4-官能团化异噁唑啉及其制备方法

1.涉及药物中间体及天然产物制备领域，尤其涉及在异噁唑啉环的4-位引入官能团，制备4-官能团化异噁唑啉类化合物。

背景技术：

2.五元杂环化合物在化学结构上，几乎没有内部张力，具有很好的化学稳定性及特殊的电子效应，展现出了优异的药理和生理活性。因此，在生物、医学、化学、材料学等众多领域，对于五元杂环化合物各种功能的深入挖掘，一直是科学家们最感兴趣的话题。异噁唑啉是许多药物分子、天然产物及高端精细化学品的核心结构片段。在药学领域，其具有广泛的药理活性，如杀菌、消炎、抗凝、抗肿瘤活性；在生物医学领域，异噁唑啉类化合物可以作为核苷酸、糖类、pna和氨基酸的模拟物，在生物体内参与多种生物过程，作为抗肿瘤药物和小分子抗病毒药物用于多种疾病的；在合成化学领域，其作为有机化学中重要的合成中间体，可以在稀有金属的催化下开环、重排转换为γ-氨基醇、β-氨基酸和β-内酰胺，在新药的设计和合成过程中有着巨大的应用前景；此外，其独特的配位、诱导功能，使其在不对称催化领域也显示出不可替代的作用。对于异噁唑啉的衍生化反应，研究主要集中在异噁唑环的开环反应，而对于保留异噁唑环母核，在异噁唑环上引入新官能团的方法还缺少系统研究。

技术实现要素：

3.本发明利用吡唑酰基良好的离去活性，以2,3-二芳基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉为原料，制备2,3-二芳基-4-取代异噁唑啉的方法。
4.本发明制备的2,3-二芳基-4-取代异噁唑啉分子结构为：
[0005][0006]
其中，r1选自-oh，-or，-cooh，-cor，-conhnh2，-conh2，-conhr,-conr1r2,-cn，-f，-cl，-br，-coor等；r2和r3分别选自-r，-ar，-oh，-or，-cooh，-cor，-conhnh2，-conh2，-conhr，-conr1r2，-cn，-f，-cl，-br，-coor。
[0007]
进一步地，式i所示化合物中选自如下式ii～v所示结构中的任一种，
[0008][0009]
其中r2＝4-ch3，3-ch3，2-ch3，4-c2h5，3-c2h5，2-c2h5，4-cl，4-br，3-cl，3-br，2-cl，2-br，4-f，3-f，2-f，4-cn，3-cn，2-cn。
[0010]
进一步地，r2＝4-ch3，4-c2h5，4-cl，4-f，3-cn。
[0011]
进一步地，化合物i是以化合物vi即2，3-二芳基-4-(3，5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉为原料制备的
[0012][0013]
进一步地，制备4-官能团异噁唑啉所用的反应底物是2，3-二芳基-4-(3，5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉：
[0014][0015]
其中r＝4-ch3，3-ch3，2-ch3，4-c2h5，3-c2h5，2-c2h5，4-cl，4-br，3-cl，3-br，2-cl，2-br，4-f，3-f，2-f，4-cn，3-cn，2-cn。
[0016]
进一步地，2，3-二芳基-4-羟甲基异噁唑啉ii的制备方法是：0℃下，以四氢呋喃做溶剂，2，3-二芳基-4-(3，5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉与硼氢化钠反应5h后，加少量水淬灭反应，乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，浓缩有机相，得到2,3-二芳基-4-羟甲基异噁唑啉，产率为91～94％。
[0017]
进一步地，2,3-二芳基-4-(1,1-二甲基)羟甲基异噁唑啉iii的制备方法是：氩气氛围下,2,3-二芳基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉用无水thf溶解后，0℃条件下滴加
memgbr，体系逐渐恢复至室温2h后，加入少量水淬灭反应，乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，浓缩有机相，得到2,3-二芳基-4-(1,1-二甲基)羟甲基异噁唑啉，产率为70～75％。
[0018]
进一步地，2,3-二芳基-4-乙酰基异噁唑啉iv的制备方法是：0℃下,2,3-二芳基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉溶解于无水ch2cl2中，滴加二甲基铜锂的乙醚溶液，逐渐恢复到室温，反应2h后，加水淬灭，乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，浓缩有机相，得到2,3-二芳基-4-乙酰基异噁唑啉，产率65～70％。
[0019]
进一步地，2,3-二芳基-4-乙酰基异噁唑啉v的制备方法是：0℃下，2,3-二芳基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉溶解于ch2cl2中，滴加1～2当量的80％的水合肼，逐渐恢复至室温，3h后反应结束，萃取，干燥，用正己烷:乙酸乙酯＝10:1的体积比重结晶，得到白固体，产率为90～95％。
[0020]
本发明的原理：
[0021]
本发明是利用1,3-偶极环加成反应制备出的2,3-二芳基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉，再利用3,5-二甲基吡唑酰基的易离去性，使进攻试剂可以高产率地取代3,5-二甲基吡唑酰基，进而制备出新的2,3-二芳基-4-取代异噁唑啉。
[0022]
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0023]
1)本发明首次以2,3-二芳基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉为原料制备出多种4-取代异噁唑啉衍生物。
