[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1482910A [43]公开日2004年3月17日
[21]申请号01821418.5[21]申请号01821418.5
[22]申请日2001.12.20[30]优先权
[32]2000.12.22 [33]JP [31]389887/2000
[86]国际申请PCT/JP01/11171 2001.12.20
[87]国际公布WO02/051411 JA 2002.07.04
[85]进入国家阶段日期2003.06.23[71]申请人山之内制药株式会社
地址日本东京
[72]发明人中田克纪 谷田部博史 西川原典 [74]专利代理机构上海专利商标事务所代理人胡烨
[51]Int.CI 7A61K 31/426A61K 9/08A61K 47/10
A61K 47/12
A61K 47/16A61K 47/18A61K 47/22A61K 47/26A61P 1/04
权利要求书 1 页 说明书 15 页 附图 3 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明涉及含特定量法莫替丁或其盐的、水溶
性酰胺和酸性物质，pH约为5.5－7.5，室温条件下
的运动粘度约在0.9厘沲以上3厘沲以下的法莫替丁
注射液。本发明在提供至今难以提供的含有高浓度
法莫替丁、室温下长期稳定、且不损害法莫替丁吸
收的低粘度的法莫替丁注射液方面具有显著效果。
01821418.5权 利 要 求 书第1/1页 1.法莫替丁注射液，其特征在于，法莫替丁或其盐的含量以碱计约为1mg/ml-40mg/ml，相对于法莫替丁1mg还含有约1mg-30mg的水溶性酰胺及酸性物质，pH约为5.5-7.5，室温条件下的运动粘度约在0.9厘沲以上3厘沲以下。 2.根据权利要求1所述的法莫替丁注射液，其特征在于，还含有糖醇或糖。
3.根据权利要求2所述的法莫替丁注射液，其特征在于，糖醇或糖的掺和量约为0.2-16重量％。
4.根据权利要求2或3所述的法莫替丁注射液，其特征在于，糖醇或糖选自甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖的一种或两种以上。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的法莫替丁注射液，其特征在于，糖醇或糖为甘露糖醇。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的法莫替丁注射液，其特征在于，含有抗坏血酸及/或异抗坏血酸。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的法莫替丁注射液，其特征在于，法莫替丁或其盐的浓度以碱计约为5mg/ml-20mg/ml。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的法莫替丁注射液，其特征在于，相对于法莫替丁或其盐1摩尔，酸性物质的添加量为0.2-20摩尔。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的法莫替丁注射液，其特征在于，水溶性酰胺选自烟酰胺、异烟酰胺、龙胆酰乙醇胺、尿素及N，N-二甲基乙酰胺的一种或两种以上。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的法莫替丁注射液，其特征在于，酸性物质选自盐酸、乳酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、苯甲酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、异抗坏血酸葡糖酸、乙酸及烟酸的一种或两种以上。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的法莫替丁注射液，其特征在于，水溶性酰胺选自烟酰胺、异烟酰胺及N，N-二甲基乙酰胺的一种或两种以上。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的法莫替丁注射液，其特征在于，酸性物质选自乳酸、L-天冬氨酸或L-谷氨酸。
01821418.5说 明 书第1/15页
法莫替丁注射液
技术领域
本发明涉及含有法莫替丁或其盐的注射液。更详细说是本发明涉及具有下述特征的法莫替丁注射液，即，法莫替丁或其盐的含量以碱计约为1mg/ml-40mg/ml，相对于法莫替丁1mg还含有约1mg-30mg的水溶性酰胺及酸性物质，p H约为5.5-7.5，室温条件下的运动粘度约在0.9厘沲以上3厘沲以下。背景技术
法莫替丁在以组胺H2受体拮抗作用为基础的胃液分泌的抑制作用方面性能优良，是作为胃溃疡、十二指肠溃疡及其它消化器官疾病的剂(例如，参照Merck Index，Thirteen edition，696页等)以口服剂或注射剂的形式广泛使用的医药品。法莫替丁的注射剂有液剂和冻干制剂2种，液剂在美国、欧洲作为静脉内给药用、冻干制剂在日本主要作为静脉给药的给药系在市场上出售，肌肉内给药也被使用。但没有出售可在室温下保存且可在肌肉内给药的注射液。 法莫替丁是pKa值约为7.1的碱性化合物，在酸性领域为水溶性，但稳定性低，在稳定性高的中性领域溶解度极低。
迄今为止，在法莫替丁的稳定性良好的中性pH附近，在开发使法莫替丁可溶化而且稳定的注射剂方面进
行了种种尝试。但是在肌肉内给药的情况下，如果给药量多，则物理方面给药困难，给药液量受到限制。一般最多4ml左右。肌肉内给药用的法莫替丁注射液必需符合下述条件：即使液体量少(例如3ml)，仍能实现法莫替丁的可溶化和稳定化，此外不能出现吸收性降低的情况，还未发现符合条件的可肌肉内给药的法莫替丁注射液。
