[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101103975A [43]公开日2008年1月16日
[21]申请号200710038520.1[22]申请日2007.03.27
[21]申请号200710038520.1
[71]申请人上海新亚药业有限公司
地址201209上海市浦东新区川沙路978号
[72]发明人管海英 郑玉林 王丽彬 李建文 [74]专利代理机构上海东亚专利商标代理有限公司代理人董梅
[51]Int.CI.A61K 31/4166 (2006.01)A61K 9/14 (2006.01)A61K 47/16 (2006.01)
A61P 25/08 (2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 11 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明苯妥英钠粉针剂及其制备方法涉及一种
癫痫病的粉针剂，同时还涉及该粉针剂的制备
方法。一种苯妥英钠粉针剂，其特征在于：所述的
本发明的苯妥英钠粉针剂采用精氨酸作助溶剂显示
如下优点：溶解迅速，澄明度显著增加；对患者无
毒副作用，增加了用药安全性；比原苯妥英钠碳酸
钠粉针剂的pH低，使注射部位的刺激性减小，减少
患者痛苦；降低了钠离子的浓度，需要限制钠离子
摄入的患者也可以使用。
200710038520.1权 利 要 求 书第1/1页 1.一种苯妥英钠粉针剂，其特征在于：所述的苯妥英钠粉针剂由活性成分苯妥英钠和助溶剂精氨酸组成，所述的精氨酸为L-精氨酸或R-精氨酸。
2.根据权利要求1所述的苯妥英钠粉针剂，其特征在于：所述的活性成分苯妥英钠和助溶剂精氨酸的质量比为1∶0.5至1∶8。
3.根据权利要求2所述的苯妥英钠粉针剂，其特征在于：所述的活性成分苯妥英钠和助溶剂精氨酸的质量比包括1∶0.5，1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，1∶6，1∶7，1∶8，1∶9，1∶10中的一组。
4.根据权利要求3所述的苯妥英钠粉针剂，其特征在于：所述的活性成分苯妥英钠和助溶剂精氨酸的质量
比包括1∶2.0，1∶2.1，1∶2.2，1∶2.3，1∶2.4，1∶2.5，1∶2.6，1∶2.7，1∶2.8，1∶2.9，1∶3.0，1∶3.1，1∶3.2，1∶3.3，1∶3.4，1∶3.5，1∶3.6，1∶3.7，1∶3.8，1∶3.9，1∶4.0中的一组。
5.根据权利要求1至4之一所述的苯妥英钠粉针剂的制备方法，按照下述步骤进行：一、按照前述比例取苯妥英钠无菌粉和经无菌处理后的精氨酸，在真空条件下混合均匀；二、将混合粉末分装于消毒灭菌后的西林瓶中，立即加塞并用铝塑盖密封。
200710038520.1说 明 书第1/11页
苯妥英钠粉针剂及其制备方法
技术领域
本发明苯妥英钠粉针剂及其制备方法涉及一种癫痫病的粉针剂，同时还涉及该粉针剂的制备方法。
背景技术
苯妥英钠(Phenytoin Sodium)，化学名5，5-二联苯-2，4-咪唑啉酮，结构式如下，是一种众所周知的抗癫痫药、抗心律失常药。广泛应用于全身强直-阵孪性发作、复杂部分性发作(精神运动性发作、颞叶癫痫)、单纯部分性发作(局限性发作)和癫痫持续状态；也可用于三叉神经痛，隐性营养不良性大 疱性表皮松解，发作性舞蹈手足徐动症，发作性控制障碍(包括发怒、焦虑和失眠的兴奋过度等的行为障碍疾患)，肌强直症，顽固性呃逆及创口愈合等。本品也适用于洋地黄中毒所致的室性及室上性心律失常，三环类抗抑郁药过量时心脏传导障碍，对其他各种原因引起的心律失常疗效较差。美国专利US2409754中介绍了它的制备。
