三⼈有关LD50值的主张，本院不予⽀持。
最后，第三⼈对实施例6中给药剂量的解释仍然⽆法消除上述质疑。…⼀⽅⾯，第三⼈的上述解释和剂量换算⽅法没有记载在本专利说明书中，公众⽆从知晓，⽽只能通过说明书公开的内容去理解本专利的技术⽅案，本领域技术⼈员也只能根据说明书的记载，去实施本专利的技术⽅案。虽然专利权⼈⽆需在说明书中事⽆巨细地记载技术⽅案的⽅⽅⾯⾯，但对于⼀些关键的或者可能引发合理质疑的内容，说明书中仍有必要予以记载或者做必要澄清，否则很可能会引发对专利技术⽅案能否实施，能否产⽣其所声称技术效果的质疑；另⼀⽅⾯，第三⼈的上述解释和剂量换算也仍然存在错误和不清楚之处。…。因此，第三⼈对实施例6中给药剂量的解释同样缺乏说服⼒，本院不予⽀持。
综上所述，本专利说明书实施例5-7中存在着上述⼀系列问题，尤其是实施例6和实施例7中还出现了在给药剂量明显不同时却得到完全⼀致实验数据的情况。尽管如此，第三⼈仍然主张说明书中的实验数据可以在整体上证明本专利能够取得其所声称的技术效果。对此本院认为，如果忽略前已提及的数据问题，⽽是基于本专利说明书中的其余数据，并综合考虑实施例5-7各⾃的实验设计及其所试图证明的内容，
仅仅从数据本⾝出发，的确可以推导得出桂哌齐特氮氧化物具有毒副作⽤，并发现其在桂哌齐特药物组合物中的安全含量范围。从专利授权审查的⾓度⽽⾔，由于审查员不可能去重复说明书中的每⼀个实验，故基于对专利⽂献所记载内容的善意推定，在上述实验数据基础上授予专利权复核专利授权审查实际。
但在原告请求宣告本专利⽆效并着重提出说明书中的实验数据问题后，⾯对着前述实施例5-7中的⼀系列问题，本院显然已经不能仅仅停留于审查相关实验数据在整体上以及从数据本⾝是否能够⽀撑相关技术效果的层⾯，因为此时判断说明书是否公开充分所依据的案件事实已经相较于之前的授权程序有所不同。同时考虑到本案所涉专利为药品专利，与公共健康直接相关，故应当审慎地对说明书是否公开充分的问题予以重新审视：⾸先，对于药品专利权⼈⽽⾔，其取得的是药品领域的合法垄断，故对于专利技术⽅案相关的实验数据，⼀⽅⾯应当在说明书中充分公开，另⼀⽅⾯也应在公开时慎之⼜慎确保准确。这是“以公开换保护”的专利法基本原则在药品领域的具体体现，必要时，司法裁判也应在此⽅⾯做出积极引导。否则，不充分、不准确的实验数据以及在此基础上得出的实验结论，并不能有效证明专利技术⽅案已经解决了相关技术问题，相反还可能将药物研发引向错误的⽅向，这是需要保持警惕的；其次，即使本领域技术⼈员能够根据说明书的记载实施本专利的相关技术⽅案，但应当充分公开的内容并不仅限于技术⽅案，还应包括⽤于证明相关技术⽅案能够解决技术问题、达到技术效果的实验数据。尤其是针对本案情形，考虑到桂哌齐特药物长期以来存在着较⼤的临床毒副作⽤，曾经因此出现过药品上市⼜
退市的情况，⽽本专利所声称的对现有技术的贡献恰恰就在于对该毒副作⽤成因的发现与控制，那么说明书中记载的与之相关的效果实验数据就应当达到使本领域技术⼈员能够据此⽽确信的程度，也即确认桂哌齐特药物长期以来存在的⽤药安全性问题因为本专利真正得到了解决。然⽽，实施例5-7中却存在前述的⼀系列问题，这就不免会使本领域技术⼈员对说明书中所记载技术⽅案、技术效果的真实性、客观性产⽣合理质疑，⽆法确认本专利技术⽅案能够达到其所声称的技术效果并解决相应的技术问题，因⽽也不能认为本专利说明书已经满⾜了充分公开的要求。
