(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.07.30
C N 103948560
A (21)申请号 201410162639.X
(22)申请日 2014.04.22
A61K 9/36(2006.01)
A61K 9/32(2006.01)
A61K 9/20(2006.01)
A61K 31/55(2006.01)
A61K 47/38(2006.01)
A61K 47/32(2006.01)
A61P 25/08(2006.01)
A61P 25/02(2006.01)A61P 25/24(2006.01)A61P 7/12(2006.01)
(71)申请人青岛市中心医院
地址266000 山东省青岛市市北区四流南路
127号
(72)发明人宁铁英 李敏 赵明媚
(74)专利代理机构北京众合诚成知识产权代理
有限公司 11246
代理人龚燮英
(54)发明名称
(57)摘要
本发明属于药物制剂领域，涉及一种卡马西
40％～80％，粘合剂1％～10％，稳定剂1％～
5％，润滑剂5％～20％。本发明还提供了所述卡
马西平片剂的制备方法。本发明采用的卡马西平
原料经过粉碎，成型性好，物理强度好，采用普通
的湿法制粒方法就可制备，制备简易，具有成本低
的特点。本发明卡马西平片剂具有非常好的体外
溶出度，片剂中卡马西平药物含量高，应用辅料
少，使用非常方便，采用普通湿法制粒，制备简易，
具有成本低的特点。(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书6页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书6页(10)申请公布号CN 103948560 A
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1.一种卡马西平片剂，其中所述片剂主要由下述重量百分比的原料经湿法制粒得到：卡马西平20％，低取代羟丙基纤维素40％～80％，粘合剂1％～10％，稳定剂1％～5％，润滑剂5％～20％。
2.根据权利要求1所述的卡马西平片剂，其中，所述的粘合剂选自聚维酮、聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K60、聚维酮K90、聚维酮K120、乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的卡马西平片剂，其中，所述的稳定剂为泊洛沙姆、甘油聚乙二醇蓖麻油、甘油聚乙二醇氢化蓖麻油(RH40、RH60)中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的卡马西平片剂，其中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的卡马西平片剂，其中，所述的卡马西平片剂在未包衣前的脆碎度不大于0.3％。
6.根据权利要求1所述的卡马西平片剂，其中，所述的卡马西平片剂还包括胃溶性包衣材料，选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮。
7.根据权利要求1-6任一项所述的卡马西平片剂，其中，所述片剂包含如下组分：卡马西平 200g
低取代羟丙纤维素 500g
羟丙纤维素 20g
聚维酮K15 20g
泊洛沙姆 10g
甘油聚乙二醇蓖麻油 10g
硬脂酸镁 50g
制成 1000片。
8.一种权利要求1-7任一项所述的卡马西平片剂的制备方法，其中，所述的制备方法包括：取粘合剂，加乙醇溶解，制成5％～25％的溶液；另取卡马西平，粉碎，使粒度符合要求，与稳定剂和低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入粘合剂乙醇溶液制成软材，过10目～20目，于45℃～65℃干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，或包薄膜衣，即得。权 利 要 求 书CN 103948560 A
一种卡马西平片及其制备方法
发明领域
[0001] 本发明涉及一种癫痫的药物制剂及其制备方法，属于神经外科类疾病用药，具体涉及一种卡马西平片及其制备方法。 [0002] 发明背景
[0003] 卡马西平具有抗惊厥和三叉神经痛的药理作用，在临床上用于：1、癫痫，对复杂部分性发作，继发性癫痫最有效，对原发性大发作，单纯部分发作和混合型癫痫也有效；2、缓解三叉神经痛和舌咽神经痛，预防或双向性躁狂抑郁症，中枢性部分性尿崩症。[0004] 癫痫是最常见的中枢神经系统疾患之一，发病率甚至高于早老性痴呆，且可在任何时间发作。在美国，罹患癫痫者约有230万例，估计每年新增6.1万例。我国报道的癫痫发病率约为人口的25.3/10万，并且每年新增近30万例，因此癫痫病在我国也是一种常见病、多发病。卡马西平对于复杂性症状(精神运动性，颞叶)的部分性癫痫发作、全身性强直性阵挛性癫痫发作以及上述的混合型癫痫发作具有很好的疗效。为了适应卡马西平的临床需要，除了片剂和胶囊常规剂型外，研究人员结合癫痫病发病的特点，开发了口腔速崩片、咀嚼片、咀嚼分散片(chewable dispersible tablets)、肠溶软胶囊以及缓、控释制剂。美国Novartis pharmaceuticals公司开发了卡马西平缓释片，规格：100mg、200mg、400mg；专利号为5284662，过期为02/08/11，但 未在我国申请专利，国内SFDA也批准了数家研制的卡马西平制剂，规格为200mg。
[0005] 研究者在发表于11月的《神经病学》(NeurOlOgy2006；67:1872-1875.)杂志上的一项研究结果支持卡马西平单药早期癫痫症和单次发作的有效性。Marson博士及其同事评估了卡马西平早期癫痫症和单次发作的功效。至少有1次自发性癫痫发作患者被随机分配接受即刻或延期。在次级分析中，对立即开始卡马西平和延期的患者进行了比较。结果包括从随机化至首次发作，从发作至1年缓解和从发作至2年缓解的时间。
[0006] 在主要分析队列中，406例受试者被随机分配接受卡马西平。在这些患者中，210例被指定接受即刻，196例接受延期。
[0007] 主要分析和次级分析都显示，卡马西平对至首次发作的时间以及至1和2年缓解的时间都有显著影响。