关于法莫替丁的注射制剂已知有以下技术。
特公昭63-65047号公报(或CA1184495)中公开了由于法莫替丁的水难溶性(溶解度0.1w/v％以下)，其注射剂的开发困难，为了使法莫替丁作为注射剂进行开发，必需选择使法莫替丁可高浓度地溶解的物质，从而考虑选择酸，但
法莫替丁是在酸性领域不稳定的化合物，因此，不能单纯考虑使其可溶化，还必需考虑选择可使法莫替丁稳定的酸，掺和特定的酸即L-天冬氨酸时，首次得到了法莫替丁可高浓度地溶解(10mg/ml)且稳定的注射剂等。现在供给医疗机构使用的法莫替丁注射剂为在该专利的基础上制造的冷冻干燥制剂，其主要的给药形式为静脉内给药。但一般的冷冻干燥制剂，例如，必需使用生理盐水等在生理学上允许的溶解液在使用时进行调制，可以说是使用较烦琐的制剂。 该泠冻干燥制剂溶解于注射用水时溶液的pH约为5.2。
美国专利第5,650,421号说明书中公开了法莫替丁或其盐的浓度为0.1mg/ml-0.8mg/ml、通过添加L-天冬
氨酸等酸将pH调整为5.7-6.4、预先和生理盐水混合而成的注射液。但是，可适合于肌肉内给药的制剂必需是符合下述条件的制剂：与要求最少容积的肌肉内给药容积相应的高浓度制剂，即，6.67mg/ml以上浓度(假定肌肉内给药可能的液量约为3ml以下、使其中含有法莫替丁1次给药量20mg，算出的浓度)的制剂。
特开平11-193233号公报中公开了将法莫替丁或其盐换算为法莫替丁含有约1mg/ml-40mg/ml、pH约为5.5-7.5的注射液，特别是由法莫替丁或其盐和水溶性非水溶剂组成的法莫替丁注射液。
使用上述水溶性非水溶剂的发明解决了上述课题，特别是作为实现了也可肌肉内给药的约为6.67mg/ml以上的药物浓度、具有在室温下长时间稳定性的发明，是优良的技术，但在处方中含有聚乙二醇、丙二醇或甘油等水溶性非水溶剂的特性上，处方药液的粘度增高，由于该粘度等原因使肌肉内给药后的吸收与迄今为止使用的制剂相比有所延缓，希望该发明得到改善。 希望开发一种含有1-40mg/ml的高浓度的法莫替丁或其盐、稳定性良好且给药后的吸收性优良、也可肌肉内给药的法莫替丁注射液。
发明内容
为了解决上述课题，本发明者进行了种种研究，结果出乎意料，首次发现，一般的助溶剂不能达到目的，而迄今为止尚未作为法莫替丁制剂用的助溶剂被使用的烟酰胺、异烟酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等水溶性酰胺在与乳酸等酸性物质共存下，制成可肌肉内给药的注射液时，可使法莫替丁或其盐可溶化。
此外还发现，制成含有法莫替丁或其盐、该水溶性酰胺及酸性物质的水溶性注射液时，不使用大量的溶剂，即可使处方中含有高浓度的法莫替丁，并且可确保在
室温下长期的稳定性。本发明者进一步测定了含有L-天冬氨酸的法莫替丁冷冻干燥制剂、含有水溶性非水溶剂的法莫替丁注射液及本发明提供的注射液的运动粘度，结果发现，不仅用目视的方法完全没有发现其差异，而且本发明提供的注射液和冷冻干燥制剂具有同样程度的低粘度，此外，对于法莫替丁注射液，使制剂在室温下的运动粘度约为3厘沲以下，可避免法莫替丁的吸收延缓，可进行不损害吸收性的处方化。本发明者还发现，制成在法莫替丁或其盐、该水溶性酰胺及酸性物质中添加甘露糖醇等糖醇或含有葡萄糖等糖的注射液时，吸收性得到了进一步的提高，在上述发现的基础上完成了本发明。 本发明为了达到法莫替丁的可溶化及稳定化的目的可完全不使用非水溶剂，或可极度限制其使用量，因此，可不必担心非水溶剂引起的疼痛，可不必以高浓度添加以苯甲醇为代表的止痛剂，消除了一般所知的由于有高浓度的止痛剂所引起的给药后吸收延缓的担心，这是应特别提出的效果。 即，本发明是关于1.具有下述特征的法莫替丁注射液：法莫替丁或其盐的含量以碱计约为1mg/ml-40mg/ml，相对于法莫替丁1mg还含有约1mg-30mg 的水溶性酰胺及酸性物质，pH约为5.5-7.5，室温条件下的运动粘度约在0.9厘沲以上3厘沲以下；2.还含有糖醇或糖的法莫替丁注射液；3.糖醇或糖的掺和量约为0.2-16重量％的法莫替丁注射液；4.糖醇或糖选自甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖的一种或两种以上的法莫替丁注射液；5.糖醇或糖为甘露糖醇的法莫替丁注射液；6.含有抗坏血酸及/或异抗坏血酸的法莫替丁注射液；7.
法莫替丁或其盐的浓度以碱计约为5mg/ml-20mg/ml的法莫替丁注射液；8.相对于法莫替丁或其盐1摩尔，酸性物质的添加量为0.2-20摩尔的权利要求1～6中任一项所述的法莫替丁注射液；9.水溶性酰胺选自烟酰胺、异烟酰胺、龙胆酰乙醇胺、尿素及N，N-二甲基乙酰胺的一种或两种以上的法莫替丁注射液；10.酸性物质选自盐酸、乳酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、苯甲酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、葡糖酸、乙酸及烟酸的一种或两种以上的法莫替丁注射液；11.水溶性酰胺选自烟酰胺、异烟酰胺及N，N-二甲基乙酰胺的一种或两种以上的法莫替丁注射液。12.酸性物质选自乳酸、L-天冬氨酸或L-谷氨酸的法莫替丁注射液。
本发明是关于以制造稳定的法莫替丁注射液为目的的水溶性酰胺的使用。本发明还关于以制造法莫替丁的吸收性得到提高、稳定的法莫替丁注射液为目的的甘露糖醇的使用。
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