(10)申请公布号
(43)申请公布日 (21)申请号 201380030648.7
(22)申请日 2013.03.15
1206599.1 2012.04.13 GB
A61K 35/741(2015.01)
A61K 35/747(2015.01)
A61K 8/99(2006.01)
A61P 31/04(2006.01)A61P 17/00(2006.01)
(71)申请人曼彻斯特大学
地址英国曼彻斯特市
(72)发明人凯瑟琳·奥尼尔 安德鲁·麦克贝恩
(74)专利代理机构北京中博世达专利商标代理
有限公司 11274
代理人
申健
(54)发明名称
益生菌
(57)摘要
本发明提供了用于医疗方法或美容方法
中的益生菌及其溶菌产物。研究了在包括皮
复的方法。(30)优先权数据
(85)PCT国际申请进入国家阶段日
2014.12.10
(86)PCT国际申请的申请数据
PCT/GB2013/050646 2013.03.15
(87)PCT国际申请的公布数据
WO2013/153358 EN 2013.10.17(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页 说明书33页 附图15页
(10)申请公布号CN 104582712 A (43)申请公布日2015.04.29
C N 104582712
A
1.一种用于方法中的益生菌或其溶菌产物，其中，所述益生菌为鼠李糖乳杆菌菌株、罗伊氏乳杆菌菌株或长双歧杆菌菌株。 2.根据权利要求1所述的用于方法中的益生菌或其溶菌产物，其中，所述方法涉及皮肤屏障的修复和再生。
3.根据权利要求1或2所述的用于方法中的益生菌或其溶菌产物，其中，所述益生菌为鼠李糖乳杆菌GG。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用于方法中的益生菌或其溶菌产物，其中，所述益生菌用于皮肤在损伤后的修复或再生。
5.根据权利要求1-3任一项所述的用于方法中的益生菌或其溶菌产物，其中，所述方法用于伤口愈合、烧伤、牛皮癣、鱼鳞癣、皮肤炎、粉刺(包括化脓性汗腺炎)、尿布疹、阿瑟顿氏综合征、光化性角质病、真菌性皮肤病、皮肤真菌病或外胚层发育不良。
6.根据权利要求1-5任一项所述的用于方法中的益生菌或其溶菌产物，其中，所述方法涉及将所述益生菌或其溶菌产物给药至中的患者皮肤。
7.根据权利要求1所述的用于方法中的益生菌或其溶菌产物，其中，所述益生菌为鼠李糖乳杆菌GG，且所述方法涉及感染的或预防。
8.根据权利要求7所述的用于方法中的益生菌或其溶菌产物，其中，所述感染包括细菌感染。
9.根据权利要求7或8所述的用于方法中的益生菌或其溶菌产物，其中，所述细菌感染为葡萄球菌感染，优选为金黄葡萄球菌感染。
10.根据权利要求7至9任一项所述的用于方法中的益生菌或其溶菌产物，其中，所述感染为皮肤感染。
11.根据前述任一项权利要求所述的供使用的益生菌，其中，所述益生菌与不同菌株的益生菌或它们的溶菌产物共同给药。
12.根据前述任一项权利要求所述的用于方法中的益生菌或其溶菌产物，其中，所述方法涉及鼠李糖乳杆菌菌株或其溶菌产物中的一种、罗伊氏乳杆菌菌株或其溶菌产物中的一种、或长双歧杆菌菌株或其溶菌产物中的一种与至少另一种所述菌株或溶菌产物的共同给药。
13.一种美容方法，所述美容方法包括将鼠李糖乳杆菌益生菌菌株或其溶菌产物、和/或罗伊氏乳杆菌益生菌菌株或其溶菌产物、和/或长双歧杆菌益生菌菌株或其溶菌产物给药至受试者。
14.根据权利要求13所述的美容方法，其中，所述鼠李糖乳杆菌益生菌菌株为鼠李糖乳杆菌GG。
15.根据权利要求13或14所述的美容方法，其中，将所述益生菌或其溶菌产物给药至所述受试者的皮肤。
