(10)申请公布号 CN 102429881 A
(43)申请公布日 2012.05.02C N 102429881 A
*CN102429881A*
(21)申请号 201110392081.0
(22)申请日 2011.12.01
A61K 9/20(2006.01)
A61K 31/343(2006.01)
A61P 19/06(2006.01)
(71)申请人常州康普药业有限公司
地址213172 江苏省常州市武进区前黄镇景
德东路6号
(72)发明人王苏南 汤金春
(54)发明名称
一种苯溴马隆片的制备方法
(57)摘要
本发明公开了一种苯溴马隆片的制备方法，
通过该方法能够显著的提高苯溴马隆片的溶出
粒径至D50为5μm 。通过流化床将处方中一部分
的十二烷基硫酸钠和吐温-80与微粉化后的原料
压片。制得的片剂溶出显著提高。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 1 页 说明书 3 页
1.一种高溶出度苯溴马隆片的制备方法，其特征在于是通过以下的步骤实现的：
(1)混合所用原辅料，包括苯溴马隆、羟丙纤维素、吐温-80、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、乳糖、乙醇；
(2)使用气流粉碎机对苯溴马隆原料进行超微粉碎，微粉化后原料粒径D50为5μm，将微晶纤维素、羟丙纤维素和乳糖分别采用万能高速粉碎机进行粉碎，粉碎后采用旋涡振荡筛过100～150目筛； (2)配制粘合剂，每万片采用的粘合剂是1-3％羟丙甲纤维素30％乙醇溶液400-800ml，加入25ml-45ml吐温-80和10-30g十二烷基硫酸钠； (3)原料预处理，在沸腾床中，将1/3的粘合剂喷洒到微粉化后的苯溴马隆原料上，将制得的物料过80目标准筛。
(4)将步骤(3)中处理好的原料和羟丙纤维素、微晶纤维素和乳糖转移至高效湿法制粒机中，开启搅拌刀干混5-10min后，启动制粒切割刀，同时从湿法制粒机粘合剂加入口逐步喷入粘合剂进行制粒，加入粘合剂的时间控制小于3min，加入粘合剂后继续开动设备5-10min。
(4)将制成的湿颗粒转移至高效沸腾干燥机干燥，调整风机频率至物料能够在锅中处于良好流化状态，设定设备进风温度80℃，干燥时间为10～15min，控制颗粒水为2～5％。
(5)采用整粒机对步骤(4)中制得的颗粒整粒，整粒机筛网孔径为18～20目。
(6)将硬脂酸镁和整粒得到的颗粒转移至三维运动混合机内混合5-10min，压片。
一种苯溴马隆片的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种能够显著提高难溶物苯溴马隆的片剂溶出度的制备方法。
背景技术
[0002] 苯溴马隆片为单纯原发性高尿酸血症以及非发作期痛风性关节炎药物。痛风为嘌呤代谢紊乱及尿酸排泄减少，血尿酸增高引起组织损伤的一种疾病。其临床特点为高尿酸血症、特征性急性关节炎反复发作。过去痛风是欧美各国的一种常见病，在东方各国比较少见。但是在我国，近年来随着人民生活水平的提高，痛风患者也在不断增加，临床对抗痛风药的需求也与日俱增。
[0003] 对于现有的秋水仙碱、非甾体抗炎药、丙磺舒、别嘌呤醇等药物，通过多年的临床使用，均具有各自不同程度的副作用，影响人身体健康。苯溴马隆(benzbromarone)为苯骈呋喃衍生物。20世纪80年代开始作为抗痛风药用于临床。我国与20世纪90年代开始生产，为高尿酸血症及痛风的有效药。
