(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202110058307.7
(22)申请日 2021.01.15
(71)申请人 河北工业大学
地址 300130 天津市红桥区丁字沽光荣道8
号河北工业大学东院330#
(72)发明人 古国贤 王英明 李明凯 孙树政
杨延琴 张自生 郭宏飞
(74)专利代理机构 天津翰林知识产权代理事务
所(普通合伙) 12210
代理人 赵凤英
(51)Int.Cl.
C07D 309/10(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明为一种合成玻因的方法。该方法以
(2R ,3S ,4S )‑2,3,4‑三苄氧基戊二醛与丙酮反应 合成了关键中间体(E )‑(2R ,3S ,4S )‑2,3,4‑三苄
氧基戊‑6‑乙酰基己‑5‑烯醛，再用路易斯酸催化
(E )‑(2R ,3S ,4S )‑2,3,4‑三苄氧基戊‑6‑乙酰基
己‑5‑烯醛与硅烷依次发生亲核加成和1,4‑迈克
尔加成反应，得到苄基保护的玻因1‑((2S ,3S ,
4S ,5R )‑3,4,5‑三(苄氧基)四氢‑2H ‑吡喃‑2‑基)
丙‑2‑醇，最后用钯碳催化氢化脱除苄基制得玻
因(2S ,3R ,4S ,5R )‑2‑(2‑羟丙基)四氢‑2H ‑吡
喃‑3,4,5‑三醇。本发明反应收率高，得到产品纯
度高，
具有巨大的应用价值。权利要求书1页 说明书4页CN 112812087 A 2021.05.18
C N 112812087
A
1.一种合成玻因的方法，其特征为该方法包括以下步骤：
步骤（a）：将(2R ,3S ,4S )‑2,3,4‑三苄氧基戊二醛和丙酮加入到第一溶剂中，然后滴加
碱溶液，25~80℃下反应0.5~16小时，得到反应液；
再将反应液倒入冰水混合物中，滴加酸中和到p H = 7‑8，经萃取、洗涤、干燥、浓缩析晶、过滤，得到(E )‑(2R ,3S ,4S )‑2,3,4‑三苄氧基戊‑6‑乙酰基己‑5‑烯醛；
其中，所述的第一溶剂为乙醇，溶剂的质量为(2R ,3S ,4S )‑2,3,4‑三苄氧基戊二醛的2~8倍；丙酮与(2R ,3S ,4S )‑2,3,4‑三苄氧基戊二醛的摩尔比为1:1~1:1.2；
所述的碱溶液的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、N ,N ‑二甲基乙烷‑1,2‑二胺（cas 108‑00‑9）、2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑4,6‑二酮（cas 2033‑24‑1）中的一种或者多种；碱与(2R ,3S ,4S )‑2,3,4‑三苄氧基戊二醛的摩尔比为3:100~50:100；所述的酸为冰醋酸和盐酸；
步骤（b ）：
将(E )‑(2R ,3S ,4S )‑2,3,4‑三苄氧基戊‑6‑乙酰基己‑5‑烯醛溶于第二溶剂中，冷却至‑78℃，加入HX和路易斯酸，自然升温至‑20~50℃，反应0.5~16小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，搅拌5~15分钟后分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得1‑((2S ,3S ,4S ,5R )‑3,4,5‑三(苄氧基)四氢‑2H ‑吡喃‑2‑基)丙‑2‑醇；
摩尔比为，路易斯酸：HX：(E )‑(2R ,3S ,4S )‑2,3,4‑三苄氧基戊‑6‑乙酰基己‑5‑烯醛 = 1~3:1~5:1；
所述的路易斯酸为氯化铝、氯化铁、、五氯化铌、三溴化铋、三氟甲磺酸锂或三氟甲磺酸铁，
HX为三甲基硅烷、三乙基硅烷或三丁基硅烷；
第二溶剂为二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、甲基叔丁基醚或四氢呋喃；质量比，第二溶剂：
(E )‑(2R ,3S ,4S )‑2,3,4‑三苄氧基戊‑6‑乙酰基己‑5‑烯醛 = 5:1~50:1；
步骤（c ）：
将1‑((2S ,3S ,4S ,5R )‑3,4,5‑三(苄氧基)四氢‑2H ‑吡喃‑2‑基)丙‑2‑醇、第三溶剂、钯碳催化剂加入到Schlenk瓶中，氢气氛围、‑20~60℃下反应0.5~16小时，经过滤，浓缩得到(2S ,3R ,4S ,5R )‑2‑(2‑羟丙基)四氢‑2H ‑吡喃‑3,4,5‑三醇，即玻因；
