[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1562364A [43]公开日2005年1月12日
[21]申请号200410021296.1[22]申请日2004.04.14
[21]申请号200410021296.1
[71]申请人辽宁天成生物制药研究所
地址110031辽宁省沈阳市皇姑区北陵大街28号
[72]发明人苟仕金 苟鸿鹰 王成余 王刚 [74]专利代理机构辽宁沈阳国兴专利代理有限公司代理人李丛
[51]Int.CI 7A61K 39/145A61K 9/72A61P 31/16
权利要求书 2 页 说明书 17 页
[54]发明名称
[57]摘要
鼻腔吸入或鼻腔喷雾流感疫苗及其制备方法，
包括静水压技术灭活流感全病毒与脂肪乳混合液纳
米化或者纳米化静水压技术灭活流感全病毒与纳米
化脂肪乳混合液，尺度10－12nm微粒，其比例为10
0－300∶700－900。完全保留了流感病毒免疫活性 物质血凝素和神经氨酸酶。不含化学灭活剂和裂解
剂。用此项技术制备的鼻腔吸入或鼻腔喷雾流感疫
苗，具有以下特点：非注射剂，使用方便，可消除
婴幼儿童恐惧感和不愿注射的免疫人；疫苗免疫
原性好，抗原保留完全无损，可提高流感疫苗免疫
抗体效价一倍以上；一般刺激性小，无不良反应，
可以满足所有人需要；贮存方便，不需要有冷藏
链，在常温条件下，可保存一年以上。
200410021296.1权 利 要 求 书第1/2页 1.鼻腔吸入或鼻腔喷雾流感疫苗，包括静水压技术灭活流感全病毒与脂肪乳混合液纳米化或者纳米化静水压技术灭活流感全病毒与纳米化脂肪乳混合液，尺度10-12nm微粒悬液，其配比为100-300∶700-900。
2.根据权利要求1所述鼻腔吸入或鼻腔喷雾流感疫苗，内含血凝素9万微克的静水压灭活流感全病毒悬液200ml与脂肪乳悬液800ml的混合液纳米化。
3.根据权利要求1或2所述鼻腔吸入或鼻腔喷雾流感疫苗，脂肪乳悬液包括精制大豆油250克、精制大豆磷脂20克、吐温150克、甘油30克、注射用水加至800毫升。
4.鼻腔吸入或鼻腔喷雾流感疫苗制备方法：
①按配比灭活的流感全病毒脂肪乳混合液置于高速搅拌器内，搅拌使其充分混合均匀；
②高速搅拌均匀的流感病毒脂肪乳混合液置于纳米对撞机，选定纳米通道，确定压力，时速，流液相互对撞，使流感病毒脂肪乳混合液瞬间裂解为10-12nm 微粒，裂解、乳化、分散、催化与合成同步完成，得到微粒悬液。
5.根据权利要求4所述鼻腔吸入或鼻腔喷雾流感疫苗制备方法，
①按配比灭活的流感全病毒脂肪乳混合液置于高速搅拌器内，15分钟搅拌使其充分混合均匀；
②高速搅拌均匀的流感病毒脂肪乳混合液置于纳米对撞机，选定10-12nm 通道，确定压力700kgt/cm2，时速300/sec，流液相互对撞，使流感病毒脂肪乳混合液瞬间裂解为10-12nm微粒，裂解、乳化、分散、催化与合成同步完成，得到微粒悬液。
200410021296.1权 利 要 求 书 第2/2页 6.根据权利要求4或5所述鼻腔吸入或鼻腔喷雾流感疫苗制备方法，合成后的10-12nm流感病毒脂肪乳微粒液，装入制式鼻腔吸入器，冷冻干燥为鼻腔吸入流感疫苗。
7.根据权利要求4或5所述鼻腔吸入或鼻腔喷雾流感疫苗制备方法，合成后的10-12nm流感病毒脂肪乳微粒液，直接分装制式鼻腔喷雾器，即为鼻腔喷雾流感疫苗。
8.鼻腔吸入或鼻腔喷雾流感疫苗制备方法：尺度10-12nm微粒，纳米化静水压技术灭活流感全病毒悬液与纳米化脂肪乳悬液按配比混合，置于高速搅拌器内，搅拌使其充分混合均匀；合成的微粒液完成。