[0004] 苯溴马隆为白或几乎白的结晶粉末，在水中不溶，在乙醇中微溶，制成片剂溶出度较差。文献报道一般通过粉碎苯溴马隆原料再进行制粒压片的传统方法来制备片剂。其缺点是将苯溴马隆原料进行粉碎处理，减小粒径后，容易产生静电，从而在后续的制粒中容易由于静电作用形成团块，影响产品质量。并且由于传统粉碎方法的处理有得原料粒径仍然比较大，因此对片剂溶出改善不明显。
发明内容
[0005] 本发明提供一种高溶出度苯溴马隆片的制备方法。通过气流粉碎的方式控制苯溴马隆原料粒径至D50为5μm。并且将部分表面活性剂溶液通过流化床喷洒在苯溴马隆原料上，降低原料静电，并且确保表面活性剂和原料间形成架桥。另外一部分表面活性剂在制粒时加入确保制得的颗粒压成片后能快速崩
解，得到的产品具有溶出度高，药物吸收好，生物利用度高的特点。
[0006] 本发明是通过以下的技术方案实现的：
[0007] 一种高溶出度苯溴马隆片的制备方法，是通过以下的步骤实现的：
[0008] (1)使用气流粉碎机对苯溴马隆原料进行超微粉碎，微粉化后原料粒径D50为5μm，将微晶纤维素、羟丙纤维素和乳糖分别采用万能高速粉碎机进行粉碎，粉碎后采用旋涡振荡筛过100～150目筛；
[0009] (2)配制粘合剂，每万片采用粘合剂是1-3％羟丙甲纤维素30％乙醇溶液400-800ml，再加入25ml-45ml吐温-80和10-30g十二烷基硫酸钠作为粘合剂；[0010] (3)在沸腾床中，将1/3步骤(2)中配制的粘合剂喷洒到微粉化后的苯溴马隆原料上，将制得的物料过80目标准筛；
[0011] (4)将步骤(3)中处理好得原料和羟丙纤维素、微晶纤维素和乳糖转移至高效湿法制粒机中，开启搅拌桨干混3-5min后，启动剪切刀，同时从湿法制粒机粘合剂加入口喷
入粘合剂进行制粒。加入粘合剂的时间应小于3min，加入粘合剂后继续制粒5-10min；[0012] (4)将制成的湿颗粒转移至高效沸腾干燥机干燥，调整风机频率至物料能够在锅中处于良好流化状态，设定设备进风温度80℃，干燥时间为10～15min，控制颗粒水为2～5％；
[0013] (5)采用整粒机对步骤(4)中制得的颗粒整粒，整粒机筛网孔径为18～20目。[0014] (6)将步骤(5)中得到的颗粒转移至三维运动混合机内，再投入称量好的硬脂酸镁，混合5-10min。压片，片重180mg。
[0015] 本发明的有益效果为：
[0016] 通过气流粉碎的方式降低了苯溴马隆原料的粒径，将表面活性剂溶液喷洒至原料上，降低微粉化后原料静电，并且使表面活性剂和原料药之间形成架桥。制备的苯溴马隆片溶出度约为90％，提高了苯溴马隆片的生物利用度，保证了药品的功效。
具体实施方式
[0017] 以下结合实施例，对本发明做进一步说明。
[0018] 实施例1
[0019] 以制备每万片计
[0020] (1)原料苯溴马隆采用气流粉碎机进行超微粉碎至粒径D50小于5μm；将其他原辅料硬脂酸镁、微晶纤维素、羟丙纤维素和乳糖采用万能高速粉碎机进行粉碎，粉碎后采用旋涡振荡筛过120目筛；将过筛好的原辅料进行称量，取原辅料苯溴马隆500g；取硬脂酸镁20g、微晶纤维素200g、乳糖750g，羟丙纤维素570g备用。
[0021] (2)配制粘合剂：(每万片)：1-3％羟丙甲基纤维素30％乙醇溶液400ml，加入25ml聚山梨醇酯-80，加入10g十二烷基硫酸钠作为粘合剂；
[0022] (3)将苯溴马隆500g转移至流化床中，设定风机频率使物料在流化床中处于良好流化状态。设定进风温度为65℃，雾化压力3Kg，喷入1/3量的粘合剂。喷入粘合剂结束后，设定进风温度75℃，干燥10-15min。将得到的物料过80目筛。
