(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202110160770.2
(22)申请日 2021.02.05
(71)申请人 华熙生物科技股份有限公司
地址 250101 山东省济南市高新技术开发
区天辰大街678号
(72)发明人 杨林红 阚洪玲 董建军 陈柏秀
李锋 田昕 刘晓云 王太安
(74)专利代理机构 北京唐颂永信知识产权代理
有限公司 11755
代理人 刘伟 任玮静
(51)Int.Cl.
A61K 9/06(2006.01)
A61K 47/36(2006.01)
A61K 47/24(2006.01)
A61K 31/167(2006.01)
A61P 23/02(2006.01)A61P 29/00(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种利多卡因乳膏、
制备方法及其应用。所述利多卡因乳膏包括活性成分利多 物包括第一透明质酸或其盐、第二透明质酸或其
盐和第三透明质酸或其盐，所述油相组合物包括
氢化卵磷脂，所述的乳膏在使活性成分利多卡因
快速透皮产生镇痛效果的同时控制释药速度，将
副作用。权利要求书2页 说明书16页CN 112704662 A 2021.04.27
C N 112704662
A
1.一种利多卡因乳膏，其包括活性成分利多卡因、油相组合物和水相组合物，
所述水相组合物包括第一透明质酸或其盐、第二透明质酸或其盐和第三透明质酸或其盐，
所述油相组合物包括氢化卵磷脂。
2.根据权利要求1所述的利多卡因乳膏，其中，所述水相组合物还包括1,3‑丙二醇、甘油、黄原胶和尿囊素；
优选的，所述油相组合物还包括聚乙二醇‑6硬脂酸酯、十六十八醇、生育酚乙酸酯、矿油、聚二甲基硅氧烷、羟苯甲酯和羟苯乙酯。
3.根据权利要求1或2所述的利多卡因乳膏，其中，所述利多卡因乳膏还包括苯甲醇。
4.根据权利要求1‑3中任一项所述的利多卡因乳膏，其中，所述第一透明质酸或其盐的分子量为100k‑800kDa，优选为200k‑600kDa，进一步优选为200k‑400kDa；
优选的，所述第二透明质酸或其盐的分子量≤10kDa，优选为6k‑10kDa，进一步优选为6k‑8kDa；
优选的，所述第三透明质酸或其盐的分子量≤5kDa，优选为1k‑5kDa，进一步优选为2k‑5kDa。
5.根据权利要求3所述的利多卡因乳膏，其中，按利多卡因乳膏为100重量份计，所述活性成分利多卡因为3‑8份；
所述油相组合物为11.3‑40.3份，优选为16.2‑32.0份，进一步优选为16.3‑31.8份；
所述水相组合物为6.3‑23.5份，优选为9.5‑13.7份，进一步优选为9.9‑13.0份；
所述苯甲醇为0.1‑1.5份，优选为0.6‑0.8份。
6.根据权利要求5所述的利多卡因乳膏，其中，在组成水相组合物的所述1,3‑丙二醇为3‑10重量份，优选为4‑5重量份的情况下；
所述甘油为3‑10重量份，优选为5‑6重量份；
所述黄原胶为0.05‑0.5重量份，优选为0.1‑0.4重量份；
所述第一透明质酸或其盐为0.05‑0.5重量份，优选为0.1‑0.5重量份，进一步优选为0.2‑0.3重量份；
所述第二透明质酸或其盐为0.05‑1重量份，优选为0.1‑0.8重量份，进一步优选为0.3‑0.5重量份；
所述第三透明质酸或其盐为0.05‑1重量份，优选为0.1‑0.7重量份，进一步优选为0.2‑0.5重量份；以及
所述尿囊素为0.1‑0.5重量份，优选为0.1‑0.3重量份。