⾯对上述质疑，作为专利权⼈的第三⼈可以提交原始的实验记录，对相关情况予以说明，例如实施例5的实验操作过程以及LD50的计算⽅式、实施例6和7中完全⼀致的实验数据确系因粘贴错误所致等等。⽽且对于制药企业⽽⾔，与药品相关的原始实验数据的重要性⽏庸多⾔，制药企业也理应注意留存并严加妥善保管。但⾃本案专利⽆效纠纷发⽣⾄⼀审⾏政诉讼开庭审理之时已近三年，在原告⼀直将实施例5-7中的实验数据问题作为最重要的⽆效事由的情况下，第三⼈却始终⽆法提交原始实验数据，也⽆法对此给出恰当解释，这更进⼀步增强了上述质疑的合理性。另外本院还要进⼀步指出的是，即使第三⼈能够提交原始实验数据对实施例5-7中的相关问题进⾏解释和说明，但专利⽂本中的瑕疵或不当之处已经在授权后基本固定，包括本领域技术⼈员在内的社会公众也只能从本专利公⽰的⽂本出发进⾏理解并作出判断，…他们在获知专利信息的同时，也承担了信息失真的风险，⽽努⼒避免这些风险原本就是专利权⼈在取得专利合法垄断时所应付出的对价。因此从这个⾓度⽽⾔，专利权的对世性和专利⽂本的公⽰性
也要求专利权⼈在撰写专利⽂本时务必严谨、准确，否则由于专利⽂本撰写失当⽽产⽣的不利法律后果，只能由专利权⼈⾃⾏承担。
⼆、本专利权利要求1-6、8、10是否符合专利法第⼆⼗⼆条第⼆款的规定
本专利权利要求1中“所述药物组合物含有桂哌齐特或其药学上可接受的盐和含量不⾼于0.5%的式III所⽰结构化合物”，从字⾯理解，“不⾼于”是对含量上限的限定，这当然包括为0的情形。
在此情况下，对于权利要求1的技术⽅案，还需结合本专利的发明⽬的，从整体上进⾏理解。如前所述，本专利记载的发明点在于通过控制桂哌齐特氮氧化物的含量，解决桂哌齐特的⽤药安全性问题，这也应当是理解本专利技术⽅案的出发点。⽽桂哌齐特氮氧化物是桂哌齐特药物组合物中的⼀种杂质，对该组合物发挥药效并不产⽣任何积极效果。…本专利真正关⼼的，是作为杂质的组分B也就是桂哌齐特氮氧化物的“含量不⾼于0.5%”，所以桂哌齐特氮氧化物并⾮是该药物组合物中的必须组分。相反，基于本专利的发明⽬的以及药品制备上的质量追求，将杂质含量控制到尽可能低的程度，甚⾄彻底去除杂质显然是更符合发明⽬的的优选。事实上，本专利说明书实施例15中的表6也表明，部分药物组合物在⼀定时间段内并不存在桂哌齐特氮氧化物，即桂哌齐特氮氧化物在本专利药物组合物中的含量可以为0。因此，基于权利要求1对组分B的进⼀步限定以及组分B在本专利药物组合物中的特殊校⾊，并通过对专利整体技术⽅案的全⾯理解，应当认为权利要求1包含桂哌齐特氮氧化物含量为0的情形。
尽管本院认可权利要求1包含桂哌齐特氮氧化物含量为0的情形，但本院并不同意原告基于此提出的权利要求1不具备新颖性的主张。...结合本专利的整体技术⽅案进⾏理解，该特征实质上包含了两个要素，即“杂质（桂哌齐特氮氧化物）含量（不⾼于0.5%）”，⼆者共同构成了本专利的发明点。针对本案情形，抛开“杂质”谈“含量”或者抛开“含量”谈“杂质”，都是没有意义的。⽽且，该特征重在对杂质的含量上限进⾏限定，即便是杂质含量为0的情形，也只是该限定含量上限技术特征的⼀种情形。因此，在证据1-5中的任何⼀篇均未公开桂哌齐特氮氧化物，进⽽也不可能公开桂哌齐特氮氧化物的具体含量，且证据1-5所解决的技术问题、达到的技术效果均不同于本专利权利要求1的情况下，不能认为其已经公开了与权利要求1相同或实质相同的技术⽅案，权利要求1具备新颖性。
三、本专利是否符合专利法第⼆⼗⼆条第三款的规定
本院认为，…证据1-5中的任何⼀篇均未公开桂哌齐特氮氧化物及其含量，故本专利权利要求1与证据1-5中任⼀篇的区别⾄少包括桂哌齐特氮氧化物及其含量限定。因此，原告有关区别特征的主张不能成⽴。
…本案中，被诉决定认定本专利权利要求1具备创造性的逻辑前提在于“桂哌齐特氮氧化物及其含量限定”这⼀区别特征能够达到降低桂哌齐特药物毒副作⽤、提⾼⽤药安全性的技术效果，但本院在有关说明书是否公开充分的部分已经明确指出，本专利说明书的记载⽆法使本领域技术⼈员确认该区别特征能够达到上述技术效果，因此被诉决定基于该技术效果所确定的发明实际解决的技术问题，以及由此出发⽽得到的创造性结论均有不妥，本院不予⽀持。
第994号专利⽆效⾏政案⼆审判决
（2018）京⾏终2962号
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