(10)申请公布号 CN 102488679 A
(43)申请公布日 2012.06.13C N 102488679 A
*CN102488679A*
(21)申请号 201110442135.X
(22)申请日 2011.12.27
A61K 31/185(2006.01)
A61K 9/06(2006.01)
A61P 31/10(2006.01)
(71)申请人青岛大学医学院附属医院
地址266003 山东省青岛市江苏路16号青
岛大学医学院附属医院
(72)发明人臧运书 匡瑞霞 刘肃 葛红芬
刘占涛
(74)专利代理机构北京宇生知识产权代理事务
所(普通合伙) 11116
代理人倪骏
(54)发明名称
物中的应用
(57)摘要
本发明提供十二烷基苯磺酸钠在制备手
(51)Int.Cl.
权利要求书1页 说明书6页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 1 页 说明书 6 页
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1.十二烷基苯磺酸钠在制备手足癣外用药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的药物为软膏。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，按照重量百分比将十二烷基苯磺酸钠粉末1%与硬脂酸 9%、单甘脂 3%、十六醇 1%、十八醇1%、液体石蜡1%、羊毛脂 11%、蒸馏水6
4.5%、甘油 8%、三乙醇胺 0.5%混合加工得到1%的十二烷基苯磺酸钠软膏，然后分装成20克规格的软膏剂。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，1%的十二烷基苯磺酸钠软膏的配置过程为：按照权利要求2的比例将甘油加入蒸馏水中，加热至85℃，并保持此水温，制成水相；另将硬脂酸、单甘脂、十六醇、十八醇、液体石蜡、羊毛脂、十二烷基苯磺酸钠混于同一容器中，置水浴上加热使之熔化，并保持溶解状态，制成油相；将水相缓慢地加入到油相中，边加边按同一方向搅拌调配；在搅拌调配的同时加入三乙醇胺乳化，冷却凝固，即得到1%的十二烷基苯磺酸钠软膏。权 利 要 求 书CN 102488679 A
十二烷基苯磺酸钠在制备手足癣外用药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明涉及十二烷基苯磺酸钠（sodium dodecylbenzene sulfonate，英文缩写SDBS）在制备手足癣外用药物中的应用。
背景技术
[0002] 手足癣是发生于掌、跖与指、趾间皮肤的浅部真菌感染。致病菌主要有红毛癣菌、须癣毛癣菌和絮状表皮癣菌，近年来白念珠菌也不少见。足癣俗名脚气。是指皮肤癣菌侵犯趾、趾间、跖部皮肤所引起的感染。症状为足趾间发生水疱，脱屑或皮肤发白湿软，也可发生糜烂或皮肤增厚、粗糙、皲裂，易蔓延至脚底及脚背边缘，剧痒，故常因抓破伴有继发感染，致局部化脓、红肿、疼痛，腹股沟淋巴结肿大，甚至形成小腿丹毒及蜂窝组织炎。由于用手抓痒处，常传染至手而发生手癣（鹅掌风）。真菌喜爱潮湿温暖的环境，夏季天热多汗，穿胶鞋、尼龙袜者更是为真菌提供了温床。手足癣是一种接触传染病，会因共用面盆、脚盆、脚巾、手巾、拖鞋及澡盆而迅速传播。近年来 ，随着广谱抗生素、皮质类固醇激素以及免疫抑制剂的广泛应用、先进诊疗技术如器官移植的开展，糖尿病、AIDS的流行，以及肿瘤放、化疗的影响，手足癣无论是在发生频率还是在致病菌种方面都在不断增加。与此同时，目前临床所应用的抗真菌药物种类少, 特异性低、易耐药、价格昂贵，难以满足临床的需要。因此 ，迫切需要开发高效、广谱、低毒、经济的抗真菌药物。 [0003] 十二烷基苯磺酸钠结构式为
