[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 1935263A [43]公开日2007年3月28日
[21]申请号200510105323.8[22]申请日2005.09.23
[21]申请号200510105323.8
[71]申请人福建三爱药业有限公司
地址345200福建省建阳市宝山路23号
[72]发明人熊天英 吴杰 [74]专利代理机构北京中恒高博知识产权代理有限公司代理人夏晏平[51]Int.CI.A61K 47/04 (2006.01)A61K 33/44 (2006.01)A61K 49/00 (2006.01)
A61K 9/107 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 11 页 附图 5 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明涉及医用示踪诊断试剂领域，在实体肿
手术中要尽可能将病灶周围淋巴结切除。手术廓清
时较大的淋巴结肉眼可见，容易清除，新增生淋巴
结较小肉眼难辨，为改变这种状况，需要一种示踪
剂来辨认淋巴结，纳米炭是一种理想的示踪剂，纳
米炭混悬注射液需要克服炭颗粒团聚成大粒子的问
题。本发明在注射液中采用80nm的炭加入聚乙烯吡
咯烷酮(PVP－K30)助悬剂，在制备时通过反复磁力 搅拌、回流和超声处理的工艺，得到的纳米炭混悬
注射液具有制备工艺简单易行，大大节约了制备时
间，从100小时缩减到2小时，混悬性能好，平均团
聚粒径保持在160－185nm。
200510105323.8权 利 要 求 书第1/1页 1.纳米炭混悬注射液，含有纳米炭2.5％，聚乙烯吡咯烷酮K30 1％-5％，余量为注射用水，其特征为制备时将上述纳米炭和聚乙烯吡咯烷酮K30置于容器中，加入部分注射用水，第1次用磁力搅拌器搅拌，加热回馏10-30分钟，然后移置超声波振荡器，第1次超声处理10-
20分钟，再第2次磁力搅拌加热回馏10-20分钟，第2次超声处理10-20分钟，加注射用水至1000毫升，摇匀，第3次超声处理10-20分钟。
2.根据权利要求1所述的纳米炭混悬注射液，其特征为制备时优选的时间参数为第1次磁力搅拌、加热回流20分钟，第1次超声处理15分钟，第2次磁力搅拌、加热回流10分钟，第2次超声处理15分钟，第3次超声处理10分钟。
3.根据权利要求1或2所述纳米炭混悬注射液，其特征为所述纳米炭是使用乙炔气为原料裂解生产的，原料乙炔气预先经酸洗碱洗水洗和干燥处理。
4.根据权利要求3所述纳米炭混悬注射液，其特征为乙炔裂解炉体材质为不锈钢，并用激光诱导加热，炉体温度为1400-1600℃，同时通入乙炔气和氩气。
5.根据权利要求4所述纳米炭混悬注射液，其特征为通入炉内的乙炔流量为1-4L/分钟，通入炉内的氩气流量为1-16L/分钟，炉内绝对压力为100-900Pa。
200510105323.8说 明 书第1/11页
纳米炭混悬注射液
技术领域
本发明涉及医用诊断试剂领域，尤其是示踪诊断试剂领域。 背景技术
癌症是当今人类健康的大敌，全球每年约有600万人被癌症夺去生命。我国每年有160万至180万人被诊断为癌症患者，发病率仅次于心、脑血管疾病，位居第二。癌症的早期发现和诊断为癌症的赢得了时间，而及时彻底地手术清除癌细胞是癌症成功的关键。淋巴结转移是肿瘤常见的转移途径，如胃癌、乳腺癌以及胰腺、肺、结肠等部位的癌肿瘤。实体癌手术或放疗后远期存活率不令人满意，失败的主要原因是癌细胞的淋巴转移，因此，手术中需要尽可能将淋巴结摘除，这需要一种示踪剂来辨认淋巴结。同时，未能摘除的淋巴结能够富集较高浓度的抗癌药物，以阻止癌细胞的扩散。 科学家的长期研究发现纳米炭一方面具有被巨噬细胞吞噬后进入淋巴组织的特性，即具有靶向性，在肿瘤手术中作为指导淋巴结清除的示踪剂；另一方面又因具有高的比表面，为携带药物创造了有利的空间条件。可以用于淋巴细胞及多种实体瘤术中的示踪剂和药物的载体，对及时完整的手术提供有利的帮助，有效防止手术过程中的癌细胞扩散，极大地提高了手术的成功率和癌症患者的治愈率。利用纳米炭来癌症是一个理论上和临床上都十分新颖而诱人的领域。癌症极为重要的一环是防止癌细胞的转移。抗癌药到达各处淋巴结之前，绝大部分已被机体吸收，靶部位浓度不高，因而不能阻止癌细胞转移。为了解决这个难题，最新方法是将炭载体制成超微粒子(纳米炭)，吸附上抗癌药物后注入病灶附近，结果发现不仅在近处，而且在较远处淋巴结上均含有高浓度的抗癌药物，其浓度为对照组的20倍，从而防止了癌细胞的转移。超微粒子在医疗上的这种妙用还未得到合理的解释，有人认为是由于抗癌药物被纳米炭载体吸附
