(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911281544.9
(22)申请日 2019.12.15
(71)申请人 山东金城柯瑞化学有限公司
地址 255000 山东省淄博市淄博高新区四
宝山办事处东张村
(72)发明人 倪欣 崔宝龙 尹明香 宋君
王炳懿
(51)Int.Cl.
C07C 249/12(2006.01)
C07C 251/38(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供了一种甲氧胺盐酸盐的制备方
（C4H9NO）、二甲基亚砜（DMSO、C2H6OS）、三乙胺
（C6H15N）和甲基化试剂，温度15-75℃反应，生成
O -甲基-2-丁酮肟醚；本发明与现有技术相比，其
优势体现在操作简单，三废少，而且反应原料可
以完全转化，生成中间体副产物可以分解成丁酮
肟（C4H9NO）和三乙胺（C6H15N），相当于没有副反
应，提高合成甲氧胺盐酸盐的收率，且避免使用
二氧化硫、亚硝酸钠等有毒物质，减少氮氧化物
等有毒气体排放，
利于企业的可持续发展。权利要求书1页 说明书3页CN 110922341 A 2020.03.27
C N 110922341
A
1.一种甲氧胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）在反应容器中加入丁酮肟（C4H9NO ）、二甲基亚砜（DMSO、C2H6OS ）、三乙胺（C6H15N ）和甲基化试剂，温度15-75℃反应，生成O -甲基-2-丁酮肟醚；
2）向步骤1中的O -甲基-2-丁酮肟醚加入盐酸酸化，得目标产物甲氧胺盐酸盐，
其中丁酮肟（C4H9NO ）和三乙胺（C6H15N ）的摩尔比为1:1.3~1:1.5，二甲基亚砜（DMSO、C2H6OS ）的摩尔量为丁酮肟的2.2~2.4倍。
2.根据权利要求1所述的甲氧胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述盐酸与丁酮肟（C4H9NO ）的摩尔比为1:1~2:1。
3.根据权利要求1所述的甲氧胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤1中反应时长为6~10h。
4.根据权利要求1所述的甲氧胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述盐酸的浓度为30-35%，所述酸化时间为2-4h。
5.根据权利要求1所述的甲氧胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤1）中所述的甲基化试剂包括（CH3I ）、硫酸二甲酯（C2H6O4S ）、一氯甲烷（CH3Cl ）中的一种以上。
6.根据权利要求1所述的甲氧胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：丁酮肟（C4H9NO ）与甲基化试剂的摩尔比为1:1.1~1:1.4。
7.根据权利要求1所述的甲氧胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤2）中盐酸与丁酮肟（C4H9NO ）的摩尔比为1:1~2:1。
8.根据权利要求1所述的甲氧胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中反应时长为6~10h。
权 利 要 求 书1/1页CN 110922341 A
一种甲氧胺盐酸盐的制备方法技术领域
[0001]本发明涉及一种甲氧胺盐酸盐的制备方法，属于医药中间体技术领域。
背景技术
[0002]甲氧胺盐酸盐是一种重要的医药和化工中间体，主要应用于头孢呋辛和苯氧菌酯的生产。头孢呋
辛属于头孢菌素类抗生素，因其具有抗菌谱广，对β-内酰胺酶稳定等特点而被广泛应用。苯氧菌酯为甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂中的优良品种，有着高效的杀菌活性和高度的选择性。随着头孢呋辛和苯氧菌酯近年来产量的不断增加，国际市场对甲氧胺盐酸盐的需求量也逐步增加。但是我国的甲氧胺盐酸盐生产普遍存在工艺落后，三废严重，产品成本高等问题。因此，对甲氧胺盐酸盐合成工艺的开发研究具有重要意义。
[0003]目前甲氧基胺盐酸盐的合成路线主要有以下几种：
2009年中国专利CN101503375A采用丁酮肟、氢氧化钠为原料，加入相转移催化剂和甲基化试剂，制得肟醚，然后与盐酸混合精馏制得甲氧基胺盐酸盐。本方法步骤复杂，操作繁琐，高温反应时间长，能耗较高，不适合工业化生产。
[0004]2015年中国专利CN105330564A采用二氧化硫气体、亚硝酸钠、氢氧化钠、硫酸二甲酯在水相中串联一锅法制备甲氧胺盐酸盐。该工艺要使用二氧化硫和亚硝酸钠，毒性大且污染严重，并产生大量氮氧化物等废气，因此在安全、环保上存在一定问题，不适合工业化生产。
发明内容
[0005]本发明的目的是提供一种甲氧胺盐酸盐的制备方法，使用三乙胺替代氢氧化钠参与反应，能减少
反应副产物的生成，提高合成甲氧胺盐酸盐的收率，且避免使用二氧化硫、亚硝酸钠等有毒物质，减少氮氧化物等有毒气体排放。
[0006]本发明所述的甲氧胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
1、在反应容器中加入丁酮肟（C4H9NO ）、二甲基亚砜（DMSO、C2H6OS ）、三乙胺（C6H15N ）和甲基化试剂，温度15-75℃反应，生成O -甲基-2-丁酮肟醚；
