[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101209252A [43]公开日2008年7月2日
[21]申请号200710172984.1[22]申请日2007.12.24
[21]申请号200710172984.1
[71]申请人上海中医药大学附属曙光医院
地址200021上海市普安路185号
[72]发明人陈建杰 聂红明 高月求 金树根 [74]专利代理机构上海正旦专利代理有限公司代理人吴桂琴
[51]Int.CI.A61K 31/4748 (2006.01)A61P 1/16 (2006.01)A61P 31/20 (2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 11 页 附图 1 页
[54]发明名称
苦豆碱在制备慢性乙型肝炎药物中的用途
[57]摘要
本发明属中药制药领域，涉及一种具有抗HBV
型肝炎药物中的用途。所述的苦豆碱属双稠类
生物碱，是苦参碱型生物碱的一种，其生物碱单体
为西北特药苦豆子的主要有效成分之一。经HepG2.
良好的抑制作用，其对乙肝病毒蛋白的抑制作用优
于其同类的苦参碱和氧化苦参碱，也优于拉米呋定。
所述的苦豆碱可与抑制HBV DNA复制的药物联用，
提高抗HBV疗效，或进一步制备慢性乙型肝炎
药物。
200710172984.1权 利 要 求 书第1/1页
1.苦豆碱在制备慢性乙型肝炎药物中的用途。
2.按权利要求1所述的用途，其中所述的苦豆碱属双稠类生物碱
Quinolizidine Alkaloids，是苦参碱型生物碱Matrine type alkaloid 的一种。
3.按权利要求1所述的用途，其中所述的苦豆碱生物碱单体为西北特药苦
豆子S.alopecuroides L.的主要有效成分之一。
4.按权利要求1所述的用途，其中所述的用途是抑制细胞HBsAg分泌。
5.按权利要求1所述的用途，其中所述的用途是抑制细胞HBeAg分泌。
6.按权利要求1所述的用途，其中所述的用途是抑制细胞pre-S1分泌。
7.按权利要求1所述的用途，其中所述的用途是抑制细胞内蛋白酪氨酸激
酶活性。
8.按权利要求4或5或6或7所述的用途，其中所述的细胞是HepG2.2. 15
细胞。
200710172984.1说 明 书第1/11页苦豆碱在制备慢性乙型肝炎药物中的用途
技术领域
本发明属中药制药领域，涉及一种从豆科植物中分离到的生物碱单体——苦豆碱，和在制备药物组合物中的应用。
背景技术
我国是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高发区，据有关调查报道，成人HBV感染率为42.4％-80.77％，HBV携带率为10.09％，其中25％-40％的死因是肝硬化或肝癌。又有统计表明，每年因乙型肝炎相关疾病死亡的人数高达100多万，15％-20％病毒活跃复制的慢性乙型肝炎病人在5年内将发生肝硬化，而慢性肝硬化病人的5年生存率仅为55％，更值得关注的是，乙型肝炎病人发生肝癌的危险较非乙型肝炎病人升高近200倍。乙型肝炎已经是中国当前流行最广泛、危害最严重的一种传染病，庞大的患病人不仅严重影响人民身体健康，也给国家和社会造成巨大的经济负担，同时也是一个严重的社会问题。
迄今为止，HBV感染所致的“肝炎-肝硬化-肝癌”三步曲仍然没有得到解决，但是业内学者对慢乙肝的防治方案已经达成了共识，即病原学-持久有效的抑制HBV的复制是防治HBV感染所致的肝炎-肝硬化-肝癌三步曲最关键最有效的措施。也因此，国内外学者开展了多年的寻和开发抗HBV作用的药物，如目前抗H B V公认的药物有干扰素(I n t e r f e r o n s)和核苷类似物如拉米呋啶(L a m i v u d -ine)、阿德福韦(Adefovir)和恩替卡韦(Entecavir)，能有效的抑制HBV的复制。但是，其对HBV血清学作用上只限于明显干预HBV DNA复制，不能清除胞核内的cccDNA，因而停药后容易反弹。而且其对复制型HBV表达蛋白如HBeAg和非复制型HBV表达蛋白如HBsAg没有明显抑制作用。令人遗憾的是干扰素和核苷类似物只对肝炎活动期的HBV感染者有效，而对免疫耐受型和肝炎相对静止的HBV感染者效果极差，而且其须长期服药、副作用大、易致病毒变异、易耐药和停药后易反跳的缺点更是限制了其广泛使用。因此，寻和开发能有效防治HBV感染所致的急慢性肝脏疾病的理想新药尤其是从中医药中寻理想的慢乙肝新药显得极为
迫切。