16.一种美容组合物，所述美容组合物包括鼠李糖乳杆菌益生菌菌株或其溶菌产物、和/或罗伊氏乳杆菌益生菌菌株或其溶菌产物、和/或长双歧杆菌益生菌菌株或其溶菌产物。
17.根据权利要求16所述的美容组合物，其中，所述鼠李糖乳杆菌益生菌菌株为鼠李糖乳杆菌GG。
18.一种药用组合物，所述药用组合物包括鼠李糖乳杆菌GG或其溶菌产物。
19.根据权利要求18所述的药用组合物，进一步包括非鼠李糖乳杆菌菌株的益生菌或其溶菌产物，其中，优选地，所述非鼠李糖乳杆菌菌株的益生菌为罗伊氏乳杆菌菌株。
20.一种鼠李糖乳杆菌GG的溶菌产物。
21.一种组合物，所述组合物被调配用于给药至皮肤，并且所述组合物包括鼠李糖乳杆菌GG和/或鼠李糖乳杆菌菌株和/或罗伊氏乳杆菌菌株、和/或长双歧杆菌菌株，或至少一种或多种所述菌株的溶菌产物。
22.一种抑菌组合物，所述抑菌组合物包括鼠李糖乳杆菌GG或其溶菌产物。
益生菌
技术领域
[0001] 本发明涉及益生菌，尤其是，当然也不排除，涉及益生菌及其溶菌产物的医疗应用和美容应用。
背景技术
[0002] 人类生存与多种微生物息息相关。到目前为止，肠道中的定殖量是最大的且肠道微生物已示出在包括营养封存的正常生理(3)和正常免疫反应的发展(22)中具有多重作用。
[0003] 正常肠道微生物中都是所谓的益生菌。这些益生菌的消化已示出防止或如抗生素相关性腹泻(47)和炎症性肠病(42)的胃肠道紊乱。这些作用潜在的机理大部分是未知的。然而，研究已显示益生菌能够通过病原体抑制肠道的定殖。体外研究已显示益生菌利用多种机理抑制包括直接竞争上皮细胞上结合位点的(12)和与病原菌竞争营养物的病原体。益生菌微生物还能够产生抑制物，如可以杀死或限制病原体生长的如拟杆菌(13)和有机酸(25)。所选的如植物乳杆菌(L.plantarum)299v的益生菌已示出通过上皮细胞上调粘液分泌从而防止病原体攻击(33)。益生菌还可以产生允许益生菌附着的同时抑制病原菌附着到细胞的生物表面活性剂(43)。
[0004] 与肠道相比，很少知道有关皮肤微生物落和上皮之间的正常相互作用。近期研究显示皮肤共生体也能够通过病原菌限制皮肤的定殖(48)。研究还显示某些皮肤疾病(如痤疮和过敏性皮肤炎)可能与正常微生物落的失调有关(4，6，8)。因此，皮肤微生物落可以使用特定皮肤共生体调节以促进健康或抑制疾病的想法已经得到一些关注(30，31)。然而，所述皮肤共生菌在某些情况下还可以是病原菌(16)。
相比之下，益生菌一般被视为是安全的(GRAS)，因此如果这些细菌具有价值，就能够潜在地被局部使用(17)。目前为止，这一领域中有限数量的研究表明当传统益生菌使用在皮肤上时可具有重要价值。例如，长双歧杆菌(B.longum reuter)溶菌产物的局部应用已示出诱导“反应型皮肤”的临床改善。反应型皮肤对于如大气环境的物理变化及如与局部应用产物一起的化学变化更为敏感。长双歧杆菌(B.longum reuter)溶菌产物在志愿者皮肤上的应用已示出在胶带剥离(tape stripping)后，敏感降低，经表皮水分流失(TEWL)减少。附加地，溶菌产物在离体皮肤上的应用示出减少如血管舒张、水肿和α肿瘤坏死因子释放的炎症信号(20)。植物乳杆菌的局部应用也已证明在烧伤小鼠模型中提升组织修复及人体中慢性下肢溃疡和烧伤中的预防感染(40，41，46)。然而，一般来说，这些作用下的潜在机理是未知的。
[0005] 金黄葡萄球菌(staphyococcus aureus)是体内的潮湿、温暖区域皮肤，如腹股沟、腋下和鼻前孔中的主要瞬时定殖者。高达60％的人为间歇性携带者，而20％的人可能是稳定定殖的(28)。虽然正常携带是无症状的，但金黄葡萄球菌可以入侵组织(例如，通过破损皮肤)，这会导致由相对较小的脓包病和烫伤样皮肤综合征至如败血症的危及生命的疾病(29)。此外，金黄葡萄球菌感染通常是如过敏性皮肤炎的情形下的皮肤中的并发现象(27)。
