(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010871918.9
(22)申请日 2020.08.26
(71)申请人 广州新济药业科技有限公司
地址 510000 广东省广州市番禺区小谷围
街外环东路280号广东药学院院系一
号楼101室
(72)发明人 李峰 王亚龙 冯汝鹏 陈航平
邓俊美 朱小芳 萧敏聪 胡浩鹏
聂金媛
(74)专利代理机构 广州广典知识产权代理事务
所(普通合伙) 44365
代理人 万志香 顾书玲
(51)Int.Cl.
A61K 9/36(2006.01)
A61K 47/32(2006.01)
A61K 47/38(2006.01)A61K 47/36(2006.01)A61K 31/155(2006.01)A61P 3/10(2006.01)
(54)发明名称盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法(57)摘要本发明涉及一种盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法。该盐酸二甲双胍肠溶片包括片芯和肠溶包衣层；所述片芯由包括以下重量份的原料制备而成：盐酸二甲双胍430～570份、粘合剂5～40份、崩解剂0～30份和润滑剂1～10份；所述肠溶包衣层由包括以下重量份的原料制备而成：肠溶材料5～40份、增塑剂0.5～30份和抗粘剂1～10份；所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和聚维酮中的至少一种；所述肠溶材料为甲基丙烯酸‑丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯和邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯中的至少一种。本发明的盐酸二甲双胍肠溶片在pH4.5～5的条件下可以快速释放，与原研药 具有很好的生物等效性。权利要求书1页 说明书9页 附图2页CN 111888339 A 2020.11.06
C N 111888339
A
1.一种盐酸二甲双胍肠溶片，其特征在于，包括片芯和肠溶包衣层；所述片芯由包括以下重量份的原料制备而成：盐酸二甲双胍430～570份、粘合剂5～40份、崩解剂0～30份和润滑剂1～10份；所述肠溶包
衣层由包括以下重量份的原料制备而成：肠溶材料5～40份、增塑剂0.5～30份和抗粘剂1～10份；
所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和聚维酮中的一种或几种；所述肠溶材料为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍肠溶片，其特征在于，所述崩解剂的重量份为5～25份；所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠和交联羧甲纤维素钠中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的盐酸二甲双胍肠溶片，其特征在于，所述肠溶材料为邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯，所述粘合剂为聚维酮，所述崩解剂为交联聚维酮；或者，所述肠溶材料为甲基丙烯酸共聚物，所述粘合剂为聚维酮，所述崩解剂为羧甲淀粉钠。
4.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍肠溶片，其特征在于，所述片芯由包括以下重量份的原料制备而成：盐酸二甲双胍430～550份、粘合剂10～30份、崩解剂10～25份和润滑剂2～6份；所述肠溶包衣层由包括以下重量份的原料制备而成：肠溶材料10～35份、增塑剂1～25份和抗粘剂3～7份。
5.根据权利要求1～4任一项所述的盐酸二甲双胍肠溶片，其特征在于，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇和邻苯二甲酸二乙酯中的一种或几种；和/或，所述抗粘剂为滑石粉。
6.根据权利要求1～4任一项所述的盐酸二甲双胍肠溶片，其特征在于，所述肠溶包衣层的原料还包括200～400份溶剂，其为乙醇或乙醇水溶液。
7.根据权利要求1～4任一项所述的盐酸二甲双胍肠溶片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁和硬脂富马酸钠中的一种或几种。
8.根据权利要求1～4任一项所述的盐酸二甲双胍肠溶片，其特征在于，所述片芯的原料还包括润湿剂，其为水、乙醇或乙醇水溶液。
9.权利要求1～8任一项所述的盐酸二甲双胍肠溶片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将所述盐酸二甲双胍与粘合剂混合，加入润湿剂和润滑剂进行压片，制成片芯；