分子式为C
18H
29
SO
3
Na，分子量为348.48；根据烷基异构之不同又可分为硬性SDBS及软
性SDBS两种。SDBS属阴离子型表面活性剂，是合成洗涤剂中的主要成分；它易溶于水，在酸性、碱性、硬水及某些氧化液中都很稳定。能减低液体的表面张力，并能吸附于细菌表面，改变其细胞壁的通透性，使菌体内的酶、辅酶、代谢中间产物溢出，呈现杀菌作用。[0004] SDBS是低毒或无毒产品，大鼠经口LD50：1288mg／kg。经国内外数十年的研究和应用证明，短期内小剂量低浓度（<4％）外用，既不会引起急、慢性中毒及肝脏损害，对皮肤亦没有明显刺激作用。美国曾作过人身实验，成年犯人每天口服1.0g，连服65天，经检查血、尿、肾功能和肝功能等均未发现异常。无致癌、致畸、致突变。日本曾组织数所大学进行实验，结果证明20％、5％、1％SDBS外用在妊娠母鼠的皮肤上，既没有引起胎儿畸形，也没有致癌、致突变作用。我国在这方面已进行了大量研究，薛京伦等证明，SDBS不存在致癌、致畸、致突变作用。表面活性剂SDBS具有对皮肤的浸透作用，一部分从毛囊管浸入，而大部分是透过皮脂腺的细胞膜浸透到皮肤组织内而进入人体内的。同时实验证明，SDBS进体内并不蓄积，而是从粪尿中排泄出去。总之，大量的研究和试验表明，低浓度的SDBS外用是安全的。 [0005] 现有技术中只报道了SDBS作为表面活性剂，还没有关于SDBS用于手足癣的文献报道。因此，将SDBS开发为具备低毒高效性质的新型手足癣外用药物具备广泛的
应用前景，并具备良好的经济价值和市场潜力。
发明内容
[0006] 本发明的目的是提供SDBS在制备手足癣外用药物中的应用。
[0007] 其中所述的药物为软膏。
[0008] 软膏的组成为：按照重量百分比将十二烷基苯磺酸钠粉末1%与硬脂酸9%、单甘脂3%、十六醇1%、十八醇1%、液体石蜡1%、羊毛脂11%、蒸馏水64.5%、甘油8%、三乙醇胺0.5%混合加工得到1%的十二烷基苯磺酸钠软膏，然后分装成20克规格的软膏剂。
[0009] 1%的十二烷基苯磺酸钠软膏的配置过程为：按照上述比例将甘油加入蒸馏水中，加热至85℃，并保持此水温，制成水相；另将硬脂酸、单甘脂、十六醇、十八醇、液体石蜡、羊毛脂、十二烷基苯磺酸钠混于同一容器中，置水浴上加热使之熔化，并保持溶解状态，制成油相；将水相缓慢地加入到油相中，边加边按同一方向搅拌调配；在搅拌调配的同时加入三乙醇胺乳化，冷却凝固，即得到1%的十二烷基苯磺酸钠软膏。
[0010] 本发明的有益效果如下：
首先证明了SDBS体外具有有效抗真菌的作用。
[0011] 1、体外抗真菌活性试验结果显示，SDBS对红毛癣菌、须癣毛癣菌、絮状表皮癣菌有明显的抑菌作用。试管法结果表明，SDBS的最小抑菌浓度（MIC）范围为：红毛癣菌0.0313%、须癣毛癣菌0.0625%、絮状表皮癣菌0.0625%、白念球菌0.2500%。
[0012] 2、临床对30例手足癣志愿者进行，治愈率高达66.67%，总有效率93.33 %，未见有明显不良反应发生。
具体实施方式
[0013] 选用人工合成的SDBS原料，产自上海盛众精细化工有限公司。批号：20100816。[0014] 执行质量标准：行标。
[0015] 产品规格：高纯度。
[0016] 含量≥：95%。
[0017] 实施例1：软膏的制备
1%（5%）十二烷基苯磺酸钠软膏制备
处方组成：SDBS 1%（或5%）、硬脂酸9%、单甘脂3%、十六醇1%、十八醇1%、液体石蜡1%、羊毛脂11%、蒸馏水64.5%（60.5%）、甘油8%、三乙醇胺0.5%。
[0018] 制备工艺
水相制备：将甘油加入蒸馏水中，加热至85℃，并保持此水温。
