(10)申请公布号 CN 101983632 A
(43)申请公布日 2011.03.09C N 101983632 A
*CN101983632A*
(21)申请号 201010503380.2
(22)申请日 2010.10.11
A61K 31/706(2006.01)
A61K 31/165(2006.01)
A61K 9/107(2006.01)
A61P 31/04(2006.01)
A61P 11/00(2006.01)
A61P 15/00(2006.01)
(71)申请人西北农林科技大学
地址712100 陕西省咸阳市杨凌区邰城路3
号
(72)发明人欧阳五庆 王璟 李雅
(74)专利代理机构西安西达专利代理有限责任
公司 61202
代理人李文义
(54)发明名称
方法
(57)摘要
本发明公开了一种复方替米考星纳米乳抗菌
药物，粒径在1-100nm 之间，其组成成份及质量
百分比为：替米考星0.01％～15.2％、氟苯尼考
0.001％～2.12％、表面活性剂13.38％～36％、 助表面活性剂0～26.5％、油2.43％～5.32％、
氟苯尼考助溶剂0.004％～2.12％、替米考星助
溶剂0～2.07％、蒸馏水14.89％～84.17％，上
述原料的质量百分比之和为100％。该药物外观
呈淡黄澄清透明的液体，具有粘度低、稳定性
好、分散性强、吸收迅速等特点，并可提高药物的
生物利用度、使药物在体内的半衰期延长、疗效增
强、毒性降低，并具有缓释和靶向作用。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 2 页 说明书 7 页 附图 1 页
1.一种复方替米考星纳米乳抗菌药物，其特征在于，该纳米乳抗菌药物的粒径在1～100nm之间，其组成成份及其质量百分比为：
替米考星 0.01％～15.2％
氟苯尼考 0.001％～2.12％
表面活性剂 13.38％～36％
助表面活性剂 0～26.5％
油 2.43％～5.32％
氟苯尼考助溶剂 0.004％～2.12％
替米考星助溶剂 0～2.07％
蒸馏水 14.89％～84.17％
上述成份的质量百分比之和为100％。
2.根据权利要求1所述的复方替米考星纳米乳抗菌药物，其特征在于，由下述重量百分比的原料制成：
替米考星 1.25％～11.07％
氟苯尼考 0.005％～1.11％
表面活性剂 24.75％～31.8％
助表面活性剂 7.5％～22.15％
油 2.5％～5.32％
氟苯尼考助溶剂 0.02％～1.9％
替米考星助溶剂 1.4％～2.07％
蒸馏水 32.47％～49.71％
上述成份的质量百分比之和为100％。
3.根据权利要求书1所述的复方替米考星纳米乳抗菌药物，其特征在于，由下述重量百分比的原料制成：
替米考星 11.07％
氟苯尼考 1.11％
吐温80 26.58％
无水乙醇 13.29％
丙二醇 8.86％
IPM 5.32％
氟苯尼考助溶剂 1.11％
替米考星助溶剂 1.64％
蒸馏水 31.02％。
4.根据权利要求1～3所述的复方替米考星纳米乳抗菌药物，其特征在于：所述的表面活性剂为非离子型表面活性剂氢化蓖麻油聚氧乙烯醚40或吐温-80。
5.根据权利要求1～3所述的复方替米考星纳米乳抗菌药物，其特征在于：所述的助表面活性剂为无水乙醇和/或1，2-丙二醇。
6.根据权利要求1～3所述的复方替米考星纳米乳抗菌药物，其特征在于：所述的油为肉豆蔻酸异丙酯或乙酸乙酯中。
7.根据权利要求1～3所述的复方替米考星纳米乳抗菌药物，其特征在于：所述的氟苯尼考助溶剂为二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求1～3所述的复方替米考星纳米乳抗菌药物，其特征在于：所述的替米考星助溶剂为柠檬酸或磷酸。
一种复方替米考星纳米乳抗菌药物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于兽药领域，涉及一种兽用抗菌药物的新剂型，特别涉及一种复方替米考星纳米乳抗菌药物及其制备方法。
技术背景
[0002] 替米考星为畜禽专用的大环内酯类抗生素，对革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，尤其对胸膜肺炎放线杆菌、溶血性巴氏杆菌及畜禽霉形体作用最强。因为替米考星的主要靶器官为肺和乳房，药物浓度高，因此主要用于畜禽呼吸道感染和奶牛乳房炎。但是由于替米考星在水中不溶，现在用的传统制剂是替米考星磷酸盐，其内服后因易被胃酸破坏，吸收不完全、生物利用度低、体内半衰期短，另外其对心脏有一定的毒性。
发明内容
[0003] 针对上述现有技术的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种生物利用度高、靶向性和缓释性好的复方替米考星纳米乳抗菌药物。