苯妥英钠的结构式为：
苯妥英钠为苯妥英的钠盐，苯妥英在水中的溶解性差，而苯妥英钠的溶解性更好，适合用于制成注射制剂。因此，苯妥英钠为抗癫痫
一线药物，在癫痫病人严重发作口服用药有一定困难时，苯妥英钠注射剂是非常必要的。目前，我国的注射用苯妥英钠是由苯妥英钠10份与无水碳酸钠4份混合的灭菌粉末，美国和英国采用的是丙二醇乙醇水为溶剂的苯妥英钠注射液。
但是，以上两种注射剂型都存在一些问题：一、苯妥英钠在空气中能够渐渐吸收二氧化碳而分解成苯妥英，其水溶液常因部分水解而发生混浊，尤其在静脉滴注过程中还会堵塞针头。美国药典也特别提到苯妥英钠注射液易产生混浊或沉淀。二、苯妥英钠碳酸钠粉针剂稀释至各种补液中时，产生的二氧化碳气泡不仅会使苯妥英钠分解产生混浊，而且气泡不易排尽，给静脉滴注输液的澄清度观察等带来困难。
三、苯妥英钠无水碳酸钠粉针剂的PH偏高，为9.5～11.5，对注射部位刺激性大，增加患者的痛苦。四、苯妥英钠注射液即使以醇类做为溶剂，当注射液被注射到血液中也会不稳定而产生苯妥英钠结晶，降低其安全性。五、注射液中的丙二醇有比较多的不良作用，丙二醇对小鼠的LD50值静脉注射为5～8g/kg，特别是注射速度快时可使动物立即致死，大鼠静注1～10ml丙二醇后能产生一过性血压下降，而且高浓度(78％)丙二醇注射液可使人体组织坏死，浓度较低时，可产生可逆性肌损伤。体外试验发现，各种浓度的丙二醇也会使人与家兔红血球溶血。
目前，已有一些专利涉及了提高苯妥英钠溶解性的办法。如美国专利U S4642316中提到，苯妥英或苯妥英钠或它们的混合物能够与三乙醇胺、乙二胺、乙醇胺、胆碱、精氨酸、葡甲胺或它们的混合物形成复合物，这种复合物在水中的溶解度大于或等于70mg/ml，而且，这种复合物的水溶液可以制成冻干制剂，并且该冻干制剂可在水、生理盐水或5％葡萄糖溶液中迅速溶解而不产生沉淀，络合剂与苯妥英钠的比例大致为3.0∶1～1∶2.0。该专利实例中也提供了苯妥英钠与精氨酸或葡甲胺或乙醇胺以摩尔比1∶1制备水溶液的方法。US4696814中
提到，苯妥英钠水溶液中加入适量聚乙烯吡咯酮(P V P)可稳定这种水溶液，苯妥英钠和聚乙烯吡咯酮适宜的比例为浓度1～10％的苯妥英钠水溶液或醇溶液中含有3～17％的P V P，二者适宜的质量比范围是1∶0.5～1∶3.5。该专利同时提供了以PVP为助溶剂制备苯妥英钠注射剂的方法。但是，这些方法相对于粉针剂的制备方法来说比较繁琐。另外，US4245917中提到，将苯妥英钠转成稳定、不吸湿、可水溶的苯妥英钠一水合物。可是将该一水化合物在水中溶解后，苯妥英钠同样会因吸收二氧化碳转化成苯妥英形成不溶物，导致溶液浑浊或沉淀。此外，目前为止，尚无与苯妥英钠粉针剂技术改进相关的发明。 发明内容
本发明的目的之一是提供一种澄明度高、溶解好、无毒低刺激性的癫痫病的苯妥英钠粉针剂。
本发明的目的之二是提供一种苯妥英钠粉针剂的制备方法。 本发明目的通过下述技术方案实现：一种
苯妥英钠粉针剂，所述的苯妥英钠粉针剂由活性成分苯妥英钠和助溶剂精氨酸组成。其中的苯妥英钠为癫痫病的有效成分，精氨酸为助溶剂，促进苯妥英钠溶解，便于药物的吸收。
在上述技术方案基础上，精氨酸可以是L-精氨酸，其结构式如下或R-精氨酸其结构式如下。
L-精氨酸的结构式为：
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