(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011396637.9
(22)申请日 2020.12.03
(71)申请人 上海谷森医药有限公司
地址 200241 上海市闵行区吴泾镇东川路
555号5号楼801室
(72)发明人 黄才谷 黄铁强
(74)专利代理机构 广州市诺丰知识产权代理事
务所(普通合伙) 44714
代理人 许飞
(51)Int.Cl.
C07D 211/46(2006.01)
C07D 211/64(2006.01)
(54)发明名称
一种雷芬那辛中间体及雷芬那辛的制备方
法
(57)摘要
法，具体为在溶剂中，‑4‑基[1，1‑联苯]‑2‑
氨基甲酸酯在还原剂的存在下与氨基甲酸甲基
的化学名为：联苯‑2‑基氨基甲酸1‑[2‑(叔丁氧
羰基甲氨基)乙基]‑4‑基酯。本发明所述雷
芬那辛中间体化合物3，能让雷芬那辛合成线路
条件温和，转化率、选择性高，反应收率、反应效
率高，能耗低，后处理方便，反应操作简单，更适
合工业化生产，本发明中间体可以高收率的制备
得到雷芬那辛，收率可达到80％以上，并且产品
纯度达到99.7％以上，
达到药用级别。权利要求书3页 说明书8页CN 112830890 A 2021.05.25
C N 112830890
A
1.一种雷芬那辛中间体，其特征在于，化学名为：联苯‑2‑基氨基甲酸1‑[2‑(叔丁氧羰基甲氨基)乙基]‑4‑基酯或其药学上可接受的盐，如式(3)所示化合物或其药学上可接受的盐： 2.一种雷芬那辛中间体或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于： 在溶剂中，‑4‑基[1，1‑联苯]‑2‑氨基甲酸酯在还原剂的存在下与氨基甲酸甲基(2‑氧乙基)叔丁酯反应，得化合物(3)，反应路线如下：
3.根据权利要求2所述的雷芬那辛中间体或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，所述溶剂包括有机溶剂。
4.根据权利要求3所述雷芬那辛中间体或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、异丙醇、甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中至少一种。
5.根据权利要求2～4中任一项所述的雷芬那辛中间体或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，
包括：在反应容器中加入所述‑4‑基[1，1‑联苯]‑2‑氨基甲酸酯、所述氨基甲酸甲基(2‑氧乙基)叔丁酯、所述还原剂以及所述溶剂，反应温度为0～80℃，反应0.5～12小时，即得所述化合物(3)。
6.根据权利要求2～5中任一项所述的雷芬那辛中间体或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，所述‑4‑基[1，1‑联苯]‑2‑氨基甲酸酯与所述氨基甲酸甲基(2‑氧乙基)叔丁酯的摩尔比为1∶1～1.5；及/或，所述‑4‑基[1，1‑联苯]‑2‑氨基甲酸酯与所述还原剂的摩尔比为1∶2～4。
7.根据权利要求2～6中任一项所述的雷芬那辛中间体或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，所述还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中至少一种。
8.一种雷芬那辛的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在溶剂中，‑4‑基[1，1‑联苯]‑2‑氨基甲酸酯在还原剂的存在下与氨基甲酸甲基(2‑氧乙基)叔丁酯反应，得化合物(3)；
(2)将所述化合物(3)溶于溶剂中，加入酸，得化合物(4)；
(3)在溶剂中，所述化合物(4)在有机碱或无机碱的存在下与对醛基苯甲酰氯反应，即得所述化合物(5)；
(4)在有机溶剂中，所述化合物(5)在还原剂的存在下与异甲酰胺反应，即得雷芬那辛(1)；
反应路线如下：
9.根据权利要求8所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于，所述化学物(3)合成方法同权利要求2～7中任一项所述化合物(3)的合成方法。
10.根据权利要求8所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述溶剂包括有机溶剂。
11.根据权利要求10所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、异丙醇、甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、1，4‑二氧六环中至少一种。
12.根据权利要求8所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于，步骤(2)中的反应温度为0～80℃；及/或，步骤(2)中的反应时间为0.5～3h。
13.根据权利要求8所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述酸包括三氟乙酸、盐酸气至少一种。
14.根据权利要求8所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述化合物(3)与所述溶剂的质量体积比为1∶1～10；及/或，步骤(2)所述化合物(3)与所述酸的质量体积比为1∶1～3。
15.根据权利要求8所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述溶剂包括有机溶剂。
16.根据权利要求8所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述有机溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、异丙醇、甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中至少一种。
17.根据权利要求8所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于，步骤(3)中的反应温度为0～35℃；及/或，步骤(3)中的反应时间为10～60min。
18.根据权利要求8所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述的有机碱包括N，N‑二异丙基乙胺、三乙胺、氨水、乙二胺、吡啶至少一种，无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾至少一种。
19.根据权利要求8所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中至少一种。
一种雷芬那辛中间体及雷芬那辛的制备方法技术领域
[0001]本发明属于药物合成技术领域，本发明公开了一种雷芬那辛的中间体及雷芬那辛的合成方法。
背景技术
[0002]雷芬那辛是长效毒蕈碱拮抗剂，通过吸入溶液喷雾给药，改善肺部功能，减少慢性阻塞性肺病的
临床症状并预防疾病的进一步恶化。2017年11月13日，Theravance生物制药公司向美国FDA提交雷芬那辛用于成人慢性阻塞性肺病(COPD)维持的新药上市申请，2018年11月9日获得批准。
[0003]雷芬那辛的化学名为：N ‑({1，1’‑联苯基}‑2‑基)氨基甲酸1‑(2‑{4‑[(4‑氨基甲酰
‑1‑基)甲基]‑N ‑甲基苯甲酰氨基}乙基)‑4‑基‑1‑酯，
其化学式如式(1)所示：
[0004]
[0005]CN1930125A及CN102958916A公开了式(1)化合物的制备方法，
[0006]
说 明 书
1/8页CN 112830890 A
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议