[0024]
2)本发明制备方法简单，反应条件温和，无需复杂的后处理过程。
[0025]
3)本发明适用性广泛，收率高，具有优异的实际应用价值。
具体实施方式
[0026]
本发明技术方案不局限于以下所列举具体实施方式，还包括各具体实施方式间的任意组合。
[0027]
具体实施方式一：本实施方式制备的-2,3-二芳基-4-取代异噁唑啉分子结构为：
[0028][0029]
其中，r1选自-oh，-or，-cooh，-cor，-conhnh2，-conh2，-conhr,-conr1r2,-cn，-f，-cl，-br，-coor等；r2和r3分别选自-r，-ar，-oh，-or，-cooh，-cor，-conhnh2，-conh2，-conhr，-conr1r2，-cn，-f，-cl，-br，-coor。
[0030]
具体实施方式二，本实施方式制备的化合物中选自如下式ⅱ～
ⅴ
所示结构中的任一种，
[0031][0032]
其中r2＝4-ch3,3-ch3,2-ch3,4-c2h5,3-c2h5,2-c2h5,4-cl,4-br,3-cl,3-br,2-cl,2-br,4-f,3-f,2-f,4-cn,3-cn,2-cn。
[0033]
具体实施方式三，本实施方式制备的化合物i是以化合物vi即2,3-二芳基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉为原料制备的
[0034][0035]
具体实施方式四，本实施方式制备的2,3-二芳基4-羟甲基异噁唑啉ii的制备方法是：0℃下,以四氢呋喃做溶剂，2,3-二芳基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉与硼氢化钠反应5h后，加少量水淬灭反应，乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，浓缩有机相，得到2,3-二芳基-4-羟甲基异噁唑啉，产率为91～94％。
[0036]
具体实施方式五，本实施方式制备的2,3-二芳基-4-(1,1-二甲基)羟甲基异噁唑啉iii的制备方法是：氩气氛围下,2,3-二芳基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉用无水thf溶解后，0℃条件下滴加memgbr，体系逐渐恢复至室温2h后，加入少量水淬灭反应，乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，浓缩有机相，得到2,3-二芳基-4-(1,1-二甲基)羟甲基异噁唑啉，产率为70～75％。
[0037]
具体实施方式六，本实施方式制备的2,3-二芳基-4-乙酰基异噁唑啉iv的制备方法是：0℃下,2,3-二芳基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉溶解于无水ch2cl2中，滴加二甲基铜锂的乙醚溶液，逐渐恢复到室温，反应2h后，加水淬灭，乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，浓缩有机相，得到2,3-二芳基-4-乙酰基异噁唑啉，产率65～70％。
[0038]
具体实施方式七，本实施方式制备的，2,3-二芳基-4-乙酰基异噁唑啉v的制备方法是：0℃下，2,3-二芳基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉溶解于ch2cl2中，滴加1～2当量的80％的水合肼，逐渐恢复至室温，3h后反应结束，萃取，干燥，用正己烷:乙酸乙酯＝10:1的体积比重结晶，得到白固体，产率为90～95％。
[0039]
下面对本发明的实施例做详细说明，以下实施例是在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方案和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
[0040]
实施例1：本实施例是2,3-二苯基-4-羟甲基异噁唑啉的制备方法，按以下步骤进行：
[0041]
0℃下，2,3-二苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉0.14mmol，硼氢化钠0.56mmol和4ml thf加入到10ml圆底烧瓶中，逐渐恢复到室温，反应5h后，薄层谱监控，rf＝0.33(正己烷:乙酸乙酯＝2:1)，加少量水淬灭反应，乙酸乙酯与饱和食盐水萃取，浓缩有机相后，使用300～400目硅胶粉湿法过柱，流动相比例是乙酸乙酯:正己烷＝1:3，得到无油状液体，产率为92％。2,3-二苯基-4-羟甲基异噁唑啉的结构数据是：1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.59-7.45(m,2h),7.44-7.35(m,2h),7.35-7.16(m,3h),7.04-6.81(m,3h),4.43-4.18(m,2h),3.95(dd,j＝8.4,6.2hz,1h),3.73(qd,j＝10.6,6.7hz,2h),3.00-2.76(m,1h),1.70(s,1h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ151.15,142.16,128.91,128.82,127.55,126.62,121.69,114.74,72.20,69.37,62.78,56.74,29.73,1.06；ft-ir(kbr)ν:3393.8,3060.9,3028.5,2959.0,2924.2,2871.2,1597.9,1488.6,1451.9,1261.1,1073.5,1029.3,800.8,754.6,697.8cm-1
。
[0042]