[0004] 实现上述发明目的的技术方案是一种复方替米考星纳米乳抗菌药物，该纳米乳抗菌药物的粒径在1-100nm之间，其组成成份及质量百分比为：替米考星0.01％～15.2％、氟苯尼考0.001％～2.12％、表面活性剂13.38％～36％、助表面活性剂0～26.5％、油2.43％～5.32％、氟苯尼考助溶剂0.004％～2.12％、替米考星助溶剂0～2.07％、蒸馏水14.89％～84.17％，上述原料的质量百分比之和为100％。
[0005] 本发明复方替米考星纳米乳抗菌药物的优选配比是：替米考星1.25％～11.07％、氟苯尼考0.005％～1.11％、表面活性剂24.75％～31.8％、助表面活性剂7.5％～22.15％、油2.5％～5.32％、氟苯尼考助溶剂0.02％～1.9％、替米考星助溶剂1.4％～2.07％、蒸馏水32.47％～49.71％，上述原料的质量百分比之和为100％。[0006] 本发明复方替米考星纳米乳抗菌药物的最佳配方是：替米考星11.07％、氟苯尼考1.11％、吐温-80 26.58％、无水乙醇13.29％、丙二醇8.86％、IPM5.32％、氟苯尼考助溶剂1.11％、米考星助溶剂1.64％、蒸馏水31.02％。
[0007] 根据纳米乳的形成机理，当表面活性剂的亲水亲油平衡(HLB)值与油所需的HLB 值相等或相近时，容易形成性质非常稳定的纳米乳。本发明根据此方法选用毒性相对较小，不易受电解质、无机盐类及酸碱的影响且与其他表面活性剂的相容性好的氢化蓖麻油聚氧乙烯醚(40)(RH-40)、吐温-80作为表面活性剂。
[0008] 助表面活性剂是用来调节表面活性剂的HLB值，使表面活性剂与油更容易形成纳米乳。本发明选用1，2-丙二醇、无水乙醇作为助表面活性剂来调节HLB值，而且它们也是替米考星很好的溶剂。
[0009] 根据纳米乳形成机理，油是配合表面活性剂参与形成稳定纳米乳的，肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、乙酸乙酯的HLB值和吐温-80的HLB值接近，易形成稳定的纳米乳，所以本发明
选用的油是肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、乙酸乙酯。
[0010] 本发明所述的替米考星纳米乳抗菌药物中表面活性剂和助表面活性剂最佳质量比为6∶5。
[0011] 本发明所述的替米考星纳米乳抗菌药物中，表面活性剂和助表面活性剂之和与油的最佳质量比例为9∶1。
[0012] 本发明是采用伪三元相图法筛选出最佳配方制备替米考星纳米乳。当表面活性剂和助表面活性剂质量比为6∶5，表面活性剂和助表面活性剂之和与油的质量比例为9∶1时形成的纳米乳区最大，最稳定，同时载药量最高。组方中所用的氢化蓖麻油聚氧乙烯醚(40)(RH-40)、吐温-80毒性相对较小，不易受电解质、无机盐类及酸碱的影响；用1，2一丙二醇、无水乙醇作助表面活性剂形成的纳米乳乳化能力强，另外它还用来调节HLB值，而且它们也是替米考星很好的溶剂；肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、乙酸乙酯的HLB值和吐温-80的HLB值接近，易形成稳定的纳米乳，另外它们的分子量小，小分子油相的作用与助表
面活性剂类似，易嵌入到表面活性剂中，与之共同形成界面膜，增溶能力大于大分子油相；在纳米乳体系中水所占的百分比越高，形成纳米乳的可能性越大。
[0013] 本发明的替米考星纳米乳抗菌药物呈淡黄澄清透明的液体，在低温-4℃下长期放置没有结晶析出，在60℃高温条件下也无混浊现象，可见是一种稳定的药物剂型；而且制备方法简单、能耗低、毒性小、安全性高、不需特殊设备可用于大批量生产，从而用于临床畜禽疾病。
[0014] 用途：该药物主要用于牛、猪、鸡、羊等动物由敏感菌引起的感染性疾病，特别是畜禽呼吸道感染，如猪的喘气病、传染性胸膜肺炎、鸡的支原体病和动物巴氏杆菌病，同时对奶牛乳房炎主要菌系具有良好作用。
[0015] 本发明的替米考星纳米乳的具体使用方法及用量：混饮，用本品100ml(10％)兑水130Kg，供畜禽自由饮用，连用3天。注意事项：本品仅用于饮水，不可注射，须兑水混匀后才能使用，不能直接使用，蛋鸡产蛋期禁用。
[0016] 与现有技术相比，本发明的具有以下优点：
[0017] 1)具有粘度低、稳定性好、分散性强、吸收迅速、靶向释药等特点，并可提高药物的生物利用度、延长药物在体内的半衰期、降低毒副作用。
[0018] 2)它还具有表面张力低、浸润性好的特点，所以能使药物很好的附着于细菌上，渗透进入细菌内部干扰其代谢而发挥抑菌或杀菌作用。
附图说明
[0019] 图1复方替米考星纳米乳的透射电镜照片
[0020] 图2复方替米考星纳米乳的粒径分布图
具体实施方式
[0021] 下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
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