(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202110014054.3
(22)申请日 2021.01.06
(71)申请人 苏州大学
地址 215006 江苏省苏州市姑苏区十梓街1
号
(72)发明人 陈嵩 李斌 丁路光
(74)专利代理机构 南京知识律师事务所 32207
代理人 高玲玲
(51)Int.Cl.
A61L 27/12(2006.01)
A61L 27/02(2006.01)
A61L 27/18(2006.01)
A61L 27/16(2006.01)
A61L 27/24(2006.01)
A61L 27/22(2006.01)
A61L 27/20(2006.01)A61L 27/50(2006.01)C04B 12/02(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种新型透钙磷石骨水泥及
其制备和其在骨修复、骨再生领域的应用。透钙
磷石骨水泥包括：至少一种酸性磷酸钙化合物，
占透钙磷石骨水泥总质量的10％～90％；至少一
种碱性磷酸钙化合物，占透钙磷石骨水泥总质量
的10％～90％；至少一种可溶性铵盐，占透钙磷
石骨水泥总质量的10％～90％。本发明所制备的
透钙磷石骨水泥，具有优异的力学性能，最高抗
压强度可达到75MPa，可用于承重部位的骨修复；
时间至10分钟与1之间；具有良好的可注射性，方
便临床操作，
可用于骨损伤的微创中。权利要求书1页 说明书4页 附图2页CN 112675358 A 2021.04.20
C N 112675358
A
1.一种透钙磷石骨水泥，其特征在于包括：至少一种酸性磷酸钙化合物，占透钙磷石骨水泥总质量的10％～90％；至少一种碱性磷酸钙化合物，占透钙磷石骨水泥总质量的10％～90％；至少一种可溶性铵盐，占透钙磷石骨水泥总质量的10％～90％。 2.根据权利要求1所述的透钙磷石骨水泥，其特征在于：所述酸性磷酸钙化合物为磷酸二氢钙或无水磷酸二氢钙。
3.根据权利要求1所述的透钙磷石骨水泥，其特征在于：所述碱性磷酸钙化合物为α‑磷酸三钙、β‑磷酸三钙或磷酸四钙。
4.根据权利要求1所述的透钙磷石骨水泥，其特征在于：所述可溶性铵盐为硫酸铵、碳酸铵、柠檬酸铵、柠檬酸铁铵或季铵盐。
5.根据权利要求1所述的透钙磷石骨水泥，其特征在于：所述透钙磷石骨水泥还包括X 射线阻射材料，占透钙磷石骨水泥总质量的50％以下。
6.根据权利要求5所述的透钙磷石骨水泥，其特征在于：所述X射线阻射材料为氧化锌、氯化锶、溴化锶、碘化锶或磷酸锶。
7.根据权利要求1所述的透钙磷石骨水泥，其特征在于：所述透钙磷石骨水泥还包括辅助化合物，占透钙磷石骨水泥总质量的10％以下。
8.根据权利要求7所述的透钙磷石骨水泥，其特征在于：所述辅助化合物为磷酸钠、焦磷酸钠或硅酸钙中的一种或两种以上的混合物。
9.一种根据权利要求1至8任一所述透钙磷石骨水泥的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将酸性磷酸钙化合物和碱性磷酸钙化合物分别过筛并使用混料器进行混合，混合后的固体与可溶性铵盐溶液进行混合即得到透钙磷石骨水泥。
10.一种根据权利要求1至8任一所述透钙磷石骨水泥在骨修复、骨再生领域的应用。
权 利 要 求 书1/1页CN 112675358 A
一种透钙磷石骨水泥及其制备方法和应用技术领域
[0001]本发明属于生物医用材料领域，特别涉及一种新型透钙磷石骨水泥及其制备和其在骨修复、骨再生领域的应用。
背景技术
[0002]骨水泥在骨科临床上应用广泛。聚甲基丙烯酸甲酯[P o l y (m e t h y l methacrylate)，PMMA]是开发最早也是目前使用最广泛的骨水泥。1996年英国医生Charnley首次将其用于固定矫形移植体。它由固液两部分组成，其中固相包括PMMA粉末，引
发剂，X射线阻射剂。