近年来，每年都有大量中药制剂上市成为慢乙肝新药，但大多数中药制剂均着眼于保肝利胆方面，而对中药抗HBV方面少有进展。现有技术公开的几种具有抗HBV作用的中药制剂如苦参素注射液、叶下珠胶囊等，临床疗效尚难以让人满意。尽管如此，多年来的临床实践和研究证实中医药对大多数病毒性疾病的防治有明显的优势，尤其是中医药在艾滋病的防治上所取得的进展，以及有关对山豆根注射液抗HBV作用的前期研究结果，这些都为开发理想的抗HBV中药坚定了信心。
一般认为HBV本身无直接明显的急性溶解宿主细胞作用，HBV对肝细胞损害主要是通过机体认别HBV抗原蛋白所导致的免疫应答反应所介导。近年来采用转基因技术研究发现，H B x蛋白(特别是截短型H B x蛋白)或截短型P r e S2+S蛋白能通过干预宿主细胞的胞内细胞信号传导和直接与胞核转录因子结合而促进炎性细胞因子和原癌基因表达，而且截短型H B x蛋白比完整的H B x蛋白具有更大的致瘤性。因此提示，更完整的抗HBV感染的病原(因)除有效抑制HBV DNA复制以外，更应包括有效的抑制复制型、游离型HBV病毒蛋白表达和非复制型、整合型HB V蛋白(特别是截短型H B x蛋白和截断型Pr e S2+S蛋白)表达，将是比较完善的抗乙肝三步曲(肝炎-肝硬化-肝癌)病因方案。
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)是一类重要的细胞内信号转导的激酶，广泛参与了细胞生长、分化及运动等多种生命活动的信号转导过程。乙肝病毒作用于机体细胞的过程以及机体对病毒做
出反应的过程都是以信号转导的方式进行。已有研究表明，P T K参与了乙肝病毒的复制过程，而P T K抑制剂能与IFN产生协同抗病毒活性。蛋白酪氨酸激酶主要包括受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶，而膜相Src家族激酶(src family kinases，SFKs)是最有代表性的非受体酪氨酸激酶之一。研究表明，Src激酶广泛参与了乙肝病毒复制过程和HBV ccc DNA池的更新。
苦豆碱，属于苦参碱型生物碱(Matrine type alkaloid)的一种。苦参碱型生物碱是一类具有苦参次碱-15-酮(Matridin-15-ketone)基本化学结构相似的化合物，属于四环的喹嗪啶类(quinolizidine)，分子骨架可看作二个喹嗪啶环的稠合体。目前已知有近百余种化学成分，它们广泛存在于豆科植物苦参
(Sophora flavescens Ait.)、苦豆子(S.alopecuroides L.)及广豆根(S. Subprostrata Chun et T.Chen)中，是这几种常用中草药的主要有效成分。 苦参碱型生物碱也是目前临床上应用较多的一类中药单体，如目前临床常用的苦参素(针剂、胶囊)、苦参碱注射液、肝炎灵(山豆根注射液)的主要成分均为苦参碱型生物碱。临床表明苦参碱型生物碱具有良好的保肝降酶和一定的抗HBV作用，而且不同的苦参碱型生物碱具有不同的作用和特点，但总体上其抗HBV 作用不明显。据文献报道，苦豆碱具有较好的抗病毒作用，不仅有直接灭活诸多病毒和细菌等病原体的作用，而且对吸附于细胞表面和进入细胞内的病毒有抑制作用。但迄今为止，尚无关于苦豆碱抗HBV作用的报道。
此外，苦豆碱本身抗病毒作用的机理也不明确，根据文献报道，苦参类生物碱中苦豆碱其抗细胞扩增作
用最为明显，而苦参类生物碱对细胞内水解酶及其他多种酶尤细胞内信号传导相关的蛋白激酶如蛋白酪氨酸激酶(P T K)和蛋白激酶C (P K C)活性有调节(抑制)作用，说明其作用包括抗病毒和抗成纤维细胞扩增和抗肿瘤细胞扩增并诱导其分化等等诸多生物学作用都可能是通过干预胞内信号传导而实现的。同时苦豆碱也有明显的钙拮抗而抗坏死、促凋亡、抑制炎性细胞扩增、通过促进前列腺素环加氧酶活性而增加PGE2和抑制血栓素B2(TXB2)等产生、消除自由基作用、抗炎、抗变态反应和免疫抑制等作用，这些也可能是其抗病毒作用的机理。
因此，从具有良好开发前景的苦参类生物碱中寻到比目前临床上在用的效果更好的生物碱单体非常可行，也很有必要。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术抗病毒药物尤其是抗慢性乙型肝炎病毒(HBV)药物的不足，提供一种具有抗HBV慢性乙型肝炎的生物碱单体，具体涉及苦豆碱在制备慢性乙型肝炎药物中的用途。
本发明所述的苦豆碱(购自宁夏民族自治区盐池县金豆植物生物化学有限公司)，属双稠类生物碱(Q u i n o l i z i d i n e A l k a l o i d s)，是苦参碱型生物碱(Matrine type alkaloid)的一种，所述的苦豆碱生物碱单体为西北特药苦豆子(S.alopecuroides L.)的主要有效成分之一。
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