实施例2：本实施例是2-(4-甲基苯基)-3-苯基-4-羟甲基异噁唑啉的制备方法，所有实验条件和处理方法与实施例1相同，只是将2,3-二苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉改为2-(4-甲基苯基)-3-苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉，最终产品收率为94％。2-(4-甲基苯基)-3-苯基-4-羟甲基异噁唑啉的结构数据是：1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.59-7.46(m,2h),7.44-7.34(m,2h),7.34-7.25(m,1h),7.08-6.93(m,2h),6.93-6.77(m,2h),4.42-4.19(m,2h),3.95(dd,j＝8.4,6.0hz,1h),3.71(qd,j＝10.6,6.7hz,2h),2.93-2.76(m,1h),2.26(s,3h),2.05(d,j＝3.7hz,1h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ148.75,142.09,131.32,129.34,128.87,127.51,126.75,72.53,69.33,62.86,56.73,20.62,1.07；ft-ir(kbr)ν:3399.3,3027.5,2922.2,2870.9,1611.7,1506.7,1453.6,1261.3,1042.4,813.4,700.8cm-1
。
[0043]
实施例3：本实施例是2-(4-乙基苯基)-3-苯基-4-羟甲基异噁唑啉的制备方法，所有实验条件和处理方法与实施例1相同，只是将2,3-二苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉改为2-(4-乙基苯基)-3-苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉，最终产品收率为93％。2-(4-乙基苯基)-3-苯基-4-羟甲基异噁唑啉的结构数据是：1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.60-7.47(m,2h),7.44-7.34(m,2h),7.34-7.22(m,1h),6.97(dd,j＝47.7,8.1hz,4h),4.30(q,j＝6.3,5.2hz,2h),3.95(t,j＝7.2hz,1h),3.71(qd,j＝10.6,6.7hz,2h),2.85(h,j＝6.4hz,1h),2.57(q,j＝7.6hz,2h),1.77(s,1h),1.19(t,j＝7.6hz,3h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ148.91,142.14,137.74,128.87,128.14,127.51,126.71,115.12,72.37,69.33,62.92,56.75,28.05,15.73；ft-ir(kbr)ν:3403.4,3027.6,2961.2,2928.2,2871.2,1610.9,1506.9,1454.3,1268.1,1045.1,830.6,761.0,700.7cm-1
。
[0044]
实施例4：本实施例是2-(4-氯苯基)-3-苯基-4-羟甲基异噁唑啉的制备方法，所有实验条件和处理方法与实施例1相同，只是将2,3-二苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉改为2-(4-氯苯基)-3-苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉，最终产品收率为92％。
2-(4-氯苯基)-3-苯基-4-羟甲基异噁唑啉的结构数据是：1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.53-7.45(m,2h),7.39(ddd,j＝7.6,6.7,1.4hz,2h),7.35-7.27(m,1h),7.21-7.02(m,2h),6.96-6.74(m,2h),4.39-4.21(m,2h),3.94(dd,j＝8.4,6.1hz,1h),3.73(qd,j＝10.6,6.6hz,2h),3.01-2.73(m,1h),1.69(s,1h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ149.69,141.65,128.99,128.72,127.72,126.66,126.60,116.12,72.22,69.35,62.56,56.65；ft-ir(kbr)ν:3406.7,3029.9,2924.6,2873.2,1592.2,1487.4,1454.8,1279.5,1093.4,1006.3,824.0,752.5,824.0,752.5,700.6,507.2cm-1
。
[0045]
实施例5：本实施例是2-(3-氰基苯基)-3-苯基-4-羟甲基异噁唑啉的制备方法，所有实验条件和处理方法与实施例1相同，只是将2,3-二苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉改为2-(3-氰基苯基)-3-苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉，最终产品收率为93％。2-(3-氰基苯基)-3-苯基-4-羟甲基异噁唑啉的结构数据是：1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.55-7.46(m,2h),7.41(ddd,j＝7.5,6.7,1.5hz,2h),7.38-7.22(m,3h),7.17(dt,j＝7.5,1.3hz,1h),7.08(ddd,j＝8.2,2.4,1.2hz,1h),4.43-4.28(m,2h),3.96(dd,j＝8.5,6.5hz,1h),3.84-3.68(m,2h),2.89(h,j＝6.4hz,1h),2.11(s,1h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ151.57,141.23,129.61,129.14,127.94,126.42,124.78,119.10,118.73,117.41,112.53,71.58,69.48,61.90,56.66；ft-ir(kbr)ν:3432.6,3063.5,3030.5,2924.7,2873.7,2229.7,1596.8,1576.8,1477.5,1282.4,1046.0,789.2,701.3,684.4cm-1