液剂包括甲基丙烯酸甲酯单体，促进剂和稳定剂。将两相混合之后经过一定时间可自行聚合固化成聚合体PMMA。它具有优异的力学性能，用于椎体等受力部位时可以很好恢复其承重的功能。此外低廉的价格也降低了患者的医疗费用。但PMMA也存在一些明显的缺点，如反应放热高、与骨组织结合性差、弹性模量过高、不可降解等。为了达到更好的效果，针对PMMA材料也进行了很多改进。例如通过亚油酸的加入降低其弹性模量(Acta Biomater 2018，72,362‑370)，通过陶瓷粉末的加入增加其生物相容性与生物活性(J Biomed Mater Res Part B:Appl Biomater 2015,103B ,548–555)，通过生物活性玻璃与PMMA的复合减缓其放热效应和增强其生物活性[J R Soc Interface 2017,14(131),20161057]。但PMMA的不可降解性以及由应力遮挡效应导致的骨量丢失难以从根本上得到改变。因此近年来针对生物相容性好、可降解的骨水泥做了大量研究。
[0003]磷酸钙是其中最有前景的骨水泥之一。它具有与天然骨相似的化学组成，很好的自固化能力，其良好的生物相容性、骨传导性以及成骨活性也得到了广泛证实。根据反应最终产物，磷酸钙水泥可以分为羟基磷灰石[Ca 10(PO 4)6(OH)2，Hydroxyapatite，HA]水泥和透钙磷石(CaHPO 4·H 2O，Brushite)水泥。羟基磷灰石骨水泥可以通过水解α‑磷酸三钙或通过不同种类磷酸钙盐之间的酸碱反应得到。其主要缺点在于体内降解速度慢、力学性能较差和脆性大。透钙磷石骨水泥是另一种磷酸钙水泥，它主要在酸性环境下通过酸碱反应形成。其中磷酸二氢钙一水合物[Ca(H 2PO 4)2·H 2O，monocalcium phosphate monohydrate，MCPM]和β‑磷酸三钙[β‑Ca 3(PO 4)2，β‑tricalcium phosphate，β‑TCP]是
其常用的酸性和碱性钙源。相比羟基磷灰石水泥，透钙磷石骨水泥具有更好的降解能力，可以在数月之内降解并且形成新骨。其主要缺点在于固化时间较短导致其可注射性能差，而且和HA骨水泥类似，力学性能偏低。因此目前的研究主要是延长其固化时间和提高力学强度。多年来众多学者通过减小反应物粒径[Acta Biomater 2009,5(1),43‑49]、纤维增强[Acta Biomater 2018,79,182‑201]，或使用柠檬酸[Philos Trans A Math Phys Eng Sci 2010,368,1937‑1961]和焦磷酸盐[J Am Chem Soc 2005,88(11),3096‑3103]等外加剂对透钙磷石骨水泥进行增强，但其力学性能没有取得大的突破。而且为提高骨水泥力学强度往往采用较小的水灰比，导致可注射性降低，无法应用于临床。临床使用的骨水泥需要具有良好的生物相容性，优异的力学性能，可注射性和临床操作性。因此，进一步研发固化时间可控，力学性能优异以及可操作性能好的骨修复水泥具有非常重要的意义。
发明内容
[0004]本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种具有力学强度高，凝结时间可控和可注射特点的新型透钙磷石骨水泥。并提供透钙磷石骨水泥的制备方法，上述透钙磷石骨水泥可用于骨修复，骨再生和其他生物医学用途。
[0005]为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：一种透钙磷石骨水泥，包括：至少一种酸性磷酸钙化合物，占透钙磷石骨水泥总质量的10％～90％；至少一种碱性磷酸钙化合物，占透钙磷石骨水泥总质量的10％～90％；至少一种可溶性铵盐，占透钙磷石骨水泥总质量的10％～90％。
[0006]进一步的，酸性磷酸钙化合物为磷酸二氢钙或无水磷酸二氢钙。
[0007]进一步的，碱性磷酸钙化合物为α‑磷酸三钙、β‑磷酸三钙或磷酸四钙。
[0008]进一步的，可溶性铵盐为硫酸铵、碳酸铵、柠檬酸铵、柠檬酸铁铵或季铵盐。[0009]进一步的，透钙磷石骨水泥还包括X射线阻射材料，占透钙磷石骨水泥总质量的50％以下。
[0010]进一步的，X射线阻射材料为氧化锌、氯化锶、溴化锶、碘化锶或磷酸锶。[0011]进一步的，透钙磷石骨水泥包括辅助化合物，占透钙磷石骨水泥总质量的10％以下。