将所述肠溶材料、增塑剂和抗粘剂用溶剂溶解，制成肠溶包衣液；将所述肠溶包衣液喷涂在所述片芯表面，制成盐酸二甲双胍肠溶片。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述压片为干法制粒压片、粉末直接压片或湿法制粒压片。
权 利 要 求 书1/1页CN 111888339 A
盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及医药领域，特别是涉及一种盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法。
背景技术
[0002]盐酸二甲双胍(Metformin Hydrochloride)，其化学名为1,1-二甲基双胍盐酸盐，为双胍类降糖药。目前，市场上有普通片、肠溶片、肠溶胶囊、缓释片四种剂型，主要用于单纯饮食控制效果不满意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，其不但有降血糖作用，还有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类降血糖药、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。亦可用于胰岛素的患者，以减少胰岛素的用量。
[0003]二甲双胍主要是在小肠中上部的十二指肠和空肠吸收，而在胃部、小肠下端和结肠几乎不吸收(参考《Clinical Pharmacokinetics of Metformin》，DOI：10.2165/ 00003088-199630050-00003)。二甲双胍的吸收为依赖于转运蛋白的主动吸收。由于盐酸二甲双胍对胃的刺激性比较强烈，引起胃肠道异常(十分常见)，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛和食欲不振。因此，制备成盐酸二甲双胍肠溶片可有效解决盐酸二甲双胍对胃的刺激作用。[0004]二甲双胍肠溶片是采用先进的肠溶技术，使药物在肠溶材料的包裹下 直接抵达作用地点——小肠，从而定位释放、靶向给药。肠溶片的优点是可以克服普通片对上消化道的刺激作用，其不仅可以减少胃肠道，尤其是上消化道的不良反应，又可最大限度规避上消化道对药物的损耗和酶解，增加其生物利用度。与普通片一样，二甲双胍肠溶片的给药方法也为每日3次，不同的是肠溶片可在餐前0.5h给药，这种服用方法的优点在于当餐后血糖达高峰时，药物浓度也相应较高，作用较强，即血药浓度曲线和血糖曲线较为吻合，较好地覆盖了餐后血糖高峰期，从而达到有效的降糖作用。由于药物达峰浓度与血糖高峰一致，所以服用二甲双胍肠溶片的患者依从性相对较好，尤其适用于胃肠功能不好或对二甲双胍普通片引起的胃肠道不良反应不耐受的患者服用(参考：孔凡霞等人的《不同剂型二甲双胍对患者依从性的影响》，DOI:10.3969/j.issn.1672-2809.2012.10.007)。
[0005]研究显示，目前市场上的二甲双胍肠溶片虽然改善了胃肠道的不良反应，但却没有达到与原研药(普通片)生物等效的要求，也就是说疗效比原研药要差。主要原因是口服盐酸二甲双胍肠溶片后，药片进入小肠才开始释放，15分钟内平均累积溶出度仅约40％，小肠中吸收程度可能降低，且容易受到其他因素的影响。从理论上分析，盐酸二甲双胍肠溶片容易出现生物不等效的情况。(参考：张丹等人的《盐酸二甲双胍肠溶片上市后人体生物等效性再评价》，DOI:10.11669/cpj.2013.09.015)
[0006]小肠由十二指肠、空肠、回肠组成，二甲双胍肠溶片虽然是在小肠崩解，但在小肠上部(十二指肠和空肠)为主要吸收部位，十二指肠长度20～25厘米，空肠长度大约是2米左右，相比于回肠的5米长度，回肠占整个小肠长度的3/5，若口服盐酸二甲双胍肠溶片后，药片进入小肠才开始释放，带来了以下
问题：二甲双胍在小肠上部这个位置上停留和吸收时间过短。进入药物吸收较差区域仍有部分药物未吸收。
[0007]根据孙进主编的《口服药物吸收与转运》(第一版)第295页，人空腹的胃液pH通常为1～3，饮食后胃液pH可增至3～5，十二指肠pH升高至6左右，空肠和回肠pH为6～7。国外文献《Influence of physicochemical properties on dissolution of drugs in the gastrointestinal tract》(Doi：10.1016/S0169-409X(96)00487-5)描述了胃肠道不同部位的pH值，如下：
[0008]在禁食状态下，健康人胃肠道上部不同部位的平均pH值
[0009]
[0010]
[0011]在进食状态下，健康人胃肠道上部不同部位的平均pH值
[0012]位置平均pH值
胃 4.9
十二指肠(中远端) 5.4
空肠 5.2～6.0
回肠7.5
[0013]根据《中国药典》2020年版二部要求，盐酸二甲双胍肠溶片仅关注在pH6.8缓冲液的条件下的释