后，机体不能很快吸收，抗癌药物则可缓缓不断溶解、释放；另外，纳米炭载体具有被巨噬细胞吞噬后进入淋巴组织的特性，即具有靶向性，避免了药物在非靶位积累造成上的不利，使远处淋巴结上也出现
了高浓度抗癌药物。
日本学者荻原明郎开始便致力利用纳米炭制备新制剂的研究，试用CH-NP吸附药物，并将其应用于临床作为术中指示剂同时辅助化疗，1984年进一步改良并做了大量的动物实验且尝试应用于临床，取得了良好的效果，由此欧美科学家也跟随其后开始了研究，但目前还都处于临床实验阶段。
纳米炭混悬注射液制备液存在纳米炭颗粒活性和表面张力大，在水中不易分散，会聚集成大颗粒，必须将大颗粒打碎使纳米炭均匀地分布在注射液中，目前有报道的为日本用40号炭黑生产纳米炭混悬注射液采用的研磨技术——三棍研磨设备，研磨分散时间长达100小时。生产效率低，同时易产生设备脱落物进入最终产品，不易保证产品质量。
传统制备炭粉的方法有化学反应和机械粉碎两种。化学反应法是由许多烃类物质(重油)经不完全燃烧或裂解产生炭黑，其微晶具有准石墨结构，且呈同心取向，其粒子是近乎球形的胶体粒子，由于使用石油产品裂解，则所含杂质较多，通常用于工业橡胶作为抗磨剂。机械粉碎法是采用较粗的炭颗粒通过机械的方法将其粉碎至所需粒度而得，(主要用于化学工业脱纯化)但该方法制备纳米炭存在效率低、粒度
分布宽、分级困难的缺点。纳米炭的制备方法目前有炉法、槽法、热裂法和灯烟法等，每种方法生产的炭粉有其特定的物理化学性质，这些性质与所使用的原料、燃烧裂解过程、生产方式和工艺操作条件紧密相关。
这些问题制约了这种新型制剂的发展，因此寻一种操作简单、纯度高、粒度可控的纳米炭制备方法十分重要。
发明内容
本发明提供一种纳米炭混悬注射液技术，以解决现有工艺存在纳米炭混悬注射液生产效率低，纳米炭纯度低、粒径分布广，产物需纯化再分选及易再次污染的缺点。
实现上述发明目的的技术方案如下：
纳米炭混悬注射液，含有纳米炭2.5％，聚乙烯吡咯烷酮K30 1％-5％，余量为注射用水，制备时将上述纳米炭和聚乙烯吡咯烷酮K30置于容器中，加入部分注射用水，第1次用磁力搅拌器搅拌，加热回馏10-30分钟，然后移置超声波振荡器，第1次超声处理10-20分钟，再第2次
磁力搅拌加热回馏10-20分钟，第2次超声处理10-20分钟，加注射用水至1000毫升，摇匀，第3次超声处理10-20分钟。
制备时优选的时间参数为第1次磁力搅拌、加热回流20分钟，第1次超声处理15分钟，第2次磁力搅拌、加热回流10分钟，第2次超声处理15分钟，第3次超声处理10分钟。
所述纳米炭是使用乙炔气为原料裂解生产的，原料乙炔气预先经酸洗碱洗水洗和干燥处理。乙炔裂解炉体材质为不锈钢，并用激光诱导加热，炉体温度为1400-1600℃，同时通入乙炔气和氩气。通入炉内的乙炔流量为1-4L/分钟，通入炉内的氩气流量为1-16L/分钟，炉内绝对压力为100-900Pa。
纳米炭混悬注射液的制备：
制剂中纳米炭含量的确定：
根据国外进口产品和文献报道，纳米炭的含量为5％，但根据本原料药的粒度小、粒径分布窄的特点及临床用药需要，通过实验将纳米炭的含量定为2.5％。
助悬剂筛选：
为了解决纳米炭在注射液中聚集问题，获得良好的分散效果，采用了助悬剂，分别用甘油、吐温-80及聚乙烯吡咯烷酮，即PVP K30作为助悬剂，甘油助悬能力差，纳米炭明显聚集，分散不均匀。另外考察吐温-80和PVP K30，对按照上述制备工艺制得的样品进行检测，以激光粒度分析仪测得的粒径及粒度分布作为指标筛选助悬剂，结果以PVP为助悬剂的纳米炭团聚粒径均一，粒度分布窄。
制备时先用磁力搅拌器搅拌，同时伴随加热回流，以充分浸润炭粒表面和破坏表面张力，打碎聚集的大颗粒，但此时会产生大量的泡沫，影响加热回流的进行，所以接着进行超声处理，用超声波破除泡沫，待泡沫消除后再重复磁力搅拌、加热回流，直至在注射液中肉眼看不见团聚的炭粒。
先选取不同含量的纳米炭及不同含量的聚乙烯吡咯烷酮制备一批样品，以制得的混悬液的流动性及分散性为考察指标来筛选纳米炭及聚乙烯吡咯烷酮的含量，考察纳米炭及PVP的含量试验方案见下表。
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