。
[0046]
实施例6：本实施例是2,3-二苯基-4-(1,1-二甲基)羟甲基异噁唑啉的制备方法，按以下步骤进行：
[0047]
氩气氛围下，2,3-二苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉0.144mmol和4ml无水thf加入到10ml圆底烧瓶中，0℃条件下滴加memgbr(1.152mmol)，体系逐渐恢复至室温2h后薄层谱监控，rf＝0.3(正己烷:乙酸乙酯＝5:1)，加入少量水淬灭反应，乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，浓缩有机相，使用300～400目硅胶粉湿法过柱，流动相比例是乙酸乙酯:正己烷＝1:4，得到无油状液体，产率为73％。2,3-二苯基-4-(1,1-二甲基)羟甲基异噁唑啉的结构数据是：1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.65-7.52(m,2h),7.44-7.35(m,2h),7.34-7.18(m,3h),7.04-6.85(m,3h),4.60(d,j＝4.8hz,1h),4.32(dd,j＝8.7,7.7hz,1h),4.09(dd,j＝8.7,6.2hz,1h),2.85(ddd,j＝7.6,6.2,4.8hz,1h),1.55(s,1h),1.24(s,3h),1.18(s,3h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ150.53,143.69,128.83,128.77,127.33,127.27,121.58,114.78,71.48,71.11,68.33,65.15,65.12,29.73,29.16,27.85；ft-ir(kbr)ν:3435,3061,2972,2926,2873,1598,1489,1452,1370,1239,1143,1029,754,697cm-1
；hrms(esi)calcd for c
18h21
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[0048]
实施例7：本实施例是2-(4-甲苯基)-3-苯基-4-(1,1-二甲基)羟甲基异噁唑啉的制备方法，所有实验条件和处理方法与实施例6相同，只是将2,3-二苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉改为2-(4-甲苯基)-3-苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉，产品收率是75％。产物2-(4-甲苯基)-3-苯基-4-(1,1-二甲基)羟甲基异噁唑啉的结构数据是：1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.60-7.53(m,2h),7.43-7.25(m,3h),7.08-6.83(m,4h),4.51(d,j＝5.0hz,1h),4.30(dd,j＝8.7,7.7hz,1h),4.13-4.03(m,1h),2.83(ddd,j＝7.7,5.9,4.9hz,1h),2.27(s,3h),1.55(s,1h),1.24(s,3h),1.17(s,3h)；
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[0049]
实施例8：本实施例是2-(4-乙苯基)-3-苯基-4-(1,1-二甲基)羟甲基异噁唑啉的制备方法，所有实验条件和处理方法与实施例6相同，只是将2,3-二苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉改为2-(4-乙苯基)-3-苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉，产品收率是74％。产物2-(4-乙苯基)-3-苯基-4-(1,1-二甲基)羟甲基噁唑啉的结构数据是：1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.60-7.48(m,2h),7.45-7.19(m,3h),7.13-6.84(m,4h),4.51(d,j＝4.9hz,1h),4.30(t,j＝8.2hz,1h),4.11(td,j＝8.5,6.6hz,1h),2.82(dt,j＝7.6,5.5hz,1h),2.56(q,j＝7.6hz,2h),1.46(d,j＝12.8hz,1h),1.30-1.13(m,9h)；
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c nmr(75mhz,cdcl3)δ148.30,143.61,137.61,128.79,128.09,127.41,127.31,115.21,71.72,71.23,68.29,65.09,29.74,29.05,28.06,27.93,15.68.ft-ir(kbr)ν:3442,3028,2965,2929,2872,1611,1507,1454,1371,1236,1140,829,700cm-1.hrms(esi)calcd for c20h25no2[m-cl]-311.1885,found 311.1580.