[0023] (4)将步骤(3)中得到的原料、微晶纤维素200g、乳糖750g，羟丙纤维素250g加入高效湿法制粒机进行干混，干混10min。开启切割刀，控制切割刀转速为10～12Hz。将剩余量的粘合剂慢慢加入至制粒机中，整个加浆过程在2分钟内完成。加浆结束后继续剪切制粒5分钟。
[0024] (5)将制成的湿颗粒加入高效沸腾干燥剂进行干燥，设定风机频率至物料在干燥设备中处于良好流化状态，加热干燥，设置进风温度为80℃，干燥时间为10min。
[0025] (6)将步骤(5)中制得的颗粒用快速整粒机进行整粒，过筛18目筛；将称量好的硬脂酸镁20g和整粒得到的颗粒转移至三维运动混合机内混合10min，压片，片重180mg。[0026] (7)取步骤(6)制得的片剂6片进行溶出度试验。溶出度试验条件如下：采用中国药典2010版第二法，以磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠12.5g，磷酸二氢钾1.46g和十二烷基硫酸钠2.5g，加水溶解并稀释至1000mL，用2mol/L的氢氧化钠溶液或稀磷酸调节pH值至7.5)1000mL为溶出介质，转速为100转/min，45min钟时取样滤过，取续滤液5
mL测定。6片溶出度平均值为91.3％。
[0027] 实施例2
[0028] 以制备每万片计
[0029] (1)原料苯溴马隆采用气流粉碎机进行超微粉碎至粒径D50小于5μm；将其他原辅料硬脂酸镁、微晶纤维素、羟丙纤维素和乳糖采用万能高速粉碎机进行粉碎，粉碎后采用旋涡振荡筛过120目筛；将过筛好的原辅料进行称量，取原辅料苯溴马隆500g，采用气流粉碎机进行超微粉碎至粒径小于5μm；取硬脂酸镁20g、微晶纤维素166.6g、乳糖625.05g，羟丙纤维素528.35g，备用；
[0030] (2)配制粘合剂：(每万片)：1-3％羟丙甲基纤维素30％乙醇溶液800ml，加入45ml聚山梨醇酯-80，加入30g十二烷基硫酸钠作为粘合剂；
[0031] (3)将苯溴马隆500g转移至流化床中，设定风机频率使物料在流化床中处于良好流化状态。设定进风温度为65℃，雾化压力3Kg，喷入1/3量的粘合剂。喷入粘合剂结束后，设定进风温度75℃，干燥10-15min。将得到的物料过80目筛。
[0032] (4)微晶纤维素166.6g、乳糖625.05g，羟丙纤维素208.35g加入高效湿法制粒机进行干混，干混10min。开启切割刀，将剩余量的粘合剂慢慢加入至制粒机中，整个加浆过程在3分钟内完成。加浆结束
后继续剪切制粒7分钟。
[0033] (5)将制成的湿颗粒加入高效沸腾干燥剂进行干燥，设定风机频率至物料在干燥设备中处于良好流化状态，加热干燥，设置进风温度为80℃，干燥时间为10min。
[0034] (6)将出料完成的颗粒用快速整粒机整粒，过20目筛；将整粒完成的颗粒投入至三维运动混合机内，再投入称量好的硬脂酸镁20g，混合8min，总混，压片。
[0035] (7)取步骤(6)制得的片剂6片进行溶出度试验。溶出度试验条件如下：采用中国药典2010版第二法，以磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠12.5g，磷酸二氢钾1.46g和十二烷基硫酸钠2.5g，加水溶解并稀释至1000mL，用2mol/L的氢氧化钠溶液或稀磷酸调节pH值至7.5)1000mL为溶出介质，转速为100转/min，45min钟时取样滤过，取续滤液5mL测定。6片溶出度平均值为96.3％。
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