[0006] 紧密连接(TJ)是密封相邻上皮细胞之间的旁路空间并限制通过这一路径运输至小的、亲水分子和离子的多蛋白复合物(55)。跨上皮电阻(TEER)是TJ功能的衡量标准(56,57)。TJ功能经常表现为复合物中涉及的特定蛋白的表达水平。通过包括紧密连接蛋白1(claudin 1)、紧密连接蛋白4(claudin 4)、ZO-1
和闭合蛋白的角质细胞表达主要的TJ 蛋白。
[0007] 尤其是紧密连接蛋白的表达水平中的变化之前已多次示出被链接至屏障作用中的变化。迄今为止，24种哺乳类紧密连接蛋白已被识别，且这些一般都落入两种分类-一类是增强屏障，一类是形成选择性孔(58)。很多证据都指出了紧密连接蛋白1和4作为屏障增强紧密连接蛋白的作用。在细胞系中，紧密连接蛋白1的过度表达增加了跨上皮电阻并减小了细胞至旁路标记的渗透性。紧密连接蛋白4密封针对离子通道的旁路空间，并且在这一动作中增加单层的跨上皮电阻(59，60)。ZO-1表达中的增加提高了A431细胞的跨上皮电阻(61)，并且激素GLP-1也通过增加ZO-1和闭合蛋白表达提高了caco-2细胞中的紧密连接功能(62)。皮肤中紧密连接的存在仅在最近被发现。因此，目前，特定的TJ蛋白种类对于皮肤屏障作用的贡献大部分是未知的。然而，已知紧密连接蛋白1的基因丢失在老鼠中是致命的(63)。
[0008] 角质细胞通过如toll样受体(TLR)的模式识别受体感知细菌的存在。肠道中的很多证据已指出TLR激活与TJ屏障功能中的变化之间的关联。Yuki等人(53)的近期研究证明了角质细胞中TJ功能的TLR介导的增大响应于如肽聚糖的细菌配体。
[0009] WO2011/029784描述了皮肤上一株鼠李糖乳杆菌株(Lactobacillus rhamnosus strain)LMG P-25211的抗炎作用，及在预防或炎症或过敏皮肤情形中的用途。[0010] WO2010/056198描述了用于葡萄球菌诱发感染的制剂，所述制剂包括一种或多种活的α-葡萄球菌菌株和一种或多种活的选自鼠李糖乳杆菌菌株LB21、植物乳杆菌菌株LB3和植物乳杆菌菌株LB7组的嗜酸乳杆菌(Lactobacillus)菌株。
[0011] WO2006/000992描述了用于预防和/或干燥或敏感性皮肤的美容，其中，益生菌微生物、及其分离物或代谢物与至少一种二价无机阳离子相结合。
[0012] 马尔塞利亚(Marsella)等人(兽医免疫学和免疫病理学，146(2012)185-289)描述了在过敏性/特应性皮肤炎的模型中口服给药鼠李糖乳杆菌GG的免疫调节作用。[0013] EP2161329A1描述了乳酸菌中的提取物的免疫调节作用，并描述了其在炎症失调中的用途。
[0014] 黄(Hoang)等人(炎症&过敏症-药物靶标，2010,9,192-196)描述了在过敏性湿疹的中口服给药鼠李糖乳杆菌细胞溶菌产物作为日常免疫补充的用途。
[0015] WO2011/045471描述了鼠李糖乳杆菌GG与鼠李糖乳杆菌LC705联合用于呼吸感染，特别是用于抵抗例如流感病毒的病毒引起的呼吸感染的用途。
发明内容
[0016] 本发明提供了一种用于医学方法、美容方法和作为抑菌剂使用的益生菌及其溶菌产物。公开了在包括皮肤感染的感染中的用途和涉及皮肤屏障的再生或修复的方法。
[0017] 本发明提供了用于方法中的益生菌。所述益生菌可以以溶菌产物的形式提
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