[0050]
实施例9：本实施例是2-(4-氯苯基)-3-苯基-4-(1,1-二甲基)羟甲基异噁唑啉的制备方法，所有实验条件和处理方法与实施例6相同，只是将2,3-二苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉改为2-(4-氯苯基)-3-苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉，产品收率为73％。产物2-(4-氯苯基)-3-苯基-4-(1,1-二甲基)羟甲基异噁唑啉的结构数据是：1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.59-7.47(m,2h),7.43-7.32(m,2h),7.33-7.24(m,1h),7.21-7.08(m,2h),6.95-6.74(m,2h),4.52(d,j＝4.8hz,1h),4.29(dd,j＝8.7,7.6hz,1h),4.06(dd,j＝8.8,6.2hz,1h),2.82(ddd,j＝7.6,6.1,4.8hz,1h),1.61(s,1h),1.22(s,3h),1.16(s,3h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ149.04,143.15,128.91,128.68,127.50,127.25,126.52,116.15,71.52,68.40,65.89,64.99,29.73,29.19,27.92,14.18；ft-ir(kbr)ν:3451,22971,2925,1592,1487,1370,1235,1093,823,700cm-1；hrms(esi)calcd for c18h20clno2[m-cl]-317.1183,found 317.0911。
[0051]
实施例10：本实施例是2-(3-氰苯基)-3-苯基-4-(1,1-二甲基)羟甲基异噁唑啉的制备方法，所有实验条件和处理方法与实施例6相同，只是将2,3-二苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉改为2-(3-氰苯基)-3-苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉，产品收率是75％。产物2-(3-氰苯基)-3-苯基-4-(1,1-二甲基)羟甲基异噁唑啉的结构数据是：1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.56-7.47(m,2h),7.43-7.20(m,5h),7.18-6.89(m,2h),4.61(d,j＝4.6hz,1h),4.31(dd,j＝8.7,7.5hz,1h),4.05(dd,j＝8.7,6.4hz,1h),2.83(ddd,j＝7.5,6.4,4.6hz,1h),1.54(s,1h),1.24(s,3h),1.17(s,3h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ150.92,142.88,129.53,129.04,127.67,127.03,124.57,119.16,118.65,117.37,112.55,70.82,70.76,68.49,65.01,29.34,27.97；ft-ir(kbr)ν:3452,2923,2226,1596,1477,1371,1151,1026,935,886,784cm-1
；hrms(esi)calcd for c19h20n2o2[m-cl]-308.1525,found 308.1243。
[0052]
实施例11：本实施例是2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(1,1-二甲基)羟甲基异噁唑啉制备方法，所有实验条件和处理方法与实施例6相同，只是将2,3-二苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉改为2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉，产率为
(4-氯苯基)-3-苯基4-乙酰基异噁唑啉的结构数据是：1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.58-7.46(m,2h),7.45-7.30(m,3h),7.25-7.12(m,2h),6.97-6.85(m,2h),4.86(d,j＝6.0hz,1h),4.45(t,j＝8.2hz,1h),4.20(dd,j＝8.4,6.9hz,1h),3.78-3.63(m,1h),2.18(d,j＝0.0hz,3h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ203.80,148.98,140.90,129.10,128.76,128.03,127.39,126.71,116.65,77.43,77.01,76.59,71.28,68.42,66.79,29.80；ft-ir(kbr)ν:2924,2854,1714,1487,1455,1360,1171,1092,1006,824,700cm-1；hrms(esi)calcd for c17h16clno2[m-cl]-301.0870,found 301.0510。