7.根据权利要求5所述的利多卡因乳膏，其中，在组成油相组合物的所述聚乙二醇‑6硬脂酸酯为2‑8重量份，优选为3‑6重量份的情况下；
所述十六十八醇为3‑10重量份，优选为4‑8重量份；
所述氢化卵磷脂为0.05‑0.5重量份，优选为0.1‑0.5重量份，进一步优选为0.2‑0.3重量份；
所述生育酚乙酸酯为0.1‑1重量份，优选为0.8‑1重量份；
所述矿油为5‑15重量份，优选为6‑12重量份；
所述聚二甲基硅氧烷为1‑5重量份，优选为2‑4重量份；
所述羟苯甲酯为0.1‑0.5重量份，优选为0.2‑0.3重量份；以及
所述羟苯乙酯为0.05‑0.3重量份，优选为0.1‑0.2重量份。
8.一种制备利多卡因乳膏的方法，其包括下述步骤：
将油相组合物加热熔化得到溶液A；
将水相组合物加入水中溶解得到溶液B；
将溶液A加入到溶液B中进行均质，得到溶液C，然后加入利多卡因以及苯甲醇得到利多卡因乳膏，
其中所述水相组合物包括第一透明质酸或其盐、第二透明质酸或其盐和第三透明质酸或其盐，
所述油相组合物包括氢化卵磷脂。
9.一种麻醉剂，其包括权利要求1‑7中任一项所述的利多卡因乳膏或者权利要求8所述的制备方法制备得到的利多卡因乳膏。
10.权利要求1‑7中任一项所述的利多卡因乳膏或者权利要求8所述的制备方法制备得到的利多卡因乳膏在麻醉领域中的应用，优选在皮肤表面麻醉领域中的应用。
利多卡因乳膏、制备方法及其应用
技术领域
[0001]本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种利多卡因乳膏、制备方法及其应用。背景技术
[0002]利多卡因(Lidocaine)分子式：C
14H
22
N
2
O，分子量234.34，为白结晶性粉末，熔点
66–69℃，易溶于乙醇、氯仿和二氯甲烷，难溶于水，化学性质稳定，是一种常见的酰胺类局部麻醉剂及抗心律失常药，可以用于局部镇痛，通常以一水盐酸盐的形式存在，是的一种衍生物，但没有成瘾性。利多卡因通过血液吸收后或静脉给药后，对中枢神经系统有明显的兴奋和抑制双相作用，且可无先驱的兴奋，血药浓度较低时，出现镇痛和思睡、痛阈提高；随着剂量加大，作用或毒性增强，亚中毒血药浓度时有抗惊厥作用；当血药浓度超过5mg/ml可发生惊厥。
[0003]国内临床上主要使用的剂型为盐酸利多卡因的注射剂和凝胶剂。然而，注射剂皮肤麻醉疼痛明显且长期给药易引起局部坏死，凝胶剂给药量大，且容易流失。此外，盐酸利多卡因气雾剂作为一种医院制剂在内窥镜检查中也应用较多。利多卡因的剂型还包括软膏剂、冻胶剂、漱口液、外用液、气雾剂或喷雾剂。这些剂型主要用于口腔、咽喉、气管、尿道等导管外壁、粘膜等处。目前上市的复方利多卡因乳膏是同方药业集团有限公司生产的药品，每克复方利多卡因乳膏产品中含丙胺卡因25mg与利多卡因25mg，可用于针穿刺和浅层外科手术的皮层局部麻醉。将乳膏涂于成人大腿无损皮肤处(60g/400cm2)，3小时后，大约5％的利多卡因和丙胺卡因被吸收；2～6h后达到最高血浆药物浓度，利多卡因和丙胺卡因分别为平均0.12和0.07μg/mL。
[0004]利多卡因透皮性差，因此在使用过程中，常常因浓度过大而对人体造成生理毒性，引起过敏反应
等，辅以透皮吸收剂又会因吸收速度过快造成瞬间血药浓度过高而使利多卡因的毒性增加，损伤神经系统、心脏。
发明内容
[0005]鉴于上述问题，本发明提供了一种利多卡因乳膏、制备方法及其应用。所述的乳膏在使活性成分利多卡因快速透皮产生镇痛效果的同时控制释药速度，将血药浓度控制在较低水平上，使利多卡因在发挥局部镇痛作用的同时，避免血药浓度过高产生的副作用。[0006]本发明具体技术方案如下：