第三溶剂为乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、乙醇或甲醇，第三溶剂的重量为1‑((2S ,3S ,4S ,5R )‑3,4,5‑三(苄氧基)四氢‑2H ‑吡喃‑2‑基)丙‑2‑醇的5~20倍；
钯碳催化剂的重量为1‑((2S ,3S ,4S ,5R )‑3,4,5‑三(苄氧基)四氢‑2H ‑吡喃‑2‑基)丙‑2‑醇的0.001~0.1倍。
2.如权利要求1中所述的合成玻因的方法，其特征为所述的步骤a中，碱溶液的浓度为10~50 wt%。
3.如权利要求1中所述的合成玻因的方法，其特征为所述的步骤a中，体积比为，反应液：冰水混合物 = 1:5~1:20。
4.如权利要求1中所述的合成玻因的方法，其特征为所述的步骤a中，所述的钯碳催化剂优选为Pd(OH)2/C。
5.如权利要求1中所述的合成玻因的方法，其特征为所述的步骤c氢气氛围中，氢气的压力为10~200 psi。
权 利 要 求 书1/1页CN 112812087 A
一种合成玻因的方法
技术领域
[0001]本发明属于有机合成、精细化学品、日用化学品领域，具体涉及一种利用串联反应合成玻因的方法。
背景技术
[0002]玻因(Pro‑Xylane TM)，全名(2S,3R,4S,5R)‑2‑(2‑羟丙基)四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三醇，简称羟丙基四氢吡喃三醇(CAS：439685‑79‑7)。玻因是从天然木糖衍生而来的一种生物活性物质，可以激活黏多糖(GAGs)的合成，促进生成透明质酸和胶原蛋白；玻因还可改善真皮与表皮间的粘合度，促进胶原蛋白VII和胶原蛋白IV的合成，使受损组织再生，维持真皮的弹性，预防皮肤老化(郭丽.中国化妆品，2020,10,80.)。
[0003]专利文献CN 202010643748.9公开了一种利用通过木糖与乙酰丙酮在碱性溶液中发生Knoevenagel缩合，再用硼氢化钠还原制备玻因的方法，该方法在文献中早有报道((a)A.Cavezza et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19，845；(b)黄冬婷等.广东化工，2018,10,73.)，该方法虽然合成路线
短，仅两步化学反应，但是，用水做反应溶剂，导致产品分离纯化困难；专利文献CN 201910785216.6公开了一种利用稀土金属配合物催化木糖与乙酰乙酸乙酯发生Knoevenagel缩合，再用异丙醇还原的一锅法合成玻因的方法，收率达80％，该方法虽然对期刊文献中的方法做了改进，但是由于均相金属催化剂的使用，不可避免的会增加产品的金属残留；专利文献CN 2020010629023.4公开了一种利用异丙醇脱氢酶和玻因合成酶一锅法制备玻因的方法，收率可达89.5％。该方法相对化学方法比较绿，但是产品纯化困难。
发明内容
[0004]本发明的目的在于针对当前技术中存在的不足，提供一种合成玻因的方法。该方法利用亲核加成和1,4‑迈克尔加成串联反应合成玻因的方法，以(2R,3S,4S)‑2,3,4‑三苄氧基戊二醛与丙酮反应合成了关键中间体(E)‑(2R,3S,4S)‑2,3,4‑三苄氧基戊‑6‑乙酰基己‑5‑烯醛，再用路易斯酸催化(E)‑(2R,3S,4S)‑2,3,4‑三苄氧基戊‑6‑乙酰基己‑5‑烯醛与硅烷依次发生亲核加成和1,4‑迈克尔加成反应，得到苄基保护的玻因1‑((2S,3S, 4S,5R)‑3,4,5‑三(苄氧基)四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)丙‑2‑醇，最后用钯碳催化氢化脱除苄基制得玻因(2S,3R,4S,5R)‑2‑(2‑羟丙基)四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三醇。本发明反应收率高，得到产品纯度高，具有巨大的应用价值。
[0005]本发明的技术方案为：
[0006]一种合成玻因的方法，该方法包括以下步骤：