[0008] Marson博士的研究组总结说，MESS数据为卡马西平单药癫痫提供了支持性证据。
[0009] 卡马西平目前已在多个国家和地区上市，上市剂型有片剂等，其中片剂由于服用和携带方便而被广泛使用。
[0010] 本发明提供一种卡马西平含量高、物理强度好、体外溶出快、制备简易的卡马西平片。为患者提
供了另一种用药选择。
发明内容
[0011] 本发明的目的首先在于提供一种可以用普通湿法制粒方法制备、卡马西平含量
高、物理強度好、溶出快速的卡马西平片剂，第二个目的是提供所述卡马西平片剂的制备方法。
[0012] 一方面，本发明提供一种卡马西平片剂，其中所述片剂主要由下述重量百分比的原料经湿法制粒得到：卡马西平20％，低取代羟丙基纤维素40％～80％，粘合剂1％～10％，稳定剂1％～5％，润滑剂5％～20％。
[0013] 在其中一些实施方案，本发明所述的卡马西平片剂，其中，所述的粘合剂选自聚维酮、聚维酮K15、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K60、聚维酮K90、聚维酮K120、乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种。
[0014] 在其中一些实施方案，本发明所述的卡马西平片剂，其中，所述的稳定剂为泊洛沙姆、甘油聚乙二醇蓖麻油、甘油聚乙二醇氢化蓖麻油(RH40、RH60)中的一种或多种。[0015] 在其中一些实施方案，本发明所述的卡马西平片剂，其中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。
[0016] 在其中一些实施方案，本发明所述的卡马西平片剂，其中，所述的卡马西平片剂在未包衣前的脆碎度不大于0.3％。
[0017] 在其中一些实施方案，本发明所述的卡马西平片剂，其中，所述的卡马西平片剂还包括胃溶性包衣材料，选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮。
[0018] 在另一些实施方案，本发明所述的卡马西平片剂，其中，所述片剂包含如下组分：[0019] 卡马西平 200g
[0020] 低取代羟丙纤维素 500g
[0021] 羟丙纤维素 20g
[0022] 聚维酮K15 20g
[0023] 泊洛沙姆 10g
[0024] 甘油聚乙二醇蓖麻油 10g
[0025] 硬脂酸镁 50g
[0026] 制成 1000片。
[0027] 另一方面，本发明提供一种本发明所述的卡马西平片剂的制备方法，其中，所述的制备方法包括：取粘合剂，加乙醇溶解，制成5％～25％的溶液；另取卡马西平，粉碎，使粒度符合要求，与稳定剂和低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入粘合剂乙醇溶液制成软材，过10目～20目，于45℃～65℃干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，或包薄膜衣，即得。[0028] 与现有技术相比，本发明具有以下优点：
[0029] 本发明采用的卡马西平原料经过粉碎，片剂成型性好、物理強度好，并可采用普通的湿法制粒方法就可制备，制备简易，具有成本低的特点。
[0030] 本发明卡马西平片剂具有非常好的体外溶出度，片剂中卡马西平药物片剂质量稳定，使用非常方便。
[0031] 本发明所述的赋形剂包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲
基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
[0032] 本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商，包括FMCCorporation制造的Avicel PH101、Avicel PH102、Avicel PH103、Avicel PH105和Avicel PH200。
[0033] 本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种，比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙(CMCCalcium)。在一种实施方案中，崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-di-sol”获得。
[0034] 本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫
酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。
[0035] 本发明还可以任选将抗氧化剂加入到制剂中，从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物，L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。在一种实施方案中，抗氧化剂为BHT或者BHA。[0036] 本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜，该混合物中含有二氧化钛和/或其它着剂，比如氧化铁、染料和淀；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化钛和/或其它着剂，比如氧化铁、染料和淀；或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为Colorcon提供的为配制粉末混合物的
[0037] 本发明还可以加入甜味剂和/或增香剂。
具体实施方式
[0038] 以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
[0039] 在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量単位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
[0040] 实施例1
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