(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811060952.7
(22)申请日 2018.09.12
(71)申请人 通化师范学院
地址 134000 吉林省通化市东昌区育才路
950号
(72)发明人 臧皓 徐倩 张露云 徐晶
夏广清 朱俊义
(74)专利代理机构 北京国翰知识产权代理事务
所(普通合伙) 11696
代理人 卫翠婷
(51)Int.Cl.
C07C 29/147(2006.01)
C07C 39/11(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了制备高纯度羟基酪醇的新方
的反应液置于0℃下，缓慢滴加水和盐酸溶液，滴
毕后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，然后用碳酸
氢钠水溶液洗涤，再经无水硫酸镁干燥后抽滤除
盐，减压蒸除溶剂，得到浅黄油状物即为羟基
酪醇。有益效果为：本发明制备新方法的原料易
得，成本低，操作简便，能够一步还原3,4-二羟基
为羟基酪醇，反应速率快，目标产物的产
量高，无需柱层析纯化即可制得高纯度的羟基酪
醇，
适合工业化生产。权利要求书1页 说明书6页CN 109232178 A 2019.01.18
C N 109232178
A
1.制备高纯度羟基酪醇的新方法，其特征在于：
所述羟基酪醇的合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备高纯度羟基酪醇的新方法，其特征在于：所述新方法具体包括以下步骤：
步骤1：将氢化铝锂放入干燥的单口瓶中，加入溶剂，充分混合均匀得溶液，备用；
步骤2：在于0℃下向步骤1得溶液中分批加入3,4-二羟基，加入完毕后撤去冰浴，使其反应；
步骤3：将反应完毕后的反应液置于0℃下，缓慢滴加水和盐酸溶液，滴毕后用乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机相，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤2-4次，再经无水硫酸镁干燥后抽滤除盐，减压蒸除溶剂，得到浅黄油状物即为羟基酪醇。
3.根据权利要求2所述的制备高纯度羟基酪醇的新方法，其特征在于：所述步骤1中用氢化铝锂中含有0.023-0.025％的氯化铝和0.012-0.016％的泛酸钙。
4.根据权利要求3所述的制备高纯度羟基酪醇的新方法，其特征在于：所述泛酸钙中左旋泛酸钙和右旋泛酸钙的质量比例为1:90-95。
5.根据权利要求2所述的制备高纯度羟基酪醇的新方法，其特征在于：所述步骤1中用溶剂为苯或1,2-二氯乙烷或二氯甲烷或1,4-二氧六环或乙醚或四氢呋喃。
6.根据权利要求2所述的制备高纯度羟基酪醇的新方法，其特征在于：所述步骤1中溶液浓度为1.5-2.0mol/L。
7.根据权利要求2所述的制备高纯度羟基酪醇的新方法，其特征在于：所述氢化铝锂和3,4-二羟基的摩尔比为4-6:1。
8.根据权利要求2所述的制备高纯度羟基酪醇的新方法，其特征在于：所述步骤2中反应温度为20-100℃、时间为2-20h。
9.根据权利要求2所述的制备高纯度羟基酪醇的新方法，其特征在于：所述步骤3中盐酸溶液的浓度为1.5-2.5M。
10.根据权利要求2所述的制备高纯度羟基酪醇的新方法，其特征在于：所述步骤3中洗涤的碳酸氢钠水溶液为饱和碳酸氢钠溶液。
权 利 要 求 书1/1页CN 109232178 A
制备高纯度羟基酪醇的新方法
技术领域
[0001]本发明涉及药物化学合成技术领域，尤其是涉及制备高纯度羟基酪醇的新方法。
背景技术
[0002]羟基酪醇，又称3,4-二羟基苯乙醇，是橄榄中具有强抗氧化性的一种多酚类化合物，同时也是动物脑内多巴胺的代谢产物。研究表明，羟基酪醇具有良好的生物活性，主要包括广谱的抗微生物活性，预防多种自由基的直接损伤，预防糖尿病及提高脂肪组织对胰岛素的敏感性，减小动脉粥样硬化的病灶范围和防止心肌缺血/再灌注损伤，改善β-淀粉样蛋白诱导的阿尔茨海默症以及抑制肿瘤增殖等。国外很多机构已经把羟基酪醇作为添加剂加入到保健品和食品中，发现有很好的抗衰老和预防疾病的作用。
[0003]目前，羟基酪醇主要由以下方式获得：(1)从榨橄榄油所产生的废液中提取羟基酪醇。这种方法的优点是对生产橄榄油所产生的废水进行废物利用，减少对环境的污染。但此方法需消耗大量溶剂，且羟基酪醇收率较低，不适合工业化生产；(2)利用生物发酵法得到羟基酪醇。该方法涉及基因工程菌，对技术要求较高，生产周期长，目前技术还不成熟；(3)利用化学合成的方法制备羟基酪醇。近年来文献报道的羟基酪醇的人工合成方法有：[0004]1)用3,4-二甲氧基苯乙醇为原料合成羟基酪醇，合成路线如下：
[0005]
[0006]。此方法最后一步脱保护反应收率只有10％，而且合成步骤较长，成本过高。但用三氯化锡催化下直接对3,4-二甲氧基苯乙醇脱保护合成羟基酪醇收率也不理想，且反应不易控制，易发生傅克烷基化副反应。
[0007]2)Bovicelli等报道了一条以酪醇为原料合成羟基酪醇的路线，合成路线如下：
[0008]
[0009]A)LiAlH4TH F；B)C H2Cl230％HCl；C)wheat germ lipase pH 7.5
