第七屈令因新农药创制学术交流会论文集
张一宾
(上海市农药研究所，上海。200032)
摘要：介绍了鱼尼汀碱及其受体和新开发的作用于鱼尼汀受体的杀虫剂
关键词：鱼尼汀碱；受体；杀虫剂
1鱼尼汀碱及其受体世界上有植物约50万种，人们从中开发出不少具有杀虫效果的物质，并由
此开发出一类新的杀虫剂
系列。如从箭毒碱开发了氨基甲酸酯类杀虫剂；从除虫菊开发了拟除虫菊酯类杀虫剂：从烟碱开发了新烟碱类杀虫剂；从鱼藤酮开发了哒嗪酮类杀虫剂。
鱼尼汀也是从植物中提取的一种物质。其存在于南美洲的一种大风子科植物内特别是Ryania
s pec ios a Va}11．．这是一种广泛生长的低矮树木，在当地，几千年来曾将其提取物涂于箭头上来捕杀猎物。从20世纪中期起，美国默克公司的科学家们就开始关注此类植物。 美国的天然物质专家Penic k等，从剁碎的此植物皮中用水提取了鱼尼汀(ry ania)，并确定了结构[8047一13_0]。美国默克公司以Ryanex@的商品名(参照1942年8月默克公司申请的专利：USP 2400295)进行销售．该药剂为一选择性杀虫剂，具触杀和胃毒作用。害虫中毒后即停止摄食，但死亡缓慢，被用于果树、甘蔗、玉米等作物，防治苹果卷叶虫、甘蔗钻心虫以及蓟马、玉米螟等。也可用于家庭卫生防治蜚蠊等。
该产品较之烟碱和除虫菊其光稳定性佳，故更有利于作为杀虫剂。
1948年，人们分离了鱼尼汀的活性最大物质之一的鱼尼汀碱(r yanodine)，其粗提取物的活性比鱼尼汀高700倍(CAS 15662-33-6)。对此Folkers介绍了分离方法(2A CS．70，3086，1948)。图1即为鱼尼汀碱的结构式。由于其结构十分复杂，故难以合成。另外，自然界亦有很多物质含有鱼尼汀碱，但至今仍未很好地开发，缘由之一是由于担心安全等问题。然而，这些担心无非来自于作为猎捕哺乳动物的箭毒而起。
图1鱼尼汀碱的结构式
其他含有鱼尼汀碱的物质有：
(1)spiganthine(由Spigelia a nthelmia分离)，其为320一羟甲基取代基。可心脏病及驱虫剂。
(2)9。2卜脱氢鱼尼汀碱(在ry ania中存在)，活性同鱼尼汀碱。
(3)Ryanodol(由印度鳄梨Persea indica中分离)，为缺少3一吡咯羧酸酯的物质。其具10一轴羟基的效果似乎优于鱼尼汀碱。 (4)Cinc ass iol与Cinncy lanol，它们的结构与ryanodol相似，系从樟树Cinna monu m sp．中分离．
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据最近的研究，鱼尼汀碱对于哺乳动物和无脊椎动物的主要生物学效力为作用于鱼尼汀碱(Ry R)受体。另外，作用于钙离子通道，其能诱发钙释出(CICR)．此通道在神经、肌肉和其他非兴奋性细胞中均有发现。鱼尼汀碱经对离子通道的调节，破坏昆虫的神经传递。通过研究，确认了该受体的四面体，图2 即为该受体的四面体在开、关位置时四面体立体影象图。(http：／／m．sci．sdsu．edu／class／bi0590／pictures／lectZ／ryanodine．html)
就鱼尼汀碱而言，其外面具有羟基并与疏水性的核心相结合。而羧酸吡咯酯则在活性中必不可少。Array
图2鱼尼汀碱受体的四面体影象图
2新开发的作用于鱼尼汀受体的杀虫剂
自1996年以来，世界许多农药研究机构以Ry R受体作为目标，进行了新杀虫剂的开发，以望获得新作用特性的杀虫剂。表1即为认为可能作为Ry R作用剂的新化合物。
表1 开发中的可能作用于鱼尼汀受体的杀虫剂
公司代号(专利) 通用名化合物类别主要目标在鱼．尼汀受体显示活性的
杀虫剂
日本农药公司‘NNI-0001flubendi ami de 邻苯二甲酰胺类鳞翅目害虫
杜邦公司E2Y45Ry naxy py r 邻氨基苯甲酰胺类鳞翅目害虫