[0057]
实施例16：本实施例是2-(3-氰基苯基)-3-苯基-4-乙酰基异噁唑啉的制备方法，所有实验条件和处理方法与实施例12相同，只是将2,3-二苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉改为2-(3-氰基苯基)-3-苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉，产率69％。产物2-(3-氰苯基)-3-苯基-4-乙酰基异噁唑啉的结构数据：1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.59-7.47(m,2h),7.46-7.17(m,6h),7.11(dt,j＝7.9,1.6hz,1h),4.99(d,j＝5.5hz,1h),4.42(t,j＝8.1hz,1h),4.26(dd,j＝8.6,6.8hz,1h),3.72(s,3h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ171.08,151.00,140.31,129.66,129.17,128.23,126.39,125.34,118.96,117.78,112.80,71.76,69.19,58.43,52.68,29.70；ft-ir(kbr)ν:3441,2983,2916,2848,2360,2342,2255,1734,1654,1374,1246,1046,910,732cm-1。
[0058]
实施例17：本实施例是2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-乙酰基异噁唑啉的制备方法，所有实验条件和处理方法与实施例12相同，只是将2,3-二苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉改为2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉，产率65％。产物2-(4-氟苯基)-3-苯基4-乙酰基异噁唑啉的结构数据是：1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.53-7.45(m,2h),7.45-7.29(m,3h),6.99-6.85(m,4h),4.75(d,j＝6.3hz,1h),4.45(t,j＝8.2hz,1h),4.26(dd,j＝8.4,6.4hz,1h),3.80-3.64(m,1h),2.17(s,3h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ171.36,149.03,140.74,129.00,128.77,127.98,127.27,126.59,116.52,77.44,77.01,76.59,72.23,68.95,58.41,52.56,29.70；ft-ir(kbr)ν:2924,2853,1715,1501,1455,1362,1223,830,700cm-1
。
[0059]
实施例18：本实施例是2,3-二苯基-4-肼酰基异噁唑啉的制备方法，具体步骤如下：0℃下，2,3-二苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉0.144mmol和4ml ch2cl2加入到10ml圆底烧瓶中，滴加1ml 80％的水合肼，逐渐恢复至室温，3h后薄层谱监控，rf＝0.1(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)，萃取，干燥，用正己烷:乙酸乙酯＝10:1重结晶，得到白固体，产率为93％。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.51-7.44(m,2h),7.43-7.25(m,3h),7.21(dd,j＝8.4,7.3hz,2h),7.02-6.87(m,3h),4.80(d,j＝6.8hz,1h),4.29(dt,j＝32.2,8.0hz,2h),3.71(q,j＝7.0hz,2h),3.27(q,j＝7.2hz,1h),δ1.37-1.11(m,1h).