200410021296.1说 明 书第1/17页
鼻腔吸入或鼻腔喷雾流感疫苗及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种鼻腔吸入或鼻腔喷雾流感疫苗及其制备方法，属于医药生
物疫苗技术领域。
背景技术
流感是一种甲、乙、丙三型流感病毒引起的急性呼吸道传染病。本病发病
急，传播快，发病率高，具有一定的死亡率，在儿童和老弱患者中死亡率较高，
给人类造成严重的社会和经济后果。而且流感病毒经常不断发生抗原变异，出
现新的亚种，一般10-15年发生一次世界范围内的大流行；区域性流行春秋常
在各地发生。至今人类尚无有效的方法，惟一的方法就是接种流感疫苗进
行预防。因此，研制免疫原性好，安全副作用小，使用方便，易接受，稳定性
高，能常温保存的流感疫苗具有十分重要的社会和经济效益。制备流感疫苗必
须采用WHO推荐毒株结合各国实际情况的甲1、甲3和乙型三价流感病毒来制作
全病毒灭活疫苗、裂解疫苗和亚单位疫苗来满足不同人需要。流感疫苗制作
工艺关键技术之一就是灭活病毒，传统工艺是用甲醛灭活，由于甲醛易使病毒
粒子表面蛋白抗原受损，往往影响疫苗的免疫原性。同时甲醛又有一定的刺激
性和毒副作用，人体接种这种疫苗局部和全身反应都较强。为了解决甲醛灭活
存在的问题，本世纪60年代，超速离心和层析技术的应用，使流感病毒纯化操
作大大提高，制成了流感全病毒灭活疫苗，也只能应用于成年健康人，而且
有时还出现不良反应，老龄者及有慢性病患者不能使用。本发明采用流感病毒
静水压技术灭活工艺制备疫苗的方法，就是利用当代高压物理学静水压技术与
生物学技术结合的方法，它不仅保留流感全病毒完整结构不被破坏，而且病毒
200410021296.1说 明 书 第2/17页又能完全灭活，同时抗原的免疫原性又不受影响而且还有有所提高，对流感病
毒变异快，变种多非常适宜，而且工艺简便，生产周期短，完全取代了化学灭
活剂。制备流感疫苗关键技术之二就是裂解病毒制备裂解疫苗和亚原单位疫苗。
目前国内外裂解病毒均使化学裂解剂及去污剂，尽量应用现代清除技术处理，
但仍有一定的残留化学物质，对人体还会有一些副作用。为了提高流感疫苗的
安全性，免疫原及稳定性，本发明采用流感病毒纳米技术裂解工艺制造疫苗的
方法。就是利用当代高压物理学纳米技术与生物学技术结合的方法，取代化学
裂解剂和去污剂，这种方法简便快速，安全可靠。
用上述方法制作流感系列疫苗(全病毒灭活疫苗、裂解疫苗和亚单位疫苗)
虽然能满足不同人需要，但都是针剂，必须对人体要进行肌肉注射，不少人
对注射感觉得有疼痛感，尤其婴幼儿有一定恐慌性，不愿意接受注射剂预防接
种。为了解决这一问题，美国2003年首次推出鼻喷式疫苗，FUMIST感喷，为非
注射接种用流感疫苗。由于该疫苗是采用弱化的活流感病毒株，还有一定的副
作用，而且只能限于5-49岁的健康人，其他人不得使用，应用范围窄。
发明内容
本发明目的是针对鼻喷式流感疫苗存在的不足，应用用静水压技术灭活和
纳米技术裂解流感病毒与脂肪乳结合。提供一种鼻腔吸入或鼻腔喷雾流感疫苗
及其制备方法，较好的解决了鼻喷式疫苗存在的问题，可以满足不同人的需
要，而且可在常温下贮存，不降低免疫原性。
鼻腔吸入或鼻腔喷雾流感疫苗，包括静水压技术灭活流感全病毒与脂肪乳
混合液纳米化或者纳米化静水压技术灭活流感全病毒与纳米化脂肪乳混合液，
尺度10-12nm微粒悬液，其配比为100-300∶700-900。
鼻腔吸入或鼻腔喷雾流感疫苗制备方法：
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