W020********尚无二氢喹唑啉酮类鳞翅目害虫北里研究所FKI-1033尚无天然产物类杀虫
不清楚作用方式，与Ry R结构相似
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日本农药公司NNI-010l Colt二氢喹唑啉酮类半翅目害虫
先正达公司W020********尚无哌嗪类未提及
霄020********尚无
日本农药公司(与拜耳公司共同开发中)和杜邦公司为寻求对鱼尼汀碱受体有效活性的化合物，研制了不同结构物质，并发表了研究论文和专利。其中有不少对鳞翅目害虫具较高的活性。在杜邦的研究人员最近发表的论文(Cor dov a等，Pesticide Bioc hemistry＆Physiology，84，196’214，2006)中，谈及邻氨基苯甲酰胺类(其中的E2Y45目前为杜邦公司的先导物)与Ry R受体的鱼尼汀具有不同活性部位并相互作用。
据日本农药公司早期阶段的记载(Tohnishi等，J．Pestic．Sc i．。30，354’360，2005)中，并未介绍flubendiamide的具体作用部位，但与E2Y45在结构上和生理作用上，此两种化合物具有相似的作用形态。对此，应进一步判明详细的结构。同时它们对无脊椎动物药效优于脊椎动物(E2Y45对动物的ED劬为鳞翅目的50倍)。对于杜邦公司，由于具有了二氢喹唑啉酮类的基本结构，将会不断开发新的化合物。(图
3)即为以上2个化合物的结构。
<^
cH3
rynaxypyr(E2Y45) 杜邦公司开发的化合物flubendiamide(NNI一0001)
杜邦公司日本农药公司
图3
东京北里研究所从Vertic illium菌中培养的具环肽类结构的FKI一1033产生菌。该物质亦通过对鱼尼汀受体而发挥杀虫和驱虫活性。(图4)为该化合物的结构。
FK I-1033 日本北
里研究所图4
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日本农药公司已开发另一类结构一一二氢喹唑啉酮类杀虫剂NNI-O101．其与杜邦公司下一代的Ry R 化合物有相似之处。但是，该化合物的化学性质却于先正达公司的吡蚜酮(py metr oz ine)相似(活性谱与鱼尼汀受体作用谱相异)．(图5)即为此二化合物的结构比较。
r／N甲 C
F
H3C／J N／N H
吡蚜酮NNI-OIOI(日本农药公司)
图5
日本日产化学公司与先正达公司还开发了其他类别的化合物，并通过化学主题的变化申请了专利，但至今无实地试验结果的报道。先正达公司对鱼尼汀受体作用剂的研究十分活跃，最近获得了以邻苯二甲酰胺类为主要结构的专利(WO 2006024523)。此外，该公司最近取得了烯丙基哌嗪类衍生物的专利(Wo
2005115146)，其亦具有相当的杀虫活性。(图6)即为先正达公司正在研发的两个化合物。
唧Cl N舒3％
U山
W020********
先正达公司
图6
在试验的化合物中，杜邦公司的E2Y45较为典型。在该公司开发的系列内，吡啶基吡唑则为结构中重要因素。
但是，对于这些结构相似的化合物系列，并无作用形态的报道，也有可能并非鱼尼汀的作用位置。先正达公司以杜邦公司发表的有关鱼尼汀杀虫剂文章为借鉴，也十分活跃地进行此类化合物的开发。
这些新颖杀虫剂，目前还处于初期阶段，但人们期望其将来．正如杜邦公司的研究论文所提及为了抗御害虫抗性，有必要探索新的作用机理的杀虫剂，这也是农药研究中经久持续的课题。同时，对于人类早时己知的物质，通过现代分子模型技术，有望获得新的进步。此正是当今农药研究的方向．人们从自然界的物质如新烟碱、红千层(c allistemones)及strobilurins中，开发了不少仿生农药。毫无疑问，对此将会越来越活跃并获得发展。
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