[0007]步骤(a)：将(2R,3S,4S)‑2,3,4‑三苄氧基戊二醛和丙酮加入到第一溶剂中，然后滴加碱溶液，25～80℃下反应0.5～16小时，得到反应液；再将反应液倒入冰水混合物中，滴加酸中和到pH＝7‑8，经萃取、洗涤、干燥、浓缩析晶、过滤，得到(E)‑(2R,3S,4S)‑2,3,4‑三苄氧基戊‑6‑乙酰基己‑5‑烯醛；
[0008]其中，所述的第一溶剂为乙醇，溶剂的质量为(2R,3S,4S)‑2,3,4‑三苄氧基戊二醛的2～8倍；摩尔比为，丙酮与(2R,3S,4S)‑2,3,4‑三苄氧基戊二醛的1:1～1:1.2；体积比为，反应液：冰水混合物＝1:5～1:20；
[0009]所述的碱溶液的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、N,N‑二甲基乙烷‑1,2‑二胺(cas 108‑00‑9)、2,2‑二甲基‑1,3‑二恶烷‑4,6‑二酮(cas 2033‑24‑1)中的一种或者多种，浓度为1～50wt％，碱与(2R,3S,4S)‑2,3,4‑三苄氧基戊二醛的摩尔比为3:100～50: 100；
[0010]所述的酸为冰醋酸和盐酸；
[0011]步骤(b)：
[0012]将(E)‑(2R,3S,4S)‑2,3,4‑三苄氧基戊‑6‑乙酰基己‑5‑烯醛溶于第二溶剂中，冷却至‑78℃，加入HX和路易斯酸，自然升温至‑20～50℃，反应0.5～16小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，搅拌5～1
5分钟后分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得1‑((2S,3S,4S,5R)‑3,4,5‑三(苄氧基)四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)丙‑2‑醇；
[0013]摩尔比为，路易斯酸：HX：(E)‑(2R,3S,4S)‑2,3,4‑三苄氧基戊‑6‑乙酰基己‑5‑烯醛＝1～3:1～5：1；
[0014]所述的路易斯酸为氯化铝、氯化铁、、五氯化铌、三溴化铋、三氟甲磺酸锂或三氟甲磺酸铁，
[0015]HX为三甲基硅烷、三乙基硅烷或三丁基硅烷；
[0016]第二溶剂为二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、甲基叔丁基醚或四氢呋喃；质量比，第二溶剂：(E)‑(2R,3S,4S)‑2,3,4‑三苄氧基戊‑6‑乙酰基己‑5‑烯醛＝5:1～50:1；
[0017]步骤(c)：
[0018]将1‑((2S,3S,4S,5R)‑3,4,5‑三(苄氧基)四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)丙‑2‑醇、第三溶剂、钯碳催化剂加入到Schlenk瓶中，氢气氛围、‑20～60℃下反应0.5～16小时，经过滤，浓缩得到(2S,3R,4S,5R)‑2‑(2‑羟丙基)四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三醇，即玻因；
[0019]第三溶剂为乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、乙醇或甲醇，第三溶剂的重量为1‑((2S,3S,4S,5R)‑3,4,5‑三(苄氧基)四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)丙‑2‑醇的5～20倍；
[0020]所述的钯碳催化剂优选为Pd(OH)
/C，钯碳催化剂的重量为1‑((2S,3S,4S,5R)‑3,
2
4,5‑三(苄氧基)四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)丙‑2‑醇的0.001～0.1倍；
[0021]所述的氢气氛围中，氢气的压力为10～200psi。
[0022]本发明的实质性特点为：
[0023]本发明提供了一种不同于文献报道的合成玻因的方法，以(2R,3S,4S)‑2,3,4‑三苄氧基戊二醛为起始原料，经三步化学反应即可制得玻因；其特点在于第二步发生亲核加成和1,4‑迈克尔加成串联反应，同时碳氧双键被还原，生成苄基保护的玻因，收率高，纯化方法简单，使得第三步反应无需分离纯化即可得到纯的玻因。
[0024]本发明有益效果：
[0025] 1.本发明提供了一种利用亲核加成和1,4‑迈克尔加成串联反应合成玻因的方法；