[0007] 1.一种利多卡因乳膏，其包括活性成分利多卡因、油相组合物和水相组合物，[0008]所述水相组合物包括第一透明质酸或其盐、第二透明质酸或其盐和第三透明质酸或其盐，
[0009]所述油相组合物包括氢化卵磷脂。
[0010] 2.根据项1所述的利多卡因乳膏，其中，所述水相组合物还包括1,3‑丙二醇、甘油、黄原胶和尿囊素；
[0011]优选的，所述油相组合物还包括聚乙二醇‑6硬脂酸酯、十六十八醇、生育酚乙酸
酯、矿油、聚二甲基硅氧烷、羟苯甲酯和羟苯乙酯。
[0012] 3.根据项1或2所述的利多卡因乳膏，其中，所述利多卡因乳膏还包括苯甲醇。[0013] 4.根据项1‑3中任一项所述的利多卡因乳膏，其中，所述第一透明质酸或其盐的分子量为100k‑800kDa，优选为200k‑600kDa，进一步优选为200k‑400kDa；
[0014]优选的，所述第二透明质酸或其盐的分子量≤10kDa，优选为6k‑10kDa，进一步优选为6k‑8kDa；
[0015]优选的，所述第三透明质酸或其盐的分子量≤5kDa，优选为1k‑5kDa，进一步优选为2k‑5kDa。
[0016] 5.根据项3所述的利多卡因乳膏，其中，按利多卡因乳膏为100重量份计，所述活性成分利多卡因为3‑8份；
[0017]所述油相组合物为11.3‑40.3份，优选为16.2‑32.0份，进一步优选为16.3‑31.8份；
[0018]所述水相组合物为6.3‑23.5份，优选为9.5‑13.7份，进一步优选为9.9‑13.0份；[0019]所述苯甲醇为0.1‑1.5份，优选为0.6‑0.8份。
[0020] 6.根据项5所述的利多卡因乳膏，其中，在组成水相组合物的所述1,3‑丙二醇为3‑10重量份，优选为4‑5重量份的情况下；
[0021]所述甘油为3‑10重量份，优选为5‑6重量份；
[0022]所述黄原胶为0.05‑0.5重量份，优选为0.1‑0.4重量份；
[0023]所述第一透明质酸或其盐为0.05‑0.5重量份，优选为0.1‑0.5重量份，进一步优选为0.2‑0.3重量份；
[0024]所述第二透明质酸或其盐为0.05‑1重量份，优选为0.1‑0.8重量份，进一步优选为0.3‑0.5重量份；
[0025]所述第三透明质酸或其盐为0.05‑1重量份，优选为0.1‑0.7重量份，进一步优选为0.2‑0.5重量份；以及
[0026]所述尿囊素为0.1‑0.5重量份，优选为0.1‑0.3重量份。
[0027]7.根据项5所述的利多卡因乳膏，其中，在组成油相组合物的所述聚乙二醇‑6硬脂酸酯为2‑8重量份，优选为3‑6重量份的情况下；
[0028]所述十六十八醇为3‑10重量份，优选为4‑8重量份；
[0029]所述氢化卵磷脂为0.05‑0.5重量份，优选为0.1‑0.5重量份，进一步优选为0.2‑0.3重量份；
[0030]所述生育酚乙酸酯为0.1‑1重量份，优选为0.8‑1重量份；
[0031]所述矿油为5‑15重量份，优选为6‑12重量份；
[0032]所述聚二甲基硅氧烷为1‑5重量份，优选为2‑4重量份；
[0033]所述羟苯甲酯为0.1‑0.5重量份，优选为0.2‑0.3重量份；以及
[0034]所述羟苯乙酯为0.05‑0.3重量份，优选为0.1‑0.2重量份。
[0035]8.一种制备利多卡因乳膏的方法，其包括下述步骤：
[0036]将油相组合物加热熔化得到溶液A；
[0037]将水相组合物加入水中溶解得到溶液B；
[0038]将溶液A加入到溶液B中进行均质，得到溶液C，然后加入利多卡因以及苯甲醇得到
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