[0010]。该路线需在苯环上引入一个羟基，这涉及到羟基保护与脱保护等过程，步骤繁琐，过程中也用到三溴化硼等不容易操作的试剂，该方法无论实验室合成还是工业生产都
很少采用。
[0011]3)许超等报道另一种以邻苯二酚为原料合成羟基酪醇的方法，合成路线如下：
[0012]
[0013]。该路线不仅反应步骤长，同时用到极其危险的三溴化硼，反应比较剧烈，实验室较少采用。
[0014]4)延永等以3,4-二甲氧基为起始原料，合成路线如下：
[0015]
[0016]，但此反应使用腐蚀性强的溴化氢和易燃易爆的金属钠，因此具有一定的危险性。[0017]目前可用于工业生产的帝斯曼公司发表的一条合成路线(WO2008128629)，但此项工艺存在耗费大量溶剂、反应时间较长、减压蒸馏温度过高(2000C)不适合大批量高纯度羟基酪醇产品的生产。因此，需要寻一种制备高纯度羟基酪醇的新方法。
发明内容
[0018]本发明的目的在于克服现有的技术缺陷，提供一种原料易得，成本低，操作简便，能够一步还原3,4-二羟基为羟基酪醇，反应速率快，目标产物的产量高，无需柱层析纯化即可制得高纯度的羟基酪醇的制备高纯度羟基酪醇的新方法。
[0019]本发明针对上述技术中提到的问题，采取的技术方案为：
[0020]制备高纯度羟基酪醇的新方法，其合成路线如下：
[0021]
[0022]作为优选，制备高纯度羟基酪醇的新方法具体包括以下步骤：
[0023]步骤1：将氢化铝锂放入干燥的单口瓶中，加入溶剂，充分混合均匀得浓度为1.5-2.0mol/L的溶液，备用；
[0024]步骤2：在于0℃下向步骤1得溶液中分批加入3,4-二羟基，加入完毕后撤去冰浴，在20-100℃下反应2-20h；
[0025]步骤3：将反应完毕后的反应液置于0℃下，缓慢滴加水和浓度为1.5-2.5M的盐酸溶液，滴毕后用乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机相，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤2-4次，再经无水硫酸镁干燥后抽滤除盐，减压蒸除溶剂，得到浅黄油状物即为羟基酪醇，该制备方法操作简便，对生产条件和设备要求不高，反应过程步骤短、选择性好，利用饱和碳酸氢钠洗
涤即可除去未反应的原料，无需柱层析直接得到了高纯度的羟基酪醇，减少了有机溶剂用量，大大节省
了制备时间，可进行大规模的工业化生产，且羟基酪醇的纯度和产率均较高。[0026]进一步优选，氢化铝锂中含有0.023-0.025％的氯化铝和0.012-0.016％的泛酸钙，泛酸钙中左旋泛酸钙和右旋泛酸钙的质量比例为1:90-95，氯化铝和泛酸钙的加入可进一步提高氢化铝锂的还原能力和还原选择性，提高氢化铝锂向极性不饱和键中带正电原子的进攻速率，使得3,4-二羟基能够更快、更有效地转化为羟基酪醇，同时的泛酸钙加入能够避免会产生Al(OH)3胶状物，使得还原反应能够顺利进行，降低氢化铝锂和溶剂的用量，降低羟基酪醇的生产成本，具有很好的推广价值，且使得目前产物极易分离，也使得后处理时产物的损失减少，此外泛酸钙中左旋泛酸钙和右旋泛酸钙的特殊配比会发生协同增益效果，该协同增益效果可降低羧酸基团电荷中心所带负电量，从而可以降低偶极矩，偶极矩的降低可以进一步的提高质子化能力，将羧酸的羰基质子化，增强羰基碳的亲电性，使反应速率加快，提高还原反应的效率。
[0027]进一步优选，步骤1中用溶剂为苯或1,2-二氯乙烷或二氯甲烷或1,4-二氧六环或乙醚或四氢呋喃。
[0028]进一步优选，氢化铝锂和3,4-二羟基的摩尔比为4-6:1，上述氢化铝锂和3, 4-二羟基的合理摩尔比可使氢化铝锂能够一步还原3,4-二羟基为羟基酪醇，大大缩短反应路线，优化了合成工艺，收率高，环境友好，进而解决羟基酪醇制备条件复杂、不易控制、对设备要求较高、步骤多、原料价格昂贵等问题，且氢化铝锂还可控制反应的进程并具有一定空间的选择性，使得目标产物的产量高。
[0029]进一步优选，步骤3中洗涤的碳酸氢钠水溶液为饱和碳酸氢钠溶液。
[0030]与现有技术相比，本发明的优点在于：1)本发明羟基酪醇的制备新方法操作简便，对生产条件和设备要求不高，反应过程步骤短、选择性好，优化了合成工艺，收率高，环境友好，进而解决羟基酪醇制备条件复杂、不易控制、对设备要求较高、步骤多、原料价格昂贵等问题；2)本发明用氢化铝锂的还原能力和还原选择性较强，使得3,4-二羟基能够更快、更有效地转化为羟基酪醇，且使得还原反应能够顺利进行，降低氢化铝锂和溶剂的用量，降低羟基酪醇的生产成本，具有很好的推广价值；3)本发明利用饱和碳酸氢钠洗涤除去未反应的原料，无需柱层析直接得到了高纯度的羟基酪醇，减少了有机溶剂用量，大大节省了制备时间，可进行大规模的工业化生产。
具体实施方式
[0031]下面通过实施例对本发明方案作进一步说明：
[0032]实施例1：
[0033]制备高纯度羟基酪醇的新方法，其合成路线如下：
[0034]
[0035]上述制备高纯度羟基酪醇的新方法具体包括以下步骤：
[0036]步骤1：将氢化铝锂放入干燥的单口瓶中，加入溶剂，充分混合均匀得浓度为1.5mol/L的溶液，备用；
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