[0026] 2.该方法反应条件温和，如：步骤1在室温下即可发生反应，步骤2只在加料时需要控制低温，加料完毕自然升到室温即可；步骤3的氢气只需要12psi的氢气压力就可以在室
温发生反应；
[0027] 3.该方法反应收率高，三步总收率78％；
[0028] 4.该方法可以制备纯的玻因，而非玻因水溶液；
[0029] 5.该方法具有潜在的商用价值。
具体实施方式
[0030]本发明的具体反应式如下：
[0031]
[0032]式中：
Lewis acid为路易斯酸，XH硅烷，solvent为反应溶剂。[0033]实施例1
[0034]步骤a，化合物(E)‑(2R ,3S,4S)‑2,3,4‑三苄氧基戊‑6‑乙酰基己‑5‑烯醛的合成：
[0035]将(2R ,3S ,4S)‑2,3,4‑三苄氧基戊二醛(4.18g ,10mmol)和丙酮(0.58g ,11mmol)溶于乙醇(15mL)，滴加质量浓度为50％的氢氧化钠溶液(0.4mL)，27℃保温反应14小时，有沉淀生成，将反应液倒入冰水(100mL)中，滴加冰醋酸(1mL)(中和溶液的pH值到7‑8)，用乙酸乙酯萃取(15mL ×3)，有机相依次用水洗涤(10mL ×3)，饱和食盐水洗涤(10mL ×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩析晶，过滤得(E)‑(2R ,3S ,4S)‑2,3,4‑三苄氧基戊‑6‑乙酰基己‑5‑烯醛
(4.2g ，收率91％)。1H NMR(CDCl 3 400MHz)：δ2.09(s ,3H ,COCH 3),3.91(d ,1H ,H ‑2,J＝
5.2Hz),4.07(d ,1H ,H ‑4,J＝3.2Hz),4.09‑4.12(m ,1H ,H ‑3),4.48‑4.76(m ,6H ,3×CH 2Ph),
6.26(dd ,1H ,CH＝CHCO ,J＝12.8,6.0Hz),6.49(d ,1H ,CH＝CHCO ,J＝12.8Hz),
7.18‑7.37(m ,15H ,3×CH 2C 6H 5),9.74(s ,1H ,CHO).
[0036]步骤b，化合物1‑((2S ,3S ,4S ,5R)‑3,4,5‑三(苄氧基)四氢‑2H ‑吡喃‑2‑基)丙‑2‑醇的合成：
[0037]将(E)‑(2R ,3S ,4S)‑2,3,4‑三苄氧基戊‑6‑乙酰基己‑5‑烯醛(4.0g ,8.7mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，冷却至‑78℃，加入三乙基硅烷(1.6mL ,9.6mmol)和乙醚(即的络合物)(1.6mL ,13.1mmol)，自然升温至室温，反应2小时，TLC跟踪至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL，)淬灭反应，搅拌10分钟，分液，二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得1‑((2S ,3S ,4S ,5R)‑3,4,5‑三(苄氧基)四氢‑2H ‑吡喃‑2‑基)丙‑
2‑醇(3.5g ，收率87％)。1H NMR(CDCl 3 400MHz)：δ1.23(d ,3H ,J＝6.4Hz ,CH 3),1.71‑1.76(m ,
2H ,CH 2),3.11(s ,1H ,CHOH),3.46‑3.53(m ,1H ,CHOH),3.51‑3.55(m ,1H),3.70‑3.76(m ,2H),
3.88(d ,1H ,H ‑5,J＝5.2Hz),
4.02(d ,1H ,H ‑3,J＝3.2Hz),4.04‑4.09(m ,1H ,H ‑4),4.47‑4.77(m ,6H ,3×CH 2Ph),7.24‑7.40(m ,15H ,3×CH 2C 6H 5).
[0038]步骤c，玻因(2S,3R ,4S,5R)‑2‑(2‑羟丙基)四氢‑2H ‑吡喃‑3,4,5‑三醇的合成：
[0039]向Schlenk瓶中加入负载量20％的Pd(OH)2
/C(30mg)，用氮气置换三次，抽真空，将1‑((2S ,3S ,4S ,5R)‑3,4,5‑三(苄氧基)四氢‑2H ‑吡喃‑2‑基)丙‑2‑醇(3.0g ,6.5mmol)的乙
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