放情况，故无法保证药物在较低pH值的小肠部位有效释放。为了保证盐酸二甲双胍肠溶片能在不同pH值小肠部位达到有效释放，盐酸二甲双胍肠溶片应该在pH4.5～pH5.5介质中较快速释放，优选pH4.5～5.0介质较快速释放。
[0014]CN101978956A公开了一种盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法，其盐酸二甲双胍肠溶片，包括片芯、隔离衣层和肠溶衣层，其中，所述的片芯是由盐酸二甲双胍、糊精、羟丙纤维素、硬脂酸镁、滑石粉及粘合剂制备而成；所述隔离衣层是由胃溶型薄膜包衣预混悬剂、纯化水制成；所述肠溶衣层是由肠溶型薄膜包衣预混悬剂和纯化水制成。该盐酸二甲双胍肠溶片不仅制备工艺复杂，而且仅研究pH值为6.8的模拟肠液(pH6.8磷酸盐缓冲液)中的释放，因此，不能保证药物在较低pH值的小肠部位的释放吸收，药品疗效无法保证。
[0015]CN102357088A公开了一种盐酸二甲双胍肠溶片，该肠溶片包括片芯和肠溶包衣层，所述片芯由下列原料按重量比例制成：盐酸二甲双胍100份、聚维酮K30 3～5份、含聚维酮K30为10％的75％乙醇水溶液8～12份、硬脂酸镁0.5～1.0份；所述肠溶衣层是由下列原料按重量份比例制成：尤特奇L30D-55100份、滑石粉10～30份、聚乙二醇4000 2～4份、4％氢氧化钠溶液4～6份、纯化水80～120份。该盐酸二甲双胍片虽然在pH5.5～6.8范围内均有比较好的体外释放行为，但在pH5.5缓冲液中释放有所降低，45min释放80％以上，释放速率慢，不利于二甲双胍在小肠上端的吸收。
发明内容
[0016]基于此，本发明的目的是提供一种盐酸二甲双胍肠溶片，其在pH4.5～5的条件下，可以快速释放，同时与原研药具有很好的生物等效性。
[0017]具体方案如下；
[0018]一种盐酸二甲双胍肠溶片，包括片芯和肠溶包衣层；所述片芯由包括以下重量份的原料制备而成：盐酸二甲双胍430～570份、粘合剂5～40份、崩解剂0～30份和润滑剂1～10份；所述肠溶包衣层由包括以下重量份的原料制备而成：肠溶材料5～40份、增塑剂0.5～30份和抗粘剂1～10份；
[0019]所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和聚维酮中的一种或几种；所述肠溶材料为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯中的至少一种。
[0020]在其中一些实施例中，所述片芯的原料中优选添加崩解剂，进一步优选所述崩解剂的重量份为5～25份。
[0021]在其中一些实施例中，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠和交联羧甲纤维素钠中的一种或几种。
[0022]在其中一些实施例中，所述肠溶材料为邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯，所述粘合剂为聚维酮，所述
崩解剂为交联聚维酮；或者，所述肠溶材料为甲基丙烯酸共聚物，所述粘合剂为聚维酮，所述崩解剂为羧甲淀粉钠。
[0023]在其中一些实施例中，所述片芯由包括以下重量份的原料制备而成：盐酸二甲双胍430～550份、粘合剂10～30份、崩解剂10～25份和润滑剂2～6份；所述肠溶包衣层由包括以下重量份的原料制备而成：肠溶材料10～35份、增塑剂1～25份和抗粘剂3～7份。[0024]在其中一些优选的实施例中，所述肠溶材料为邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯，所述粘合剂为聚维酮，所述崩解剂为交联聚维酮。
[0025]在其中一些实施例中，所述片芯由包括以下重量份的原料制备而成：盐酸二甲双胍430～550份、粘合剂20～30份、崩解剂10～25份和润滑剂2～6份；所述肠溶包衣层由包括以下重量份的原料制备而成：肠溶材料20～35份、增塑剂1～5份和抗粘剂3～7份。[0026]在其中一些实施例中，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或几种。优选为柠檬酸三乙酯。
[0027]在其中一些实施例中，所述抗粘剂为滑石粉。
[0028]在其中一些实施例中，所述肠溶包衣层的原料还包括200～400份溶剂，其为乙醇或乙醇水溶液，优选为乙醇水溶液，进一步优选为40～90％乙醇水溶液，再进一步优选为60％～80％的乙醇水溶液。
[0029]在其中一些实施例中，所述润滑剂为硬脂酸镁和硬脂富马酸钠中的一种或几种。[0030]在其中一些实施例中，所述片芯的原料还包括润湿剂，其为水、乙醇或乙醇水溶液。
[0031]本发明的另一目的是提供一种上述的盐酸二甲双胍肠溶片的制备方法，包括以下步骤：
[0032]将所述盐酸二甲双胍与粘合剂混合，加入润湿剂和润滑剂进行压片，制成片芯；[0033]将所述肠溶材料、增塑剂和抗粘剂用溶剂溶解，制成肠溶包衣液；将所述肠溶包衣
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