(10)申请公布号 CN 102802729 A
(43)申请公布日 2012.11.28C N 102802729 A
*CN102802729A*
(21)申请号 201080028890.7
(22)申请日 2010.05.20
1039/DEL/2009 2009.05.20 IN
A61P 17/10(2006.01)
A61P 21/00(2006.01)
A61P 17/02(2006.01)
A61K 9/08(2006.01)A61K 31/07(2006.01)A61P 11/00(2006.01)A61P 35/00(2006.01)A61P 17/00(2006.01)A61P 17/06(2006.01)A61K 31/203(2006.01)
(71)申请人兰贝克赛实验室有限公司
地址印度德里
(72)发明人S·K·穆特瓦尼 S·P·艾斯罗尔
V·阿罗拉
(74)专利代理机构上海专利商标事务所有限公
司 31100
代理人余颖
(54)发明名称
(57)摘要
液。本发明还涉及制备所述组合物的工艺。(30)优先权数据
(85)PCT申请进入国家阶段日
2011.12.27
(86)PCT申请的申请数据
PCT/IB2010/052254 2010.05.20
(87)PCT申请的公布数据
WO2010/134047 EN 2010.11.25
(51)Int.Cl.权利要求书2页 说明书12页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 2 页 说明书 12 页
1.包含异维A酸或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物溶液。 2.如权利要求1所述的药物溶液，所述载体包含亲脂性载体或亲脂性/亲水性载体组合。
3.如权利要求2所述的药物溶液，所述亲脂性载体包含脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、植物油或以上所述的组合。
4.如权利要求3所述的药物溶液，所述脂肪酸酯包含多元醇的中链脂肪酸酯，选自甘油、丙二醇、聚甘油和聚乙二醇与中链脂肪酸所成的酯或混合酯，或它们的混合物。
5.如权利要求3所述的药物溶液，所述脂肪酸包含C
6-C
20
饱和、单不饱和、双不饱和酸
或其混合物。
6.如权利要求3所述的药物溶液，所述脂肪醇包含C
6-C
20
饱和、单不饱和、双不饱和醇
或其混合物。
7.如权利要求3所述的药物溶液，所述植物油包含核仁油、杏仁油、花生油、橄榄油、大豆油、红花油、葵花籽油、棕榈油、芝麻油、菜籽油或玉米油或它们的混合物。
8.如权利要求2所述的药物溶液，所述亲脂性载体包含一元醇、二元醇、多元醇、甘油、或以上所述的组合。
9.如权利要求1所述的药物溶液，所述异维A酸或其盐的含量按重量计约为组合物的0.01％至3.0％。
10.如权利要求1所述的药物溶液，还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，选自抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、素、甜味剂或调味剂或它们的混合物。
11.如权利要求1所述的药物溶液，所述溶液于40℃±2℃和75％±5％相对湿度保存，于25℃±2℃和60％±5％相对湿度下保存均保持稳定。
12.如权利要求1所述的药物溶液，给予进食状态的人患者，异维A酸的最高血浆浓度(Cmax)与空腹状态值相当。
13.一种制备异维A酸药物溶液的工艺，包括以下步骤：
(i)通过室温下或更高温度下持续搅拌将异维A酸溶于载体，直至形成均匀的溶液；和
(ii)将步骤(i)的溶液冷却至室温，可选地添加一种或多种赋形剂。
14.一种制备异维A酸药物溶液的工艺，包括以下步骤：
(i)通过持续搅拌将一种或多种赋形剂溶于载体；