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ150.63,140.75,129.16,128.86,128.12,126.58,122.35,115.19,73.49,69.65.ft-ir(kbr)ν:3279,3029,2925,2871,1735,1663,1597,1487,1452,1352,1251,1089,1027,914,755,697cm-1
；hrms(esi)calcd for c
16h17
n3o2[m-h]-283.1321,found 283.1248。
[0060]
实施例19：本实施例是2-(4-甲苯基)-3-苯基-4-肼酰基异噁唑啉的制备方法，所有实验条件和处理方法与实施例18相同，只是将2,3-二苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉改为2-(4-甲苯基)-3-苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉，产率95％。产物2-(4-甲苯基)-3-苯基4-肼酰基异噁唑啉的结构数据是：1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.46(d,j＝
7.4hz,2h),7.42-7.21(m,3h),7.12-6.77(m,4h),4.72(d,j＝6.8hz,1h),4.29(dt,j＝24.6,8.1hz,3h),3.73(s,2h),3.27(d,j＝7.4hz,1h),2.25(s,3h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ148.04,140.55,132.13,129.38,129.10,128.10,126.75,115.85,73.80,69.47,59.08,29.71,20.64；ft-ir(kbr)ν:3278,3029,2922,2855,1655,1612,1506,1453,1384,1253,1024,908,812,700cm-1
；hrms(esi)calcd for c
17h19
n3o2[m-cl]-297.1477,found 297.1194。
[0061]
实施例20：本实施例是2-(4-乙苯基)-3-苯基-4-肼酰基异噁唑啉的制备方法，所有实验条件和处理方法与实施例18相同，只是将2,3-二苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉改为2-(4-乙苯基)-3-苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉，产率95％。产物2-(4-乙苯基)-3-苯基-4-肼酰基异噁唑啉的结构数据是：1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.55-7.44(m,2h),7.44-7.22(m,3h),7.06(d,j＝8.4hz,2h),6.99-6.82(m,2h),4.75(d,j＝6.9hz,1h),4.31(dt,j＝25.6,8.0hz,2h),3.98(s,3h),3.29(q,j＝7.2hz,1h),2.57(q,j＝7.6hz,2h),1.19(t,j＝7.6hz,3h)。
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ170.84,148.29,140.64,138.51,129.10,128.09,128.09,126.71,115.75,73.66,69.50,59.14,28.08,15.66；ft-ir(kbr)ν:3323,3275,3028,2924,2870,1642,1522,1503,1454,1254,1120,1022,905,830,699,549cm-1
；hrms(esi)calcd for c18h21n3o2[m-h]-311.1634,found 311.1597。
[0062]
实施例21：本实施例是2-(4-氯苯基)-3-苯基-4-肼酰基异噁唑啉的制备方法，所有实验条件和处理方法与实施例18相同，只是将2,3-二苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉改为2-(4-氯苯基)-3-苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉，产率92％。2-(4-氯苯基)-3-苯基-4-肼酰基异噁唑啉的结构数据是：1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.63-7.22(m,5h),7.17(d,j＝8.4hz,2h),6.87(d,j＝8.2hz,2h),4.74(d,j＝6.8hz,1h),4.28(dt,j＝38.4,8.1hz,2h),3.71(d,j＝105.3hz,2h),3.27(d,j＝7.5hz,1h)。
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ149.21,140.28,129.24,128.81,128.30,127.42,126.56,116.60,73.63,69.77,29.70；ft-ir(kbr)ν:3317,2923,2854,1663,1487,1456,1252,1094,938,824,701,509cm-1
。
[0063]
实施例22：本实施例是2-(3-氰基苯基)-3-苯基-4-肼酰基异噁唑啉的制备方法，所有实验条件和处理方法与实施例18相同，只是将2,3-二苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉改为2-(3-氰基苯基)-3-苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉，产率93％。2-(3-氰苯基)-3-苯基-4-肼酰基异噁唑啉的结构数据是：1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.51-7.33(m,5h),7.32-7.18(m,3h),7.10(ddd,j＝8.1,2.4,1.2hz,1h),4.87(d,j＝6.8hz,1h),4.40(t,j＝7.8hz,1h),4.19(t,j＝8.4hz,1h),4.01(d,j＝24.6hz,3h),3.31(dt,j＝8.4,7.1hz,1h)。