[0019] 油相制备：将硬脂酸、单甘脂、十六醇、十八醇、液体石蜡、羊毛脂、SDBS混于同一容器中，置水浴上加热使之熔化，并保持溶解状态。
[0020] 两相混合+乳化：将水相缓慢地加入到油相中，边加边按同一方向搅拌调配；在搅拌调配的同时加入三乙醇胺乳化，冷却凝固，即得到1%或5% SDBS。
[0021] 基质的制备：将上述处方中的1%十二烷基苯磺酸钠去掉，羊毛脂由11%提高到12%，用同样办法制备基质。
[0022] 下面通过实验例1进一步阐明本发明SDBS在制备手足癣的使用效果。
[0023] 实验例1：十二烷基苯磺酸钠体外抗真菌活性实验研究
、SDBS抑菌试验
1、材料
1.1 药物：1%SDBS软膏：青岛大学医学院附属医院制剂科提供。取1% SDBS（8磅灭菌），4℃保存备用。用前倍比系列稀释，共稀释10个浓度（0.5%-0.0001%）。
[0024] 1.2 实验菌种：由青岛大学医学院附属医院皮肤科真菌室提供。红毛癣菌、须癣毛癣菌、絮状表皮癣菌、白念珠菌。
[0025] 1.3 培养基：沙氏琼脂平板（SDA），由1%蛋白胨、4%葡萄糖、002％氯霉素、2％琼脂组成。
[0026] 2、实验方法
2.1 活化菌株：红毛癣菌、须癣毛癣菌、絮状表皮癣菌、白念珠菌用SDA，培养温度为25-27℃，培养7天。
[0027] 2.2 制作菌悬液：挑取芝麻粒大菌落一团，溶于灭菌蒸馏水l mL．充分混合均匀，调节菌悬液浊度至3×106CFU/mL的菌液。
[0028] 2.3 制作含菌平板：以无菌棉签蘸取菌悬液并在管壁挤去多余液体后，将菌悬液均匀涂布于实验用培养基平板表面。
[0029] 2.4 打孔加药：以直径7mm的打孔器在涂菌后的培养基上打扎，将孔内的琼脂挑去后分别将不同浓度SDBS 50ul加入孔内，使药物与孔边缘充分接触，勿使药物沾染孔外琼脂平面。
[0030] 2.5 结果观察：白念珠菌菌丝态置于37℃，其余菌株置25-27℃培养。观察各药孔周围抑菌圈大小并记录其直径的cm值，抑菌圈内有无细小菌落；并在低倍显微镜下观察抑菌圈内实验菌的形态大小及细小菌落的形态特征，并涂片革兰氏染，镜检观察菌体大小、形态结构、染反应。根据加SDBS部位形成抑菌圈及抑菌圈内接种的实验菌、细小菌落中菌体大小、形态结构、染反应的改变判断对实验菌的抗菌作用。
[0031] 3、试验结果
3.1 接种红毛癣菌的平板于48小时在加0.0156%SDBS及以上浓度的部位均形成直径1.4-1.7cm的抑菌圈，72小时后0.0156%-0.0625% SDBS的抑菌圈内形成细小菌落，菌落数量随SDBS量增加而减少。镜下见加0.0313%-0.0625% SDBS的抑菌圈内的实验菌呈单个分散存在，或形成菌落，细小菌落为颗粒状，菌落中部的菌体膨大或破裂。革兰氏染片镜检见大量菌体膨大呈球形、不规则或粗长丝状的革兰氏阴性或阳性细胞，革兰氏阴性细胞内有呈革兰氏阳性的斑块或颗粒，或菌体裂解释放大量颗粒，及细
胞结构疏松或呈空壳状的细胞。
[0032] 3.2 接种须癣毛癣菌和絮状表皮癣菌的平板皆于48小时后在加0.0313% SDBS 及以上浓度的部位分别形成直径1.3-1.8cm和1.2-1.6cm的抑菌圈，72小时后在加0.0313%-0.0625%SDBS的抑菌圈内皆有针尖大小的菌落，菌落数量随SDBS量增加而减少。镜下见抑菌圈内的实验菌呈单个分散存在，或形成颗粒型L型菌落，菌落中部菌体显著膨大或裂解。革兰氏染镜检见大量菌体膨大呈巨球形或大小不一形态各异的革兰氏阴性或阳性细胞，革兰氏阴性细胞内有呈革兰氏阳性的颗粒，或菌体裂解释放大量颗粒。细胞结构呈空壳状。
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