(ii)通过室温下或更高温度下持续搅拌将异维A酸溶于步骤(i)的溶液，直至形成均匀的溶液；和
(iii)将步骤(ii)的溶液冷却至室温。
15.一种制备异维A酸药物溶液的工艺，包括以下步骤：
(i)通过持续搅拌将一种或多种赋形剂溶于载体；
(ii)持续搅拌下将异维A酸悬浮分散在步骤(i)的溶液中，并研磨所得悬浮液，直至形成均匀的微悬液；
(iii)用载体将步骤(ii)的悬浮液稀释至所需浓度后装入储存容器；和
(iv)在给药时用合适的载体将步骤(iii)的悬浮液稀释成澄清的异维A酸溶液。
16.如权利要求所述的1药物溶液，所述药物溶液适合包装成多剂量或单剂量套装，不褪、不降解。
17.一种痤疮、骨骼肌肉和结缔组织炎症、肺气肿、溃疡病、HIV阳性女性宫颈瘤、吸烟者肺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、复发性前列腺癌、白血病、晚期神经胶质瘤、头颈部癌症、多发性骨髓瘤、革兰氏阴性毛囊炎、顽固性酒糟鼻、面部脓皮病、广泛性扁平苔癣、牛皮癣、皮肤型红斑狼疮和爆发性痤疮、鳞状细胞癌、皮肤光老化以及其它异维A酸准标外适应症的方法，通过施用包含异维A酸或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物溶液。
异维A酸的液体剂型
技术领域
[0001] 本发明涉及包含异维A酸或其药学上可接受盐的药物溶液及其制备工艺。[0002] 发明背景
[0003] 异维A酸是一种类维生素A，获准用于严重顽固性结节痤疮。在化学上，异维A酸即13-顺式-视黄酸，即与视黄酸相关又与视黄醇(维生素A)相关。
[0004] 目前，市售的异维A酸有罗氏公司(Hoffman La Roche)的该产品包含装在明胶软胶囊中的异维A酸悬浮剂。
[0005] 罗氏公司受让的美国专利4,322,438记载了一种人结节囊肿性痤疮和聚合性痤疮的方法，通过口服一定时间一定量的13-顺式-视黄酸能够有效地、完全消除病症，即使在停止服药之后。
[0006] 罗氏公司提交公开号为WO00/25772的PCT申请涉及生物利用度提高的异维A酸凝胶软胶囊。该申请记载，目前市售的异维A酸制剂其平均粒径100μm，生物
利用度仅约20％。所以，该申请记载了将异维A酸粒径进一步减小至约5μm至约30μm的工艺，由此提高异维A酸的生物利用度。
[0007] Ortho制药公司受让的欧洲专利EP 0184942B1记载了明胶软胶囊形式的药物组合物，该专利的必要技术特征之一是所述明胶软胶囊的蜡含量不超过22％。蜡含量较高会降低生物利用度。
[0008] Galephar受让的美国专利7,435,427记载的明胶胶囊包含异维A酸的半固体悬浮剂，其中含至少两种脂类赋形剂。
[0009] 异维A酸最早在1982年研发并获准用于痤疮。目前正在广泛研究用异维A 酸骨骼肌肉炎症和结缔组织炎症、肺气肿、溃疡病和各种癌症(例如HIV阳性妇女的宫颈瘤)、预防吸烟者肺癌和预防皮肤癌。目前已经完成或正在进行关于异维A酸(通常与其它药物联用)在神经母细胞瘤、复发性前列腺癌、白血病、晚期神经胶质瘤、头颈部癌症和多发性骨髓瘤中的作用的研究。异维A酸还被证明可用于某些皮肤病，例如革兰氏阴性毛囊炎、顽固性酒糟鼻、面部脓皮病、广泛性扁平苔癣、牛皮癣、皮肤型红斑狼疮和爆发性痤疮、鳞状细胞癌。其还被用于皮肤光老化。
[0010] 可以看出，这些研究许多是针对儿科或老年患者。对于儿童来说，口服是较好的给药途径。然而，不满5-6岁的儿童难以吞咽片剂或胶囊形式等固体剂型。因此，对于儿科患者来说，口服液是较好的剂型。
[0011] 除了药效学和药代动力学上的改变之外，老年患者还受到许多慢性病和身体状况的限制。吞咽和咀嚼对于老年人来说是个问题。例如，口干或无牙颌患者是无法咀嚼或吞咽的。这使得液体剂型成为受老年患者欢迎的选择。
[0012] 凝胶软胶囊是目前口服异维A酸的唯一剂型。然而，口服片剂、胶囊之类固体剂型可能对儿童和