2、向步骤1中的O -甲基-2-丁酮肟醚加入盐酸酸化，得目标产物甲氧胺盐酸盐，
其中丁酮肟（C4H9NO）和三乙胺（C6H15N）的摩尔比为1:1.3~1.5，二甲基亚砜（DMSO、C2H6OS ）的摩尔量为丁酮肟的2.2~2.4倍。
[0007]进一步的，所述盐酸的浓度为30-35%，所述酸化时间为2-4h。
[0008]进一步的，所述的甲基化试剂为（CH3I ）、硫酸二甲酯（C2H6O4S ）、一氯甲烷（CH3Cl ）等，丁酮肟（C4H9NO ）与甲基化试剂的摩尔比为1:1.1~1.4。
[0009]进一步的，所述盐酸与丁酮肟（C4H9NO ）的摩尔比为1~2:1。
[0010]进一步的，所述步骤1中反应时长为6~10h。
[0011]本发明是一种甲氧胺盐酸盐的制备方法。所述的制备方法是在高温条件下向反应容器中加入丁酮肟（C4H9NO ）、二甲基亚砜（DMSO、C2H6OS ）、三乙胺（C6H15N ）和甲基化试剂反
应6~10h，然后在酸性条件下水解2~4h得到丁酮（C4H8O ）和甲氧基胺盐酸盐（CH6ClNO ）。
[0012]相关反应式如下：①
②
本发明的有益效果如下：
1、本发明原料丁酮肟（C4H9NO ）转化成目标产物O -甲基-2-丁酮肟醚和副产物2，原料可以完全转化，但副产物2不稳定，可以分解成丁酮肟（C4H9NO ）和三乙胺（C6H15N ），相当于没有副反应，从而提高合成甲氧胺盐酸盐的收率，本发明的收率在87%以上。
[0013]2、本发明避免使用二氧化硫、亚硝酸钠等有毒物质，减少氮氧化物等有毒气体排放，更容易实现工业化。
[0014]3、相对于传统的采用NaOH反应的方法，本发明的方法不会造成原料的浪费，避免了由于丁酮肟反应不完全导致的产品收率过低。
[0015]4、本发明的方法由于没用采用水作为溶剂，因此不需要进行分液、蒸馏等处理，极大地提高了生产效率。
具体实施方式
[0016]以下结合实施例对本发明做进一步描述。
[0017]实施例1
向500ml反应瓶中加入丁酮肟（C4H9NO）43.5g （0.5mol），三乙胺（C6H15N）70.8g （0.7mol），二甲基亚砜（DMSO、C2H6OS）87g （1.1mol）升温至60℃缓慢滴加硫酸二甲酯（C2H6O4S ）82g （0.65mol ），滴加时间为50min，滴加完毕保温6h，将反应液转入500ml反应瓶中，加入35%盐酸78.2g （0.75mol ）100℃反应120min，降至室温析晶过滤，得目标产物，收率87%。
[0018]实施例2
向500ml反应瓶中加入丁酮肟（C4H9NO）52.3g （0.6mol），三乙胺（C6H15N）98g （0.97mol），二甲基亚砜（DMSO、C2H6OS ）111g （1.42mol）升温至40℃缓慢滴加硫酸二甲酯（C2H6O4S ）77.3g （0.61mol ），滴加时间为90min，滴加完毕保温7h，将反应液转入500ml反应
瓶中，加入35%盐酸93.7g（0.9mol）120℃反应140min，降至室温析晶过滤，得目标产物，收率91%。
[0019]实施例3
向500ml反应瓶中加入丁酮肟（C4H9NO）61g（0.7mol），三乙胺（C6H15N）106.2g （1.05mol），二甲基亚砜（DMSO、C2H6OS）122g（1.56mol）升温至75℃缓慢滴加硫酸二甲酯（C2H6O4S）123.6g（0.98mol），滴加时间为30min，滴加完毕保温8h，将反应液转入500ml反应瓶中，加入35%盐酸104.3g（1mol）95℃反应110min，降至室温析晶过滤，得目标产物，收率89%。
[0020]对比例1
向500ml反应瓶中加入丁酮肟（C4H9NO）61g，氢氧化钠1.05mol，二甲基亚砜（DMSO、C2H6OS）122g升温至75℃缓慢滴加硫酸二甲酯（C2H6O4S）123.6g，滴加时间为30min，滴加完毕保温8h，反应完毕分液，分去上层水相，然后在常压下蒸馏水层至气相温度92℃，回收水层中的O-甲基-2-丁酮肟醚和甲醇，将反应液转入500ml反应瓶中，加入35%盐酸104.3g （1mol）95℃反应110min，降至室温析晶过滤，得目标产物，收率78%。
[0021]对比例2
向500ml反应瓶中加入丁酮肟（C4H9NO）61g，氢氧化钠1.05mol，PEG-200 1.56mol升温至75℃缓慢滴加硫酸二甲酯（C2H6O4S）123.6g，滴加时间为30min，滴加完毕保温8h，反应完毕分液，分去上层水相，然后在常压下蒸馏水层至气相温度96℃，回收水层中的O-甲基-2-丁酮肟醚和甲醇，将反应液转入500ml反应瓶中，加入35%盐酸104.3g（1mol）95℃反应110min，降至室温析晶过滤，得目标产物，收率75%。
[0022]对比例3
向500ml反应瓶中加入丁酮肟（C4H9NO）43.5g（0.5mol），三乙胺（C6H15N）70.8g （0.7mol），
四丁基溴化铵1.1mol升温至60℃缓慢滴加硫酸二甲酯（C2H6O4S）82g（0.65mol），滴加时间为50min，滴加完毕保温6h，将反应液转入500ml反应瓶中，加入35%盐酸78.2g （0.75mol）100℃反应120min，降至室温析晶过滤，得目标产物，收率82%。
[0023]以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
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