[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1264596A [43]公开日2000年8月30日
[21]申请号00114318.2[21]申请号00114318.2
[22]申请日2000.01.07[71]申请人华中理工大学
地址430074湖北省武汉市洪山区珞喻路1037号
[72]发明人徐辉碧 黄开勋 高秋华 高中洪 彭红
朱玉山 陈泽宪 吴庆知 [74]专利代理机构华中理工大学专利事务所代理人纪元 杨为国
[51]Int.CI 7A61K 38/16A61K 38/00A61K 9/12
A61P 1/02
权利要求书 1 页 说明书 2 页
[54]发明名称
[57]摘要
制方法。此种药剂由下列组分组成：多肽类药物、
促进剂、助溶剂、矫味剂、抑菌剂及pH=6.8～7.8
给糖尿病人提供了一种安全简便的给药方式和药物。
00114318.2权 利 要 求 书第1/1页 1.一种多肽类药物口腔粘膜吸收药物喷雾剂，由多肽类药物、促进
剂、助溶剂、矫味剂、抑菌剂及缓冲溶液配制而成，其特征在于药剂的组方为每1000ml内作为多肽类药物的是胰岛素5,000U-80,000U，作为促进剂的是大豆卵磷脂5-50g，作为助溶剂的是丙二醇2-45g，乙醇0-15m l，作为矫味剂的是冰片0-10g，作为抑菌剂的是苯酚0-8g，作为缓冲溶液的是pH＝6.8～7.8的磷酸盐缓冲溶液。 2.据权利要求1所说的药物喷雾剂其特征在于作为药物喷剂促进剂的大豆卵磷脂，大豆卵磷脂还在此药剂中作为表面活性剂。
3.一种多肽类药物口腔粘膜吸收药物喷雾剂，由多肽类药物、促进剂、助溶剂、矫味剂、抑菌剂及缓冲溶液配制而成，其配制方法为，按组方取大豆卵磷脂，加入丙二醇及冰片的乙醇溶液，缓慢搅拌至大豆卵磷脂完全溶解；胰岛素溶解在约为总量2/3，pH＝6.8～7.8含苯酚的的磷酸盐缓冲液中；在不断搅拌(400±100转/分钟)下，将胰岛素的磷酸盐缓冲溶液缓慢加入到大豆卵磷脂的丙二醇溶液中，加完后继续搅拌约10～30分钟，再加磷酸盐缓冲液至全量。
4.一种多肽类药物口腔粘膜吸收药物喷雾剂，由多肽类药物、促进剂、助溶剂、矫味剂、抑菌剂及缓冲溶液配制而成，其特征在于此种药剂用于病人口腔粘膜吸收的喷雾剂。
00114318.2说 明 书第1/2页
一种多肽类药物口腔喷雾剂
本发明提供了制备多肽类药物如胰岛素口腔喷雾剂的组方和制备方法。 多肽类药物在胃肠道内极易被胃酸及多种消化酶所降解，不能直接口服，只能注射给药。如胰岛素须在餐前半小时注射，才能控制血糖，而且要终生给药，患者感到痛苦不便。因此研究安全、方便及有效的多肽类药物，尤其是胰岛素的非注射途径给药制剂，将极大方便疾病患者。胰岛素非注射给药途径在本世纪七十年代就开始成为世界各国药学界竞相研究的热点课题，特别是九十年代以来取得了较大的进展。 目前可供选择的胰岛素给药途径有多种。例如在腹膜内埋入胰岛素泵的途径，被证明是安全及代谢有效的，国外已用于临床，但价格昂贵，不是一般病人所能承受的。也有结果表明通过支气管粘膜吸收胰岛素的方法有着诱人的应用前景，但这种方法还有一些难关要攻克。通过脂质体或聚合物等包埋胰岛素，然后做成口服剂使用，胰岛素由小肠粘膜细胞吸收进入血液达到降低血糖的效果，但是药剂的生物利用度低及药剂容易从给药部位被快速清除掉是口服胰岛素成功的重要障碍。目前正进行的较大量的研究工作集中在通过鼻、眼、肺、口的粘膜吸收的给药途径上。这方面的工作经过十几年的探索取得一些进展，但这些途径的临床应用仍存在一些问题，主要是生物利用度低。
由于多肽类药物分子量一般较大，口腔粘膜难以吸收，因此选择适当的低毒高效的吸收促进剂，以及增加吸收面积，是提高多肽类药物生物利用度的关键。 本发明的目的是提出一种新型的多肽类药物口腔粘膜吸收喷雾剂。 以胰岛素为例，本发明的技术方案如下：
多肽类药物口腔喷雾剂的组分为：作为多肽类药物的是胰岛素；作为促进剂的是大豆卵磷脂；作为助溶
剂的是丙二醇和乙醇；作为矫味剂的是冰片；作为抑菌剂的是苯酚；作为缓冲溶液的是pH＝6.8～7.8的磷酸盐缓冲溶液。