老年人造成困难或危险，他们更喜欢液体剂型。而且，据报道，给儿童或婴儿服用异维A酸是通过刺破/割开或挤出胶囊中的内容物来制成即配即用液体制剂。这些即配即用制剂会因异维A酸(13-顺式视黄酸)代谢成维A酸(全反式视黄酸)而导致剂量
误差和毒副作用。并且，因为异维A酸溶解度低、稳定时间长、致畸药处理的相关安全问题以及药物的光稳定性问题，异维A酸溶液的即配即用和派发在医院药房通常是行不通的。[0013] 神经母细胞瘤是一种胚胎性交感神经系统恶性瘤，几乎仅见于婴儿和1至5岁低龄儿童。目前，临床试验即将开始研究异维A酸儿童神经母细胞瘤的效果。异维A酸从维持期开始。给予异维A酸替代疗程和抗癌药物。例如，关于口服异维A酸和托泊替康疗法的II期临床研究(由圣逑迪儿童研究医院(St.Jude Children′s Research Hospital)主持，NIH，AstraZeneca公司)已经完成。这些试验室用异维A酸凝胶软胶囊进行的。试验期间，或者训练孩子们吞胶囊，或者将胶囊内容物挤到食物中，这增加了剂量的不一致性。所以，鉴于现有技术，仍然要一种稳定的异维A酸口服液体制剂。
[0014] 液体制剂是均匀制剂，含有一种或多种活性组分，所述组分溶于或悬浮于合适的载体中。这类制剂包括：溶液、糖浆、悬浮液、酏剂或浓缩液。口服液体剂型相比片剂和胶囊等固体剂型具有独特的优点。不仅患者顺应性更高，液体剂型的生物利用度再现性更高。这类剂型从胃肠道吸收更快。此外，液体剂型还可采用调味剂和/或口味增强剂，进一步提高患者接受性和顺应性。并且，液体制剂可基于体重或体表面积灵活调整给药方案。最常见的液体剂型包括悬浮液和溶液。
[0015] 溶液相比其它液体剂型有不少优点。溶液吸收更快，对胃肠道粘膜刺激较少。而且，溶液不存在储存中发生相分离的问题。与悬浮剂相比，溶液没有悬浮剂中颗粒引起的砂砾感。溶液剂型的其它优点包括：用前不用振荡，剂量准确度高于与之相当的悬浮剂，不会随时间出现颗粒生长，口感和口味均匀。另一个重要优点是降低了个体间的药代动力学差异，对于异维A酸这样的高度不稳定分子来说尤其重要。并且，异维A酸的溶液剂型还未曾有过。
[0016] 异维A酸是水溶性较低的化合物，遇光和大气中氧会分解。并且，异维A酸，即13-顺式视黄酸，是维A酸，即全反式视黄酸的几何异构体。这些异构体彼此可相互转化，且这种相互转化是可逆的。这种相互转化会导致递送的活性组分(异维A酸)含量改变。由于异维A酸易于氧化、易于转化成它的几何异构体、且溶解度较低，因此难以配成溶液。[0017] 虽然本领域技术人员知道，可通过添加表面活性剂或助表面活性剂或其组合来溶解药物从而制成澄清的溶液或微乳剂，但用表面活性剂会引起苦味和胃粘膜刺激。[0018] 本发明公开了一种稳定的异维A酸药物组合物，其中，异维A酸用亲脂性载体或亲脂性/亲水性载体的组合来溶解，不另外使用表面活性剂或乳化剂。并且，该溶液基本不含醇类载体，也没有苦味。
[0019] 发明概述
[0020] 一方面，概括地说，本发明提供了一种药物溶液，其中包含异维A酸或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受的载体。
[0021] 本发明的实施方式可具有一项或多项以下特征。例如，所述载体可以是亲脂性载体或亲脂性/亲水性载体组合。所述亲脂性载体可以是脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、植物油或以上所述的组合。所述亲水性载体可以是一元醇，二元醇，多元醇，三元醇或以上所述的组合。
[0022] 所述脂肪酸酯可以是多元醇的中链脂肪酸酯，可选自甘油、丙二醇、聚甘油和聚乙
二醇与中链脂肪酸所成的酯或混合酯，或它们的混合物。所述脂肪酸可以是C
6-C
20
饱和、单
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