[0012]进一步的，辅助化合物为磷酸钠、焦磷酸钠或硅酸钙中的一种或两种以上的混合物。
[0013]一种透钙磷石骨水泥的制备方法，以下步骤：将酸性磷酸钙化合物和碱性磷酸钙化合物分别过筛并使用混料器进行混合，混合后的固体与可溶性铵盐溶液进行混合即得到透钙磷石骨水泥。
[0014]一种透钙磷石骨水泥在骨填充、骨修复与骨再生领域的应用。
[0015]在椎体强化、微创以及骨科植入器械固定等骨修复应用中，可在透钙磷石骨水泥中加入X射线阻射材料如氧化锌、氯化锶、溴化锶、碘化锶、磷酸锶，增强X射线成像效果。还可在透钙磷石骨水泥中加入聚乳酸、聚丙烯酸和聚天冬氨酸、胶原蛋白、丝素蛋白、壳聚糖、明胶及改性明胶、透明质酸等聚合物，增强可注射性。
[0016]本发明的新型透钙磷石骨水泥，具有以下优点：
[0017](1)优异的力学性能，最高抗压强度可达到75MPa，可用于承重部位的骨修复。[0018](2)可控的固化时间，可根据应用需要调节固化时间至10分钟与1小时之间。[0019](3)良好的可注射性，方面临床操作，可用于骨损伤的微创中。
附图说明
[0020]图1是实施例1所制备磷酸钙骨水泥固化产物的X射线衍射图谱，如图所示，该产物主要物相为透钙磷石。
[0021]图2是实施例1所制备透钙磷石水泥微观形貌的扫描电子显微镜照片。
[0022]图3是实施例3所制备透钙磷石水泥可注射性的演示图片。
[0023]图4是实施例3所制备透钙磷石水泥溃散性能的表征图片，(a)加入聚天冬氨酸之前，(b)加入聚天冬氨酸之后。
具体实施方式
[0024]为了使本技术领域的人员更好地理解本申请方案，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本申请保护的范围。
[0025]需要说明的是，本申请的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
[0026]实施例1新型透钙磷石骨水泥的制备与性能
[0027]本实施例中使用磷酸二氢钙作为酸性钙源，使用β‑磷酸三钙作为碱性钙源，对两种原料分别用50μm左右的筛网进行过筛并按质量比1:1进行混合。混合后的固体与0.3mol/ L醋酸铵溶液以液固比1：3(质量比)进行混合后，其固化时间为20分钟，抗压强度50MPa，其最终产物为透钙磷石。所制备的磷酸钙骨水泥固化产物的X射线衍射图谱如图1所示，微观形貌的扫描电子显微镜照片如图2所示。
[0028]实施例2用于承重部位的高强度透钙磷石骨水泥
[0029]本实施例中碳酸氢铵作为外加剂添加到透钙磷石骨水泥中。骨水泥的制备过程与实施例1相同。将一定浓度的碳酸氢铵溶液按液固比1：3与磷酸钙原料(磷酸二氢钙与β‑磷酸三钙的质量比为1:1)进行混合，将混合后的水泥浆体填入直径6mm，高1mm的圆柱体中，使用万能力学试验机测试其力学强度。实验结果显示，碳酸氢铵的浓度对于其力学特征有显著的影响。当碳酸氢铵的浓度为0.09mol/L时，其抗压强度可达75MPa。具体实验结果如下表：
[0030]碳酸氢铵浓度(mol/L)抗压强度(MPa)
0.0650
0.0975
0.1246
0.1540
0.1840
[0031]实施例3用于微创修复的可注射透钙磷石骨水泥
[0032]本实施例中聚天冬氨酸作为外加剂添加到透钙磷石骨水泥中，增强其可注射性和抗溃散性能，其中聚天冬氨酸的质量浓度为7.5％。透钙磷石骨水泥的制备过程与实施例1相同。如图3和图4所示，添加了聚天冬氨酸的骨水泥具有很好的可注射性，而且其抗溃散性能得到了很大的改善。
[0033]实施例4固化时间可控的透钙磷石骨水泥
[0034]本实施例中通过调节透钙磷石骨水泥的固相组成调节其固化时间。该测试根据磷酸二氢钙和β‑磷酸三钙比例的不同分为4组，磷酸二氢钙:β‑磷酸三钙＝(1)20:80,(2)30: 70,(3)40:60,(4)50:50。制备过程与实施例1相同，具体实验结果如下表：
[0035]磷酸二氢钙:β‑磷酸三钙(质量比)初凝时间(分钟)终凝时间(分钟)
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