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ169.95,151.39,140.12,129.73,129.35,128.43,126.29,125.36,118.92,117.68,112.72,73.07,70.25,59.09,29.69。ft-ir(kbr)ν:3316,3031,2923,2853,2229,1669,1597,1577,1477,1257,1028,911,911,790,734,684cm-1
；hrms(esi)calcd for c17h16n4o2[m-cl]-308.1273,found 308.0990。
[0064]
实施例23：本实施例是2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-肼酰基异噁唑啉的制备方法，所有实验条件和处理方法与实施例18相同，只是将2,3-二苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉改为2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉，产率92％。2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-肼酰基异噁唑啉的结构数据是：1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.49-7.26(m,5h),6.92(q,j＝3.5,2.6hz,4h),4.67(d,j＝7.1hz,1h),4.27(dt,j＝27.7,8.0hz,2h),
3.87(s,3h),3.29(q,j＝7.3hz,1h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ170.70,146.51,146.48,140.03,129.14,128.27,126.83,117.65,117.55,115.57,115.27,77.51,77.08,76.66,74.14,69.57,58.83；ft-ir(kbr)ν:3284,2353,1663,1502,1213,1025,831,701cm-1
。

技术特征：

1.如式ⅰ所示的4-取代异噁唑啉类化合物，其特征在于具有如下所示的结构：其中，r1选自-oh，-or，-ch2oh，-c(ch3)2oh，-cooh，-coch3，-conhnh2，-conh2，-conhr,-conr1r2,-cn，-f，-cl，-br，-coor等；r2和r3分别选自-r，-ar，-oh，-or，-cooh，-cor，-conhnh2，-conh2，-conhr,-conr1r2,-cn，-f，-cl，-br，-coor。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式ⅰ所示化合物中选自如下式ⅱ～
ⅴ
所示结构中的任一种，其中r2＝4-ch3,3-ch3,2-ch3,4-c2h5,3-c2h5,2-c2h5,4-cl,4-br,3-cl,3-br,2-cl,2-br,4-f,3-f,2-f,4-cn,3-cn,2-cn。3.根据权利要求1和2所述的化合物，其特征在于r2＝4-ch3,4-c2h5,4-cl,4-f,3-cn。4.根据权利要求1、2和3所述，化合物i是以化合物vi即2,3-二芳基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉为原料制备的5.根据权利要求1-4所述的4-官能团异噁唑啉，其特征在于制备4-官能团异噁唑啉所用的反应底物是2,3-二芳基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉：
其中r＝4-ch3,3-ch3,2-ch3,4-c2h5,3-c2h5,2-c2h5,4-cl,4-br,3-cl,3-br,2-cl,2-br,4-f,3-f,2-f,4-cn,3-cn,2-cn。6.根据权利要求1-5所述的4-官能团异噁唑啉，其特征在于2,3-二芳基4-羟甲基异噁唑啉ii的制备方法是：0℃下,以四氢呋喃做溶剂，2,3-二芳基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉与硼氢化钠反应5h后，加少量水淬灭反应，乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，浓缩有机相，得到2,3-二芳基-4-羟甲基异噁唑啉，产率为91～94％。7.根据权利要求1-5所述的4-官能团异噁唑啉，其特征在于2,3-二芳基-4-(1,1-二甲基)羟甲基异噁唑啉iii的制备方法是：氩气氛围下,2,3-二芳基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉用无水thf溶解后，0℃条件下滴加memgbr，体系逐渐恢复至室温2h后，加入少量水淬灭反应，乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，浓缩有机相，得到2,3-二芳基-4-(1,1-二甲基)羟甲基异噁唑啉，产率为70～75％。8.根据权利要求1-5所述的4-官能团异噁唑啉，其特征在于2,3-二芳基-4-乙酰基异噁唑啉iv的制备方法是：0℃下,2,3-二芳基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉溶解于无水ch2cl2中，滴加二甲基铜锂的乙醚溶液，逐渐恢复到室温，反应2h后，加水淬灭，乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，浓缩有机相，得到2,3-二芳基-4-乙酰基异噁唑啉，产率65～70％。9.根据权利要求1所述的四种4-官能团异噁唑啉，其特征在于2,3-二芳基-4-乙酰基异噁唑啉v的制备方法是：0℃下，2,3-二芳基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉溶解于ch2cl2中，滴加1～2当量的80％的水合肼，逐渐恢复至室温，3h后反应结束，萃取，干燥，用正己烷:乙酸乙酯＝10:1的体积比重结晶，得到白固体，产率为90～95％。

技术总结

4-官能团化异噁唑啉及其制备方法，涉及药物中间体及天然产物制备领域，尤其涉及在异噁唑啉环的4-位引入官能团，制备4-官能团化异噁唑啉类化合物。4-官能团化异噁唑啉的制备方法为：以2,3-二芳基-4-(3,5-二甲基)吡唑酰基异噁唑啉为原料，加入相应的反应试剂及催化剂，即可得到产物。本发明涉及的异噁唑啉类化合物，制备方法简单，产率较高，为4-官能团化异噁唑啉的构建提供新方法。唑啉的构建提供新方法。