其组方为(每1000毫升)：
胰岛素 5 000U-80 000U
大豆卵磷脂 5-45g
丙二醇 5-45g
冰片 0-10g
乙醇 0-15ml
苯酚 0-8g
磷酸盐缓冲溶液(pH＝6.8～7.8) 稀释至1000ml
胰岛素口腔喷雾剂的配制：
按组方取大豆卵磷脂，加入丙二醇及冰片的乙醇溶液，缓慢搅拌至大豆卵磷脂完全溶解；胰岛素溶解在约为总量2/3，pH＝6.8～7.8的含苯酚的磷酸盐缓冲液中。在不断搅拌(400±100转/分钟)下，将胰岛素的磷酸盐缓冲溶液缓慢加入到大豆卵磷脂的丙二醇溶液中，加完后继续搅拌约10～30分钟，再加磷酸盐缓冲液至全量。
00114318.2说 明 书 第2/2页
这种药物喷雾剂是一种乳剂，含水和油，但无需另加表面活性剂。作为本发明药物粘膜促进剂的大豆卵磷脂(油)同时还在此药剂中作为表面活性剂。
将这种制剂装入一种带有定量喷雾泵的包装瓶中，它可以将胰岛素像薄雾一样喷入口腔，胰岛素附着在口腔和咽喉的粘膜上，通过粘膜可以迅速进入血液循环，这是一种增大药剂吸收面积，提高吸收速度，方便患者的新型非注射给药方式。目前国内外还未见有类似的胰岛素喷雾剂的报道。
在胰岛素口腔喷雾剂中，胰岛素是主药，但其经口腔粘膜给药的通透性差，为提高其降糖率必须选用合适的吸收促进剂。本发明使用大豆卵磷脂是作为一种无毒、安全、有效的促进剂。由于大豆卵磷脂的水溶性差，需选择合适的助溶剂。本发明以降糖作用为指标，研究了丙二醇的助溶效果。实验结果表明，丙二醇能增加大豆卵磷脂促进口腔粘膜对胰岛素的吸收作用，通过正交实验确定了它们的最佳配比。 本发明的胰岛素口腔喷雾剂安全、无毒。胰岛素口腔喷雾剂大鼠局部给药的长期毒性试验，给药剂量组
为4.5、9.0、18.0U·kg-1，以及生理盐水对照组和赋形剂对照组。进行6个月后，各给药组动物的局部和整体情况与生理盐水对照组比较，均未发现明显异常。
本发明的胰岛素口腔喷雾剂具有较高的生物利用度。本发明以正常家兔为模型，采用酶联免疫法测定其体内胰岛素含量，研究了胰岛素口腔喷雾剂的药代动力学并计算其药代动力学参数。结果表明，对正常家兔口腔粘膜给药(1.5U/k g体重)后，其血清胰岛素浓度迅速升高，达峰时间为64分钟，峰浓度为141.6±6.4μU/m l，4小时后逐渐降低到用药前基础水平。与赋形剂组比较，胰岛素口腔粘膜给药组和胰岛素皮下注射对照组家兔的血清胰岛素浓度在30～120分钟内均具有显著性差异(P＜0.05)。在该剂量下，与胰岛素皮下注射对照组(0.5U·k g-1)相比，血清胰岛素的峰浓度和达峰时间基本相同，无显著性差异(P＞0.1)，胰岛素口腔喷雾剂的平均生物利用度为29.2％。 胰岛素口腔喷雾剂具有与口腔粘膜接触面积大、吸收快、降糖率较高、使用安全的特点，因此胰岛素口腔喷雾剂的发明将给糖尿病患者带来用药方便，减轻注射给药的痛苦，从而此项发明具有较大的社会效益与经济利益。
根据上述技术方案制成的胰岛素口腔喷雾剂具有很好的降糖效果。例如，采用化学试剂诱发的高血糖动物和正常动物(大鼠和家兔)等模型，以胰岛素口腔喷雾剂的降糖率为主要指标，对胰岛素口腔喷雾剂的主要药效学进行研究。在动物实验中，动物用钠麻醉，结扎食道至给药后10分钟；口腔粘膜给药后，每隔30分钟用电子感应血糖仪和电子感应试纸条测定动物血糖，持续测定4～6小时。同时设胰岛素皮下注射(阳性对照)组和生理盐水(阴性对照)组。结果表明：①用链脲佐霉素诱发的糖尿病大鼠的口腔
给药剂量为1、3、9U·kg-1，降糖率分别为21.6％、46.3％、54.4％。
②用四氧嘧啶诱发的糖尿病家兔的口腔给药剂量为0.5、1.5、4.5U·kg-1，降糖率分别为：26.2％、50.8％、55.8％。③正常大鼠口腔给药剂量分别为1、3、9U·kg-1时，降糖率分别为30.7％、51.6％、58.4％。④正常家兔的口腔给药剂量为0.5、1.5、4.5U·kg-1，降糖率分别为31.2％、54.8％、59.1％。⑤正常大鼠糖耐量试验，按3U/kg剂量给药，降糖率为48.3％。
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